肝癌TACE抵抗的預(yù)測(cè)及后續(xù)治療研究進(jìn)展

楊俊輝，夏景林，2

1.溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 消化內(nèi)科，浙江 溫州 325000；2.復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院 肝癌研究所，上海 200000

原發(fā)性肝癌是全球癌癥相關(guān)死亡的第四大常見原因，而且其病死率每年持續(xù)上升2%～3%[1]。肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）占原發(fā)性肝癌的90%以上。早期HCC無明顯癥狀，80%以上患者確診時(shí)已處于中晚期狀態(tài)，而且對(duì)常規(guī)化療和放療具有明顯耐藥性[2]。經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞（transarterial chemoembolization，TACE）是巴塞羅那臨床肝癌（Barcelona Clinic Liver Cancer，BCLC）分期系統(tǒng)推薦的中期HCC的標(biāo)準(zhǔn)治療[3]。然而，部分患者對(duì)TACE治療無效甚至出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展。亞太原發(fā)性肝癌專家組（Asia-Pacific Primary Liver Cancer Expert，APPLE）總結(jié)了3種不適合TACE（TACE-unsuitability）的情況：（1）TACE治療無反應(yīng)；（2）發(fā)生TACE抵抗；（3）TACE后肝功能惡化為Child-Pugh B或C級(jí)[4]。研究表明，發(fā)生TACE抵抗的患者預(yù)后較差[5]，早期識(shí)別TACE抵抗（TACE failure/refractoriness）狀態(tài)并進(jìn)行恰當(dāng)?shù)暮罄m(xù)治療有助于改善HCC患者預(yù)后。

1 TACE抵抗的概念

“TACE抵抗”最早由日本肝臟病學(xué)會(huì)（Japan Society of Hepatology，JSH）于2010年定義并于2014年修訂后沿用至今，內(nèi)容包括：（1）連續(xù)2次及以上TACE治療后肝內(nèi)靶病灶相較首次TACE治療前仍有50%以上活性，或連續(xù)出現(xiàn)肝內(nèi)新發(fā)病灶；（2）新發(fā)血管浸潤(rùn)或肝外轉(zhuǎn)移；（3）術(shù)后腫瘤標(biāo)志物持續(xù)升高（即使有短暫下降）[6-7]。2011年肝細(xì)胞癌介入治療國際專家組（Expert Panel Opinion on Interventions in Hepatocellular Carcinoma，EPOIHCC）共識(shí)將TACE抵抗定義為同一病灶在6個(gè)月內(nèi)經(jīng)3次及以上TACE治療后仍為穩(wěn)定期狀態(tài)（stable disease，SD）或進(jìn)展期狀態(tài)（progression disease，PD）[8]。歐洲學(xué)者認(rèn)為TACE抵抗的定義主要取決于治療目的，如果將TACE作為姑息性治療，病灶達(dá)到SD時(shí)即可認(rèn)為治療有效；而當(dāng)TACE作為治愈性方案時(shí)，患者處于SD和PD狀態(tài)均被視為TACE抵抗[9]。國內(nèi)學(xué)者根據(jù)TACE抵抗診斷標(biāo)準(zhǔn)指出了幾個(gè)爭(zhēng)議點(diǎn)：（1）HCC肝內(nèi)轉(zhuǎn)移是早期且普遍的，重復(fù)TACE治療可以有效控制新發(fā)病灶，因此新發(fā)病灶不應(yīng)作為診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）出現(xiàn)肝外轉(zhuǎn)移和門脈栓塞并不是TACE的絕對(duì)禁忌證，部分患者仍可以獲得良好的治療反應(yīng)；（3）單個(gè)腫瘤指標(biāo)變化與腫瘤形態(tài)學(xué)變化不完全相符[10]。2022年中國醫(yī)師協(xié)會(huì)介入醫(yī)師分會(huì)（Chinese College of Interventionalists，CCI）對(duì)“TACE抵抗”概念進(jìn)行了重新定義：經(jīng)連續(xù)3 次及以上規(guī)范化、精細(xì)化TACE治療后，末次術(shù)后1～3 個(gè)月內(nèi)通過增強(qiáng)CT/MRI檢查并基于mRECIST標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估，若肝內(nèi)靶病灶與首次TACE治療前相比仍處于PD，則為發(fā)生“TACE抵抗”[11]。何時(shí)停止HCC患者的TACE療程一直是個(gè)難題，各國學(xué)者提出的TACE抵抗標(biāo)準(zhǔn)一定程度上幫助了臨床醫(yī)師的決策。但在實(shí)際臨床工作中，許多被鑒定為“TACE抵抗”的HCC患者依舊接受了重復(fù)TACE治療，而且其中部分患者也可以獲得較好的療效。因此，迫切需要更加嚴(yán)格和標(biāo)準(zhǔn)化的TACE抵抗的定義。

