吲哚菁綠清除試驗(yàn)對(duì)乙型肝炎肝硬化患者發(fā)生食管胃底靜脈曲張的預(yù)測(cè)價(jià)值*

黃柏盛 鄧文婷 區(qū)藍(lán)芯 張瑩潔 方夢(mèng)冰 黎 勝 施梅姐 蕭煥明△

1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)研究生院 (廣東 廣州, 510000) 2.廣東省中醫(yī)院肝病科 3.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院

據(jù)統(tǒng)計(jì),全球慢性HBV感染者約為2.92億,我國(guó)人數(shù)約8 600萬(wàn)例[1]。乙型肝炎是導(dǎo)致肝硬化的常見(jiàn)病因,而食管胃底靜脈曲張(EGV)及其破裂出血是肝硬化門(mén)脈高壓的常見(jiàn)并發(fā)癥。早期識(shí)別乙型肝炎肝硬化患者EGV對(duì)預(yù)防潛在的消化道出血有重要意義。胃鏡是診斷EGV的“金標(biāo)準(zhǔn)”,但作為一項(xiàng)侵入性檢查具有一定的風(fēng)險(xiǎn)且其操作受到臨床醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)的影響。吲哚菁綠清除試驗(yàn)(ICG)具有無(wú)創(chuàng)、安全、靈敏、可動(dòng)態(tài)檢測(cè)等優(yōu)點(diǎn),在臨床上已被作為評(píng)估肝臟儲(chǔ)備功能的常規(guī)手段之一,吲哚菁綠15 min滯留率(ICG-R15)和吲哚菁綠清除率(ICG-K)是臨床常用的兩個(gè)指標(biāo)[2]。2014年Lisotti等[3]的研究表明ICG-R15能夠識(shí)別需要接受內(nèi)窺鏡檢查的晚期肝病患者,并排除代償性肝硬化患者中存在EGV。為進(jìn)一步探討ICG-R15在EGV中的應(yīng)用價(jià)值,本研究通過(guò)分析乙型肝炎肝硬化患者的ICG與血清學(xué)指標(biāo)的變化,并建立相關(guān)疾病預(yù)測(cè)模型。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 采用前瞻性研究,納入2021年3月至2022年3月廣東省中醫(yī)院肝病科住院并臨床診斷符合《慢性乙型肝炎防治指南(2019版)》[4]乙型肝炎肝硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者。納入患者87例,男60例,女27例,平均年齡(54.18±10.3)歲。本研究經(jīng)廣東省中醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)(BF2019-189-01),患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):年齡>18周歲;完善胃鏡,ICG及常規(guī)血清生化指標(biāo)檢查。排除標(biāo)準(zhǔn):①合并酒精性、非酒精性、自身免疫性、藥物性、遺傳代謝性、寄生蟲(chóng)感染等其他原因?qū)е赂窝渍?②合并其他肝炎病毒(甲、丙、戊、丁和庚型病毒)者;③合并原發(fā)性肝癌、布加綜合征者。

1.3 研究方法

1.3.1 收集患者的臨床資料 包括人口學(xué)資料,胃鏡結(jié)果和血清學(xué)指標(biāo),包括血小板(PLT),丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、堿性磷酸酶(ALP)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)、總膽紅素(TBil)、白蛋白(Alb),血肌酐(Cr)、尿素(BUN)、凝血酶原時(shí)間(PT)、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率(INR)。

1.3.2 ICG 使用RK-1000A吲哚菁綠檢查儀及其配套分析軟件[衛(wèi)材(中國(guó))藥業(yè)有限公司]檢測(cè)ICG-K和ICG-R15。將患者的基本信息輸入檢查儀中。空腹6 h后患者在安靜狀態(tài)下平臥,清潔患者手指,用專(zhuān)用膠貼將檢查儀的傳感器正確固定在患者指尖。用5 ml滅菌注射用水將ICG試劑濃度稀釋為5 mg/ml,給藥標(biāo)準(zhǔn)0.5 mg/kg。在患者未安裝傳感器手臂的肘靜脈處建立通路,將配置好的ICG注射液于30 s內(nèi)注射完畢。系統(tǒng)會(huì)在6 min后計(jì)算出ICG-K和ICG-R15。

1.3.3 胃鏡檢查 消化道靜脈曲張根據(jù)2009年中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化內(nèi)鏡學(xué)分會(huì)發(fā)布的《消化道靜脈曲張及出血內(nèi)鏡診療規(guī)范試行方案》[5]為標(biāo)準(zhǔn),輕度:曲張靜脈呈直線形,曲張靜脈直徑D 0.3,紅色征(-);中度:曲張靜脈直徑D 0.3,紅色征(+)或曲張靜脈呈蛇形迂曲隆起,曲張靜脈直徑D 1.0,紅色征(-);重度:曲張靜脈直徑D 1.0,有曲張靜脈呈串珠狀、結(jié)節(jié)狀或瘤狀,曲張靜脈直徑D≥1.5,紅色征(±)。胃鏡檢查由我院內(nèi)鏡中心經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)師完成。本研究依據(jù)胃鏡結(jié)果87例患者分為無(wú)EGV組和有EGV組(包括輕、中、重度曲張)。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般情況 87例患者按有無(wú)EGV分為兩組,無(wú)EGV組26例,有EGV組61例。兩組患者的基本資料和檢查結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 兩組患者基本資料和檢查結(jié)果比較 [M(P25,P75)]

2.2 EGV危險(xiǎn)因素分析 將上述差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)納入二元Logistic回歸模型進(jìn)行分析,結(jié)果顯示ICG-R15、PLT是EVG的獨(dú)立危險(xiǎn)因素且ICG-R15與EGV的風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān),而PLT呈負(fù)相關(guān),二者差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。根據(jù)回歸系數(shù)建立預(yù)測(cè)靜脈曲張程度的回歸方程結(jié)果為4.468×ICG-R15-0.016×PLT+1.786。

