中國心力衰竭患者死亡風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型的系統(tǒng)評價(jià)

賈盈盈 崔念奇 胡歡婷 尤敏 袁天漫 胡婧妮 董銘琦 宋劍平

目的：系統(tǒng)評價(jià)中國心力衰竭患者死亡風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型。

方法：檢索The Cochrane Library、PubMed、Embase、Web of Science、中國知網(wǎng)、維普網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫和中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫中發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)，檢索時(shí)間均為數(shù)據(jù)庫建庫至2022年12月1日。2名研究員獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取數(shù)據(jù)并評價(jià)納入模型的偏倚風(fēng)險(xiǎn)和適用性。

結(jié)果：共納入20項(xiàng)研究，包含96個(gè)預(yù)測模型。邏輯回歸模型、支持向量機(jī)模型、Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型是研究人員常用的建模方法，N末端B型利鈉肽原、年齡、血尿素氮、NYHA心功能分級、體重指數(shù)是模型中常納入的預(yù)測因子。18項(xiàng)研究開展了模型內(nèi)部驗(yàn)證，其ROC的AUC為0.675～0.920，僅4項(xiàng)研究開展了模型外部驗(yàn)證，其AUC范圍為0.700～0.873。結(jié)局報(bào)告方面，多項(xiàng)研究未清晰報(bào)告預(yù)測因素的定義、模型擬合、模型呈現(xiàn)方式等關(guān)鍵信息。方法學(xué)質(zhì)量方面，20項(xiàng)研究所建模型的適用性均良好，模型分析領(lǐng)域高偏倚風(fēng)險(xiǎn)是導(dǎo)致所有模型總體偏倚風(fēng)險(xiǎn)高的主要原因。

結(jié)論：中國心力衰竭患者死亡風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型的建模質(zhì)量較差，模型的臨床應(yīng)用效果有待驗(yàn)證。未來，研究人員可根據(jù)心力衰竭疾病亞型開發(fā)針對性風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型，建模前全面納入患者的基線特征、生物學(xué)標(biāo)志物等預(yù)測因素，建模時(shí)嚴(yán)格遵循預(yù)測模型偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)工具、多變量預(yù)測模型透明報(bào)告指南開發(fā)高質(zhì)量模型及全面報(bào)告研究結(jié)果。

心力衰竭（HF）是各種心臟疾病的晚期階段，其具有高發(fā)病率、高死亡率和高經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的特點(diǎn)[1]。70歲以上人群中心力衰竭的患病率可上升至10%以上，4年死亡率達(dá)50%，嚴(yán)重者1年死亡率高達(dá)50%[2-3]。因此，開發(fā)及改進(jìn)心力衰竭患者死亡風(fēng)險(xiǎn)分層工具、及時(shí)評估和預(yù)測患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)尤為重要。跟著指南走心力衰竭模型（GWTG-HF）和慢性心力衰竭全球Meta分析風(fēng)險(xiǎn)評分模型（MAGGIC）是目前應(yīng)用較廣的評估工具，但其均基于傳統(tǒng)統(tǒng)計(jì)模型僅利用某時(shí)間點(diǎn)的數(shù)據(jù)預(yù)測患者預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)，無法捕獲變量間的多維相關(guān)性、無法動態(tài)預(yù)測患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)[4-6]。機(jī)器學(xué)習(xí)模型能處理海量、多維度、非結(jié)構(gòu)化的數(shù)據(jù)，可揭示多個(gè)變量間的作用和關(guān)系，其為精準(zhǔn)預(yù)測心力衰竭患者死亡風(fēng)險(xiǎn)提供了有效手段[7-9]。盡管心力衰竭患者死亡風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型取得了一定進(jìn)展，但醫(yī)護(hù)人員尚不確定應(yīng)在何種臨床環(huán)境中為哪類患者推薦哪種模型。此外，研究發(fā)現(xiàn)基于歐洲或美國人群開發(fā)的模型不能良好的預(yù)測中國心力衰竭人群的死亡風(fēng)險(xiǎn)[10-11]。因此充分評估我國開發(fā)的心力衰竭預(yù)測模型的質(zhì)量、性能及其適用性至關(guān)重要。綜上所述，為篩選高危心力衰竭患者，本研究系統(tǒng)評價(jià)中國心力衰竭患者死亡風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型，以期為中國心力衰竭患者死亡風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型的構(gòu)建、完善、應(yīng)用提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