2 TACE抵抗的機(jī)制

TACE抵抗發(fā)生的原因尚未完全闡明，部分研究對(duì)其潛在的分子機(jī)制進(jìn)行了闡述。Cheng等[12]的研究表明缺氧相關(guān)基因（包括CTSO、MMP1、SPP1和TPX2）的表達(dá)失調(diào)在TACE抵抗中發(fā)揮了重要作用，提示腫瘤缺氧可能是TACE抵抗的關(guān)鍵因素之一。缺氧是幾乎所有實(shí)體瘤中腫瘤微環(huán)境的典型標(biāo)志，與腫瘤細(xì)胞過度增殖和血液供應(yīng)不足相關(guān)。TACE通過注射化療藥物殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，還借助常規(guī)栓塞劑或栓塞微球阻斷了腫瘤血供，更易導(dǎo)致腫瘤組織缺氧。在慢性缺氧環(huán)境中，TP53突變有利于腫瘤血管生成和腫瘤進(jìn)展[13]。Xue等[14]分析了38例接受TACE治療的晚期HCC患者的基因突變情況，結(jié)果顯示TP53突變頻率最高（22/38，57.9%），而且只有TP53突變?cè)赥ACE抵抗和非TACE抵抗患者中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.02）。此外，功能富集分析結(jié)果顯示絲裂原活化蛋白激酶信號(hào)通路和細(xì)胞凋亡途徑與TACE療效相關(guān)，可能是TP53突變導(dǎo)致TACE抵抗的重要中間環(huán)節(jié)。SIRT7（the silent information regulator T7，SIRT7）在HCC患者中普遍表達(dá)上調(diào)，與TACE治療耐藥和低生存率相關(guān)。SIRT7通過p53脫乙?；瘻p少p53誘導(dǎo)的NOXA（p53蛋白的靶基因）轉(zhuǎn)錄，在抑制p53介導(dǎo)的細(xì)胞毒性方面發(fā)揮關(guān)鍵作用[15]。總之，這些分子途徑可以為識(shí)別TACE抵抗HCC患者提供證據(jù)，也可能成為新的治療靶點(diǎn)。

3 TACE抵抗的預(yù)測(cè)模型及潛在的預(yù)測(cè)標(biāo)志物

對(duì)于TACE抵抗的HCC患者，重復(fù)TACE治療可能導(dǎo)致肝功能惡化，以致錯(cuò)失其他全身治療的機(jī)會(huì)，從而降低總生存期[2]。評(píng)估腫瘤進(jìn)展和腫瘤治療反應(yīng)有助于指導(dǎo)TACE抵抗后續(xù)治療。Yamanaka等[16]的研究表明TACE后1周評(píng)估腫瘤反應(yīng)有助于早期診斷TACE抵抗。腫瘤反應(yīng)不足被定義為存在>50%活性病變（無效）或腫瘤數(shù)目增加（進(jìn)展），與TACE抵抗相關(guān)。當(dāng)初次TACE治療后同時(shí)觀察到“無效”和“進(jìn)展”時(shí)，應(yīng)考慮換用其他治療[17]。雖然TACE治療后評(píng)估可以很好的預(yù)測(cè)TACE抵抗，但時(shí)效性較差。如何在初次TACE治療前識(shí)別可能出現(xiàn)TACE抵抗的患者是目前研究的熱點(diǎn)。為了更好地指導(dǎo)實(shí)踐，研究者們已經(jīng)建立了多種TACE抵抗預(yù)測(cè)模型（見表1），用以預(yù)測(cè)TACE抵抗的風(fēng)險(xiǎn)。