表2 Logistic回歸分析EGV的危險(xiǎn)因素

2.3 ICG-R15聯(lián)合PLT診斷EGV的效能 ICG-R15診斷EGV患者的臨界值、敏感度、特異度及AUC分別為0.176、75.4%、80.8%及0.789(P<0.001);ICG-R15聯(lián)合PLT診斷EGV患者的臨界值、敏感性、特異性及AUC分別為0.705、78.7%、76.9%及0.84(P<0.001)。見(jiàn)圖1。

圖1 ICG-R15聯(lián)合PLT診斷EGV的ROC曲線

3 討論

肝硬化是各種原因所致以肝小葉結(jié)構(gòu)和血液循環(huán)途徑被改變?yōu)橹饕攸c(diǎn)的病理階段,患者常因并發(fā)肝性腦病、消化道出血、膿毒癥、腹水等致死。肝硬化的病因眾多,病毒性肝炎、慢性酒精中毒、血吸蟲(chóng)病、藥物及食物中毒等均可成為肝硬化的始動(dòng)因素。在我國(guó),乙型和丙型肝炎是病毒性肝炎中引起肝硬化的主要原因,因乙型肝炎導(dǎo)致肝硬化的患者約占77%[4]。在肝硬化的早期可無(wú)明顯的癥狀,后期則會(huì)出現(xiàn)不同程度的門(mén)靜脈高壓和肝功能障礙。EGV及其破裂出血的主要原因是門(mén)靜脈高壓,同時(shí)也是引起死亡的并發(fā)癥之一。約有50%[6]的肝硬化患者可發(fā)生EGV,靜脈曲張出血的發(fā)生率為5%～15%。因此對(duì)肝硬化患者一旦發(fā)現(xiàn)存在EGV,需要定期隨訪以評(píng)價(jià)其出血風(fēng)險(xiǎn),而對(duì)于EGV早期識(shí)別對(duì)預(yù)防潛在的消化道出血有著重要意義。

目前臨床上評(píng)價(jià)肝功能的方法眾多,主要分為肝功能血清學(xué)指標(biāo)、肝臟儲(chǔ)備功能的評(píng)分系統(tǒng)及肝臟影像學(xué)檢查三大類(lèi)。而其中肝臟儲(chǔ)備功能的評(píng)分系統(tǒng)又以Child-Pugh分級(jí),MELD評(píng)分和ICG為主。在肝臟血清學(xué)指標(biāo)中,血小板計(jì)數(shù)減少被證實(shí)可作為EGV破裂出血獨(dú)立的預(yù)測(cè)因子[7,8]。但是,單純以血小板計(jì)數(shù)用于預(yù)測(cè)肝硬化胃底靜脈的診斷能力有限。吲哚菁綠(ICG)是一種安全無(wú)毒的染料藥,通過(guò)靜脈注射進(jìn)入血后,被肝臟實(shí)質(zhì)細(xì)胞膜攝取、轉(zhuǎn)運(yùn)、排泄入膽道系統(tǒng),這一過(guò)程不參與體內(nèi)化學(xué)反應(yīng),無(wú)腸肝循環(huán)、無(wú)淋巴逆流、不從其他肝外器官排泄且可量化的評(píng)估剩余功能性肝細(xì)胞量的多少,從而評(píng)估肝儲(chǔ)備功能的有效狀態(tài)[9]。ICG清除試驗(yàn)已被證實(shí)可以作為篩查早期肝功能損傷、中晚期肝病的療效及預(yù)后判斷的指標(biāo)[10,11]。既往的研究中,非侵入性預(yù)測(cè)肝硬化伴EGV多選用肝硬度值、白蛋白水平、脾臟厚度和直徑、FIB-4及APRI評(píng)分[12-14]。CTP、MELD評(píng)分及ICG-R15同樣被證實(shí)具有預(yù)測(cè)EGV的價(jià)值,但報(bào)道中只是將其作為單一的指標(biāo)并未對(duì)其他指標(biāo)進(jìn)行聯(lián)合運(yùn)用[15-17]。

本次研究根據(jù)胃鏡結(jié)果將患者分為無(wú)EGV和有EGV兩組,比較兩組患者的臨床資料可知,患者的PLT、Alb、Cr、AST、TBil、PT、INR、ICG-K、ICG-R15均具有顯著性差異,再進(jìn)一步通過(guò)logistic回歸分析顯示,PLT、ICG-R15是EGV的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,與最近王宇等[18]人的結(jié)果相似。通過(guò)logistic回歸分析將ICG-R15與PLT聯(lián)合建立的預(yù)測(cè)模型,ROC曲線下面積為0.84,敏感度和特異度分別為78.7%和76.9%,肯定了該模型在乙型肝炎肝硬化患者中發(fā)生EGV的評(píng)估價(jià)值。

綜上所述,ICG-R15聯(lián)合血小板計(jì)數(shù)對(duì)預(yù)測(cè)乙型肝炎肝硬化患者EGV的發(fā)生具有一定的價(jià)值,可以幫助臨床醫(yī)生識(shí)別高風(fēng)險(xiǎn)的EGV患者,作為胃鏡檢查的補(bǔ)充手段。但由于本研究樣本量較小,且只針對(duì)乙型肝炎肝硬化的患者,對(duì)于其他肝病病因所導(dǎo)致的肝硬化是否適用有待驗(yàn)證,且本次研究為單中心的橫斷面研究,仍然需要多中心大樣本的數(shù)據(jù)進(jìn)一步研究。