全面檢索The Cochrane Library、PubMed、Embase、Web of Science、中國知網(wǎng)、維普網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫和中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫中發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)，檢索時(shí)間均為數(shù)據(jù)庫建庫至2022年12月1日。采取主題詞與自由詞結(jié)合的方式構(gòu)建檢索表達(dá)式，并追溯納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)以補(bǔ)充相關(guān)文獻(xiàn)。中文檢索詞：“心力衰竭”、“死亡”、“死亡率”、“預(yù)測”、“預(yù)測模型”“預(yù)測因素”、“ROC曲線”、“曲線下面積”等。英文檢索詞：“heart failure” 、“cardiac failure”、“mortality”、“case fatality rate”、“mortality rate”、“predict”、“prediction model”、“prognostic model”、“area under curve”、“roc curve”等。

(2)混凝土底板對組合梁的變形具有一定的抑制作用，但溫度應(yīng)力在某些部位仍然較大，所以應(yīng)當(dāng)重視組合箱梁溫度效應(yīng)對結(jié)構(gòu)安全的影響。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn):（1）研究對象：中國心力衰竭患者；（2）研究內(nèi)容：心力衰竭患者死亡風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型的構(gòu)建或驗(yàn)證研究；（3）結(jié)局指標(biāo)：僅以死亡為結(jié)局指標(biāo)；（4）研究類型：包括隊(duì)列研究、病例對照研究和橫斷面研究。排除標(biāo)準(zhǔn):（1）動物實(shí)驗(yàn)、會議摘要及綜述；（2）無法獲取全文；（3）只分析心力衰竭患者的死亡危險(xiǎn)因素，但未構(gòu)建預(yù)測模型；（4）未描述建模的具體過程。

1.3 文獻(xiàn)篩選與方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)

文獻(xiàn)篩選、數(shù)據(jù)提取、偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)均由2名研究員獨(dú)立完成并交叉核對，當(dāng)結(jié)果不一致時(shí)，咨詢第3名研究員協(xié)助判斷。2名研究員根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格篩選文獻(xiàn)，使用預(yù)測模型系統(tǒng)評價(jià)數(shù)據(jù)提取清單（CHARMS）提取數(shù)據(jù)，提取內(nèi)容包括數(shù)據(jù)來源、預(yù)測因素評估方式、缺失數(shù)據(jù)處理方法、分類變量的處理方法等數(shù)據(jù)[12]。采用預(yù)測模型偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)工具（PROBAST）從研究對象、預(yù)測因素、結(jié)果和分析4個(gè)領(lǐng)域評估模型的偏倚風(fēng)險(xiǎn)，從研究對象、預(yù)測因素、結(jié)果3個(gè)領(lǐng)域評估模型的適用性，最后依據(jù)“短板理論”綜合各領(lǐng)域評價(jià)結(jié)果，對模型的偏倚風(fēng)險(xiǎn)和適用性做出整體評價(jià)[13]。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果及一般特征

納入研究共報(bào)告了96個(gè)死亡風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型。研究對象方面，8項(xiàng)研究針對心力衰竭一般人群建模，其中Wang等[14]所建立的動態(tài)半徑均值分類模型（DRM）的預(yù)測性能最佳。3項(xiàng)研究針對急性心力衰竭人群建模，其中張劍等[27]建立的Cox模型性能最佳。3項(xiàng)研究針對慢性心力衰竭人群建模，其中楊弘等[30]建立的加權(quán)隨機(jī)森林（WRF）模型性能最佳。建模方法方面，使用頻率前三的建模方法為邏輯回歸（LR）模型、支持向量機(jī)（SVM）模型、Cox模型，其余研究采用決策樹（DT）、隨機(jī)森林（RF）、梯度提升機(jī)（GBM）等方法建模。此外，部分研究優(yōu)化基礎(chǔ)建模方法，如將Cox模型優(yōu)化為極限學(xué)習(xí)機(jī)Cox模型（ELM Cox模型）、最小絕對收縮和選擇運(yùn)算符Cox模型（Lasso Cox模型）、彈性網(wǎng)絡(luò)Cox模型（E-net Cox模型）。缺失數(shù)據(jù)處理方面，僅12項(xiàng)研究報(bào)告了數(shù)據(jù)是否缺失和（或）缺失數(shù)據(jù)的處理方法，其中5項(xiàng)研究直接排除缺失數(shù)據(jù)的病例[11,17,22,24,28]，4項(xiàng)研究采用缺失森林（Miss forest）填補(bǔ)缺失數(shù)據(jù)[20,24,26,30]，其余研究采用眾數(shù)填充法、均值填充法、多元回歸填充等方法填補(bǔ)缺失數(shù)據(jù)[11,29,31]。預(yù)測因素方面，模型中出現(xiàn)頻次3次及以上的預(yù)測因素有N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）、年齡、血尿素氮（BUN）、NYHA心功能分級、體重指數(shù)（BMI）、左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、舒張壓、血紅蛋白、血清鈉、合并糖尿病、血肌酐、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、總膽紅素、血清鉀、心肌梗死病史、瓣膜性心臟病、心率、白蛋白、中性粒細(xì)胞、利尿劑、β受體阻滯劑、腎功能不全、尿酸、肺部疾病。校準(zhǔn)度方面，3項(xiàng)研究采用霍斯黙-萊梅肖擬合優(yōu)度檢驗(yàn)（Hosmer-Leme show）檢驗(yàn)（P>0.05）[17,24-25]，2項(xiàng)研究提供了校準(zhǔn)曲線圖[10,18]，3項(xiàng)研究報(bào)告了模型的布里爾分?jǐn)?shù)（brier）評分[11,20,22]，其余研究未報(bào)告模型的校準(zhǔn)度。模型區(qū)分度方面，除2項(xiàng)研究外其余研究均報(bào)道了模型的區(qū)分度[15-16]，模型內(nèi)部驗(yàn)證的AUC范圍為0.675～0.920，模型外部驗(yàn)證的AUC范圍為0.700～0.873，模型預(yù)測性能良好，具體納入模型的預(yù)測性能見表2。