表1 TACE抵抗預(yù)測(cè)模型的研究結(jié)果

3.1 基于腫瘤影像學(xué)特征的預(yù)測(cè)模型

腫瘤影像學(xué)特征是一組通過影像學(xué)圖像獲得的參數(shù)，包括腫瘤數(shù)目、直徑、分布、血管浸潤(rùn)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等。Wang等[5]的一項(xiàng)回顧性研究表明超過upto-seven標(biāo)準(zhǔn)（P=0.001）、腫瘤雙葉浸潤(rùn)（P=0.002）和超過三個(gè)腫瘤（P=0.005）是早期TACE抵抗（最初兩次TACE治療后即出現(xiàn)抵抗）的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，并基于這三個(gè)參數(shù)構(gòu)建了早期TACE抵抗預(yù)測(cè)模型和列線圖。但值得注意的是，目前國內(nèi)指南傾向于3 次規(guī)范化TACE治療后進(jìn)行腫瘤評(píng)估[11]，更早期的評(píng)估可能使得部分TACE遠(yuǎn)期療效較好的HCC患者被視為TACE抵抗。Chen等[18]提出另一種TACE抵抗評(píng)分方法，該評(píng)分由腫瘤數(shù)量和腫瘤雙葉浸潤(rùn)兩個(gè)因素組成，腫瘤數(shù)目的分值記為腫瘤個(gè)數(shù)×1，存在/不存在雙葉浸潤(rùn)的分值分別為7.5分和0分，兩個(gè)變量的分值之和為最終評(píng)分，評(píng)分為0～3.5 分的患者TACE抵抗發(fā)生率較低，而評(píng)分>3.5分的患者易發(fā)生TACE抵抗。章娜等[19]利用腫瘤數(shù)目、腫瘤直徑、腫瘤邊界和BCLC分期構(gòu)建了TACE抵抗HCC列線圖，列線圖總分為0～2分的患者為TACE抵抗低風(fēng)險(xiǎn)組，3～5 分為TACE抵抗高風(fēng)險(xiǎn)組。此外，有研究表明乏血供肝癌結(jié)節(jié)（P<0.001）和超過up-to-seven標(biāo)準(zhǔn)（P=0.002）是初次TACE治療后更短的TACE抵抗發(fā)生時(shí)間（the time to TACE refractoriness，TTTR）的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[26]。Up-to-seven標(biāo)準(zhǔn)是構(gòu)建TACE抵抗預(yù)測(cè)模型的一個(gè)重要候選參數(shù)，APPLE共識(shí)將達(dá)到up-to-seven標(biāo)準(zhǔn)作為判斷TACE抵抗的指標(biāo)之一[4]。對(duì)于中國HCC患者而言，其首次確診時(shí)腫瘤負(fù)荷普遍較大（首診時(shí)中位腫瘤直徑即已達(dá)到6.5～6.7 cm），所以需要更加精細(xì)的標(biāo)準(zhǔn)來對(duì)患者進(jìn)行分組。Wang等[27]開發(fā)的six-and-twelve評(píng)分根據(jù)腫瘤直徑和數(shù)量之和≤6，>6且≤12和>12將患者劃定為三個(gè)預(yù)后水平，可有效地區(qū)分出不同預(yù)后的HCC患者。相較于up-to-seven標(biāo)準(zhǔn)，six-and-twelve評(píng)分可能更適用于中國HCC人群的TACE抵抗危險(xiǎn)分層。

3.2 基于腫瘤標(biāo)志物和影像學(xué)特征的預(yù)測(cè)模型

腫瘤標(biāo)志物（tumor marker，TM）是反映腫瘤存在的血清學(xué)指標(biāo)。在JSH的定義中，腫瘤標(biāo)志物的持續(xù)升高（即使存在短暫的下降）是TACE抵抗診斷的標(biāo)準(zhǔn)之一[6]。甲胎蛋白（a-fetoprotein，AFP）、甲胎蛋白異質(zhì)體3（lens culinaris-agglutinin-reactive fraction of AFP，AFP-L3）和異常凝血酶原（desgamma-carboxy prothrombin，DCP）是臨床上應(yīng)用較為廣泛的HCC標(biāo)志物。Hiraoka等[28]建立了一種簡(jiǎn)單的TM評(píng)分：AFP≥100 ng/mL、AFP-L3≥10%和DCP≥100 mAU/mL各計(jì)1分，TM總評(píng)分≥2分的患者易發(fā)生TACE抵抗且預(yù)后更差，而TM總評(píng)分<2分的HCC患者重復(fù)TACE治療有效且預(yù)后更佳，兩組中位生存時(shí)間為23.2個(gè)月和37.7個(gè)月（P=0.014）。Hu等[20]設(shè)計(jì)的P-TACE模型包含AFP、γ-GT、ALBI分級(jí)、血管強(qiáng)化類型和最大腫瘤直徑。其中，AFP與腫瘤分化程度相關(guān)，ALBI分級(jí)和γ-GT反應(yīng)患者肝功能狀態(tài)，血管強(qiáng)化類型和腫瘤直徑會(huì)影響TACE治療效果，這5 個(gè)因素的協(xié)同效應(yīng)提升了模型的預(yù)測(cè)能力。P-TACE評(píng)分將HCC患者分為六個(gè)風(fēng)險(xiǎn)亞組（評(píng)分<4、≥4～<7、≥7～<10、≥10～<13、≥13～<16，≥16），評(píng)分越高代表患者發(fā)生TACE抵抗的風(fēng)險(xiǎn)越高。其中，評(píng)分達(dá)到第6級(jí)（≥16分）的HCC患者發(fā)生TACE抵抗的風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)85%。

3.3 基于機(jī)器學(xué)習(xí)算法的預(yù)測(cè)模型

機(jī)器學(xué)習(xí)（machine learning，ML）是一個(gè)新興的領(lǐng)域，擁有龐大的數(shù)據(jù)來源，可以將計(jì)算機(jī)科學(xué)和統(tǒng)計(jì)學(xué)融合到醫(yī)學(xué)問題中。隨機(jī)森林（random forest，RF）是一種以決策樹為基礎(chǔ)的有監(jiān)督機(jī)器學(xué)習(xí)，被認(rèn)為是最有前途的機(jī)器學(xué)習(xí)算法之一[29]。Zou等[21]利用RF算法開發(fā)和驗(yàn)證了一種TACE抵抗的預(yù)測(cè)模型。他們根據(jù)RF算法生成每個(gè)候選因素的重要性評(píng)分（importance score）并計(jì)算方差膨脹系數(shù)（variance inflation factor，VIF）。VIF<5的參數(shù)被認(rèn)為共線性較小。最終，中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）（評(píng)分=0.178）、血小板數(shù)目（評(píng)分=0.175）、患者年齡（評(píng)分=0.157）、腫瘤分布（評(píng)分=0.081）和腫瘤數(shù)量（評(píng)分=0.065）被納入模型中。RF模型除了常見的腫瘤特征參數(shù)外，還納入了年齡、PLT和NLR。在普通預(yù)測(cè)模型中，這些參數(shù)由于顯著性不強(qiáng)并不會(huì)被納入模型當(dāng)中，這可能會(huì)使得其價(jià)值被忽略。