表1 納入模型的基本特征

2.2 心力衰竭死亡風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型的構(gòu)建情況

檢索數(shù)據(jù)庫共獲得1 136篇相關(guān)文獻(xiàn)，去重后剩余1 059篇，通過閱讀文獻(xiàn)題目和摘要，排除與研究主題不相關(guān)文獻(xiàn)1 019篇，再閱讀全文，排除不能獲取原文1篇、缺少建模數(shù)據(jù)1篇、僅分析危險(xiǎn)因素未建模13篇、小于2個(gè)預(yù)測因子4篇，研究對象不符合1篇，最終納入20篇文獻(xiàn)。中國心力衰竭患者死亡率范圍為1.41%～50.71%，納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。

表2 納入模型的預(yù)測性能

2.3 偏倚風(fēng)險(xiǎn)與適用性評價(jià)

國內(nèi)外不同心力衰竭死亡風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型間性能的比較：建模方法方面，國內(nèi)外研究均常采用LR模型、Cox模型、SVM模型建模，另外，國外還常采用RF模型、DT模型、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型等方法建模[4,33-34]。模型驗(yàn)證方面，國內(nèi)外大部分模型均未開展模型外部驗(yàn)證，模型的預(yù)測性能有待驗(yàn)證[4,9,33]。模型評價(jià)指標(biāo)方面，盡管區(qū)分度、校準(zhǔn)度、模型的臨床效用均是預(yù)測模型評價(jià)的重要參數(shù)，但國內(nèi)外模型主要報(bào)告了模型區(qū)分度，僅有少部分研究報(bào)告了模型校準(zhǔn)結(jié)果等信息[9]。模型預(yù)測性能方面，國內(nèi)外多項(xiàng)研究均顯示機(jī)器學(xué)習(xí)模型的預(yù)測性能通常優(yōu)于傳統(tǒng)統(tǒng)計(jì)模型[4,9]。預(yù)測因素方面：盡管國內(nèi)外建模的人群與方法存在差異，但NT-proBNP、年齡、BUN、LVEF、舒張壓、血紅蛋白、血清鈉、合并糖尿病均是模型中常納入的預(yù)測因素[4,34]。此外，心力衰竭生物學(xué)標(biāo)志物指南指出半乳糖凝集素-3、可溶性生長刺激表達(dá)基因2蛋白（sST2）等生物標(biāo)志物是心力衰竭患者預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)分層的重要物質(zhì)[35]。但本研究納入的20項(xiàng)研究中僅Gao等[23,35]的研究將sST2作為預(yù)測因素納入模型。分析其原因可能是多項(xiàng)研究基于回顧性研究設(shè)計(jì)建模從而遺漏了重要的預(yù)測因素。因此，未來建模時(shí)應(yīng)開展大樣本前瞻性研究，建模前全面納入與心力衰竭預(yù)后相關(guān)的預(yù)測因素。

3 討論

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件，各血清標(biāo)記物中位數(shù)倍數(shù)均經(jīng)體重等因素校正。孕周組間比較采用t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