3.4 基于放射組學(xué)的預(yù)測(cè)模型

放射組學(xué)是一種基于圖像的計(jì)算機(jī)輔助診斷技術(shù)，通過對(duì)CT、PET-CT或MRI圖像的目標(biāo)區(qū)域進(jìn)行分割，提取放射組學(xué)特征（包括原始圖像中的形狀特征、一階特征和所有圖像中的紋理特征），并將這些數(shù)據(jù)與臨床終點(diǎn)相關(guān)聯(lián)[30]。最近，研究者們也將放射組學(xué)應(yīng)用于TACE抵抗的預(yù)測(cè)。Sheen等[22]從CT圖像中提取了40 個(gè)放射組學(xué)特征，并通過Lasso回歸模型篩選出2組紋理特征（即GLZLM-LZLGE和GLZLM-GLNU）用于建立放射組學(xué)評(píng)分（Rad-score）。隨后，他們將Rad-score與臨床參數(shù)進(jìn)行組合后獲得了3 個(gè)新的評(píng)分。受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC）分析的結(jié)果提示3 個(gè)評(píng)分均具有較好的預(yù)測(cè)能力，AUC分別為0.95（Rad-score+T stage），0.95（Rad-score+logAFP）和0.91（Rad-score+BI）。另一項(xiàng)研究利用8個(gè)放射組學(xué)特征（包括2個(gè)體積紋理特征和6個(gè)小波紋理特征）構(gòu)建了Rad-score[31]。類似的，他們將Rad-score和臨床特征結(jié)合后使模型獲得了更好的預(yù)測(cè)能力。然而，相較于影像圖像上可直接獲取的腫瘤特征，放射組學(xué)特征的獲取相對(duì)繁瑣。此外，仍需要進(jìn)一步的技術(shù)改進(jìn)以克服復(fù)雜計(jì)算機(jī)相關(guān)模型固有的局限性，特別是圖像采集缺乏標(biāo)準(zhǔn)化的問題[30]。

3.5 基于高通量基因組數(shù)據(jù)的預(yù)測(cè)模型

高通量測(cè)序技術(shù)（high-throughput sequencing，HTS）也被稱為下一代測(cè)序技術(shù)（next generation sequencing，NGS），是對(duì)傳統(tǒng)測(cè)序的一次革命性的改變，一次可對(duì)幾十萬到幾百萬個(gè)分子進(jìn)行測(cè)序。癌癥是HTS發(fā)揮巨大作用的一個(gè)重要領(lǐng)域。He等[23]聯(lián)合基因表達(dá)綜合數(shù)據(jù)庫（gene expression omnibus，GEO）和癌癥基因組圖譜數(shù)據(jù)庫（the cancer genome atlas program，TCGA）的基因組測(cè)序數(shù)據(jù)鑒定了487 個(gè)TACE抵抗相關(guān)基因，并篩選出4 個(gè)關(guān)鍵基因（包括TTK、EPO、SLC7A11和PON1）用于構(gòu)建TACE抵抗診斷評(píng)分和預(yù)后評(píng)分。診斷評(píng)分在訓(xùn)練集（AUC=0.806）和外部驗(yàn)證集（AUC=0.791）中均具有良好的預(yù)測(cè)能力。預(yù)后評(píng)分高的腫瘤表現(xiàn)出免疫抑制表型，對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）和索拉非尼表現(xiàn)出良好的反應(yīng)。另一項(xiàng)類似的研究篩選出了4 種免疫相關(guān)基因（包括S9A1、TREM12、COLEC1和IFIT887），并利用人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)算法構(gòu)建了TACE抵抗預(yù)測(cè)模型[24]。此外，COLEC12、S100A9和TREM1基因低表達(dá)、IFIT1基因高表達(dá)以及TACE治療后有反應(yīng)的患者免疫治療效果好。總之，高通量測(cè)序技術(shù)從基因角度探究了腫瘤HCC患者的異質(zhì)性，有助于TACE抵抗的機(jī)制研究。

3.6 其他預(yù)測(cè)標(biāo)志物

3.6.1 微小RNA（microRNA，miRNA）異常miRNA表達(dá)是包括HCC在內(nèi)的許多癌癥中普遍存在的特征[32]。一項(xiàng)回顧性研究表明，血漿高miR-122（100）水平與接受TACE治療的HCC患者的早期TACE抵抗顯著相關(guān)[33]。此外，Kim等[34]的研究表明血漿高miRNA-21（≥2.5）、高miRNA-26a（≥1.5）和低miRNA-29a-3p（<0.4）的組合（滿足3個(gè)條件）是早期TACE抵抗的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。盡管這兩項(xiàng)研究結(jié)果均提示miRNA對(duì)總體TACE抵抗的預(yù)測(cè)價(jià)值不大，但目前相關(guān)研究較少，未來仍需要更多的研究去挖掘miRNA在TACE抵抗中的價(jià)值。

3.6.2 蛋白質(zhì) 精氨酸酶-1（ARG1）是一種在尿素循環(huán)中將精氨酸轉(zhuǎn)化為尿素的酶，主要存在于肝門周圍的肝細(xì)胞中。Xia等[25]的研究顯示TACE抵抗患者的平均ARG1水平顯著低于非抵抗患者（36.55 ng/mL和54.22 ng/mL，P<0.05）。在不可切除HCC患者中，ARG1水平較高的患者發(fā)生早期TACE抵抗的風(fēng)險(xiǎn)較低，這可能與ARG1介導(dǎo)的精氨酸消耗相關(guān)。

3.6.3 血清炎癥因子 炎癥是一個(gè)復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)，各種炎癥因子在HCC的發(fā)育、進(jìn)展和遷移中起重要作用[35]。Kim等[36]分析了TACE治療前各種血清炎癥因子（包括EGF、FGF2、G-CSF、IFN-γ、IL-8、IL-12和IL-17A等）的水平，結(jié)果表明TN、TD及AFP和IL-8的組合（AFP>400 ng/mL或IL-8>32 pg/mL）與總體TACE抵抗相關(guān)，而較高的EGF（>35 pg/mL）和較低的G-CSF水平（≤12.5 pg/mL）僅與早期TACE抵抗相關(guān)。

4 TACE抵抗HCC患者的后續(xù)治療

在JSH于2010 年引入TACE抵抗概念后，已有多項(xiàng)研究對(duì)TACE抵抗后續(xù)治療的選擇進(jìn)行了嘗試。由于TACE抵抗的概念并沒有區(qū)分常規(guī)經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞（conventional TACE，cTACE）和載藥微球經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞（drug-eluting beads TACE，DEBTACE），所以目前的研究針對(duì)的是cTACE或DEBTACE抵抗的患者。TACE抵抗后續(xù)治療的探索主要包括：（1）換用其他TACE技術(shù)：包括DEB-TACE、球囊阻斷經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞（balloon occluded TACE，B-TACE）；（2）換用系統(tǒng)治療（包括靶向治療和靶免治療）聯(lián)合/不聯(lián)合TACE治療；（3）換用局部治療：包括局部消融、局部放療和肝動(dòng)脈輸注化療（hepatic arterial infusion chemotherapy，HAIC）等。Zhang等[37]詳細(xì)總結(jié)了2021年4月前在國外期刊發(fā)表的23項(xiàng)有關(guān)TACE抵抗研究的結(jié)局。因此，本文僅對(duì)相關(guān)研究結(jié)果進(jìn)行簡(jiǎn)單的歸納，并將2021 年4 月以來國內(nèi)外最新進(jìn)展整理于表2中。

4.1 DEB-TACE和B-TACE

TACE是全球使用最廣泛的不可切除HCC的治療方法，對(duì)無血管浸潤(rùn)或肝外擴(kuò)散的多灶性病變的無癥狀患者具有生存獲益[3]。cTACE和DEB-TACE是目前最常用的藥物輸送方式。cTACE通過導(dǎo)管將化療藥物-碘油混合乳劑以及栓塞劑（明膠海綿等）輸送到肝動(dòng)脈，殺傷腫瘤細(xì)胞并導(dǎo)致栓塞區(qū)域缺血壞死。DEB-TACE利用載藥微球緩慢釋放化療藥物，增加了腫瘤缺血強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間。關(guān)于cTACE和DEB-TACE的療效和安全性優(yōu)劣仍有爭(zhēng)議。B-TACE技術(shù)最早于2013年在日本開展，其理論優(yōu)勢(shì)是由于球囊膨脹引起的腫瘤血管閉塞，減少因腫瘤血管纖細(xì)或痙攣導(dǎo)致的栓塞劑反流，從而導(dǎo)致化療藥物和碘油在腫瘤內(nèi)的密集積聚，增加了治療成功率[48]。幾項(xiàng)回顧性研究的結(jié)果初步證實(shí)了DEB-TACE[39，46]和B-TACE[49]治療在cTACE抵抗的HCC患者中的療效，但這些研究都沒有設(shè)置對(duì)照組，而且樣本量較小?？傊?，對(duì)于cTACE發(fā)生抵抗的患者，在切換為系統(tǒng)治療和其他局部治療前，可以先嘗試使用DEBTACE和B-TACE技術(shù)。