本研究納入的所有模型均為高偏倚風(fēng)險(xiǎn)。預(yù)測因素方面，開展多中心研究、未全面納入各類預(yù)測因素、預(yù)測因素篩選方法不當(dāng)?shù)仍蚓鶗斐筛咂酗L(fēng)險(xiǎn)。未來建模前應(yīng)全面納入患者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果、影像學(xué)數(shù)據(jù)、生物標(biāo)志物等各類預(yù)測因素，統(tǒng)一預(yù)測因素的定義與評估方式，合理篩選變量[13]。結(jié)局報(bào)告方面：部分研究未報(bào)告模型呈現(xiàn)結(jié)果可能會限制模型的推廣與應(yīng)用[10,17-18,24,27-28,31]。且心力衰竭是具有長期潛伏特性的慢性疾病，其預(yù)后分析也會涉及不同階段的再入院和死亡情況。因此，未來的研究可開發(fā)動態(tài)預(yù)測模型以監(jiān)測中長期死亡風(fēng)險(xiǎn)，并嚴(yán)格按照多變量預(yù)測模型透明報(bào)告指南全面報(bào)告研究結(jié)果[32]。分析方面，由于直接排除數(shù)據(jù)缺失病例、連續(xù)變量和分類變量處理不當(dāng)?shù)纫蛩貙?dǎo)致模型高偏倚風(fēng)險(xiǎn)，因此未來建模時(shí)應(yīng)嚴(yán)格遵循指南開發(fā)模型。

不同建模方法間模型預(yù)測性能優(yōu)劣的比較：9項(xiàng)研究比較了機(jī)器學(xué)習(xí)模型與傳統(tǒng)統(tǒng)計(jì)模型的優(yōu)劣，其中7項(xiàng)研究顯示機(jī)器學(xué)習(xí)模型的預(yù)測性能優(yōu)于傳統(tǒng)統(tǒng)計(jì)模型[15,19,21-23,29-30]，2項(xiàng)研究顯示機(jī)器學(xué)習(xí)與傳統(tǒng)統(tǒng)計(jì)模型相結(jié)合的ELM-Cox模型性能最佳[20,26]。以上結(jié)果表明機(jī)器學(xué)習(xí)模型應(yīng)用前景廣闊。未來構(gòu)建機(jī)器學(xué)習(xí)模型時(shí)可使用模型可解釋性框架，進(jìn)一步提高其可信度。

20項(xiàng)研究建立的模型均為高偏倚風(fēng)險(xiǎn)，所有模型適用性良好。研究對象方面，10項(xiàng)研究排除了全部或部分資料不全的病例，導(dǎo)致研究對象選擇性偏倚風(fēng)險(xiǎn)增加[11,17-18,22,24-26,28-29,31]。預(yù)測因素方面，10項(xiàng)研究因采用多中心研究或研究未使用盲法等因素導(dǎo)致高偏倚風(fēng)險(xiǎn)[11,14-16,18-22,30]。結(jié)局方面，2項(xiàng)研究未報(bào)告預(yù)測因素與結(jié)局指標(biāo)測量的時(shí)間間隔，偏倚風(fēng)險(xiǎn)不清楚[26,30]，其余研究均清晰報(bào)告了結(jié)局指標(biāo)的定義、測量方法，偏倚風(fēng)險(xiǎn)低。分析方面，Gao等[23]的研究未報(bào)告模型中預(yù)測因素的篩選方法，偏倚風(fēng)險(xiǎn)不清楚，其余研究因僅基于單因素分析與多因素分析篩選預(yù)測因素、未報(bào)告數(shù)據(jù)是否缺失或缺失數(shù)據(jù)處理方法不當(dāng)、未開展模型外部驗(yàn)證等原因?qū)е赂咂酗L(fēng)險(xiǎn)。

本研究的局限性：由于不同研究間的異質(zhì)性較大，本研究僅開展了定性分析；中國心力衰竭死亡風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型均為高偏倚風(fēng)險(xiǎn)，研究人員可能會高估模型的預(yù)測性能；此外，本研究排除了包含再入院等復(fù)合結(jié)局指標(biāo)的研究，可能會導(dǎo)致選擇偏倚。

研究1組研究對象CEA、CA242、CA199三項(xiàng)指標(biāo)水平均明顯高于研究2組和對照組(P<0.05);研究2組研究對象CEA、CA242、CA199三項(xiàng)指標(biāo)水平均明顯高于對照組(P<0.05)。見表1。

綜上所述，中國心力衰竭患者死亡風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型的預(yù)測性能有待驗(yàn)證。未來建模時(shí)應(yīng)嚴(yán)格遵循指南開展前瞻性、大樣本試驗(yàn)，建模前全面納入相關(guān)的預(yù)測因素，并加強(qiáng)預(yù)測模型的外部驗(yàn)證和臨床應(yīng)用研究。

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利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突