4.2 分子靶向藥物治療

分子靶向治療是晚期HCC的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，通過特異性結(jié)合致癌位點(diǎn)而發(fā)揮抗腫瘤效果。對(duì)于不適合TACE治療的患者，APPLE共識(shí)建議優(yōu)先使用分子靶向治療，其次是選擇性的局部治療[4]。索拉非尼（Sorafenib）是第一種被批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床的口服多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，具有抑制腫瘤血管生成和抑制腫瘤細(xì)胞增殖的雙重作用。根據(jù)目前一些回顧性研究的證據(jù)，索拉非尼是TACE抵抗患者的首選替代方案[37]。研究表明，TACE抵抗患者單用索拉非尼治療比繼續(xù)TACE治療有更好的生存獲益，顯著延長(zhǎng)了中位OS（25.4個(gè)月vs11.5個(gè)月，P=0.003）和疾病進(jìn)展時(shí)間（22.3個(gè)月vs7.7個(gè)月，P=0.001）[50]。索拉非尼和TACE的聯(lián)合治療可能較單用索拉非尼[47]或TACE[51]效果更好，但不良反應(yīng)的發(fā)生率相對(duì)升高。此外，索拉非尼聯(lián)合TACE的基礎(chǔ)上加用ICI可以進(jìn)一步延長(zhǎng)患者生存期（中位OS：13.8個(gè)月vs23.3個(gè)月，P=0.012；中位PFS：7.30 個(gè)月vs16.26 個(gè)月，P<0.001），這可能與免疫治療逆轉(zhuǎn)了腫瘤微環(huán)境的免疫衰竭相關(guān)[52]。阿帕替尼（Apatinib）[38]和侖伐替尼（Lenvatinib）[43-44]是兩種新型的酶抑制劑，也被證明在TACE抵抗患者中有效。而且對(duì)于索拉非尼-TACE聯(lián)合治療抵抗患者，阿帕替尼可作為進(jìn)一步治療的選擇[51]。

4.3 其他局部治療方案

局部消融治療通常用于腫瘤數(shù)目≤3 個(gè)，每個(gè)腫瘤直徑≤3 cm的早期HCC患者[53]。Chen等[54]比較了索拉非尼與微波消融（microwave ablation，MWA）在TACE抵抗的中期HCC患者的益處，他們發(fā)現(xiàn)，MWA在改善腫瘤大小為≤7 cm，腫瘤數(shù)量≤5的中期HCC患者的生存率方面優(yōu)于索拉非尼，提示MWA可能更適用于腫瘤負(fù)荷更小的患者。但在最近的一項(xiàng)研究中，分步減瘤MWA（強(qiáng)化消融階段：消除80%以上的腫瘤病灶；殘余腫瘤消融階段：行重復(fù)消融消除殘余腫瘤和子病灶）被證明可以改善巨大不可切除（直徑≥10 cm）HCC患者的長(zhǎng)期OS和PFS[42]。

立體定向放療（stereotactic body radiotherapy，SBRT）可以向局灶性腫瘤提供高輻射劑量以殺滅腫瘤細(xì)胞，廣泛應(yīng)用于腫瘤分期較早或伴有局部靜脈血栓形成的HCC患者的局部治療和等待肝轉(zhuǎn)移患者的橋接治療[55]。Lee等[56]的研究表明對(duì)于出現(xiàn)TACE抵抗但意大利肝癌（CLIP）評(píng)分≤1分的晚期HCC患者，SBRT（生物有效劑量≥85 Gy10）可以實(shí)現(xiàn)實(shí)質(zhì)性的腫瘤控制。此外，在局部晚期（腫瘤局部分期較差但尚無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移）HCC患者，聯(lián)用SBRT和ICI比繼續(xù)TACE治療預(yù)后更好而且不良反應(yīng)的發(fā)生率更低[57]。

釔90（90Y）經(jīng)動(dòng)脈放射性栓塞術(shù)（transarterial radioembolization，TARE）是TACE的一種安全有效的替代方法。在早中期HCC患者中，釔90TARE比DEB-TACE具有更好的腫瘤控制和生存率，而且兩者的安全性無明顯差異[58]。一項(xiàng)針對(duì)30 例DEBTACE抵抗患者的研究顯示TARE在晚期HCC患者中也是安全有效的。11例患者（36.7%）實(shí)現(xiàn)了部分緩解（partial response，PR），8例患者（26.7%）保持在SD，10例患者（33.3%）出現(xiàn)了PD。其中3例（10.0%）患者實(shí)現(xiàn)了腫瘤降期并最終接受了肝移植[59]。

125I粒子屬于內(nèi)放射治療，通過產(chǎn)生γ射線直接殺傷腫瘤細(xì)胞，具有局部高劑量，副作用小等特點(diǎn)。Xu等[60]對(duì)19 例TACE抵抗患者的21 個(gè)腫瘤病灶進(jìn)行了CT引導(dǎo)下的125I放射性治療，結(jié)果顯示其中12個(gè)病灶（57.1%）實(shí)現(xiàn)完全緩解（complete response，CR），7個(gè)病灶（33.3%）實(shí)現(xiàn)PR，6個(gè)月的客觀緩解率達(dá)到90.5%（19/21）。另一項(xiàng)回顧性對(duì)照研究顯示，TACE抵抗后125I治療組的腫瘤客觀緩解率和生存時(shí)間均優(yōu)于繼續(xù)TACE治療組，而且兩組患者術(shù)后栓塞綜合征發(fā)生率并無明顯差異[45]。

HAIC是晚期HCC的一種治療方式，需要通過經(jīng)皮導(dǎo)管置入將化療藥灌注到肝動(dòng)脈。HAIC提供了更高的腫瘤內(nèi)化療藥物濃度，避免了首過效應(yīng)，理論上可以產(chǎn)生更高的治療效果和更少的肝細(xì)胞損傷。JSH在2014年對(duì)TACE抵抗概念進(jìn)行了修訂，并建議出現(xiàn)TACE抵抗的HCC患者（即使仍處于中期階段）應(yīng)盡快將治療從TACE轉(zhuǎn)到索拉非尼或HAIC。其中，HAIC是出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展或門靜脈主干栓塞的TACE抵抗患者的首選治療，而索拉非尼是出現(xiàn)門靜脈小分支栓塞的TACE抵抗患者的推薦藥物[7]。但最近2 項(xiàng)關(guān)于HAIC與索拉非尼的回顧性對(duì)照研究結(jié)果并沒有顯示HAIC在TACE抵抗患者治療中的優(yōu)勢(shì)[61-62]。此外，兩月一次的HAIC（bi-monthly HAIC，B-HAIC）方案被證明可以保護(hù)失代償期肝硬化患者的肝功能儲(chǔ)備[63]。對(duì)于TACE抵抗的晚期HCC患者，B-HAIC可能是有效的替代方案。

5 小結(jié)

“TACE抵抗”在HCC患者中客觀存在，如何早期識(shí)別TACE抵抗和管理后續(xù)治療是目前研究的熱點(diǎn)。較大的腫瘤負(fù)荷、腫瘤雙葉浸潤(rùn)、腫瘤邊界不規(guī)則、血管強(qiáng)化模式Ⅲ或Ⅳ型和AFP升高等指標(biāo)與TACE抵抗相關(guān)，這些臨床指標(biāo)評(píng)價(jià)方式簡(jiǎn)便且容易獲取。目前多種基于臨床指標(biāo)的TACE抵抗預(yù)測(cè)模型被建立，但并未在臨床上廣泛應(yīng)用，其預(yù)測(cè)性能有待進(jìn)一步驗(yàn)證。最近，部分研究探索了放射組學(xué)和基因組學(xué)在TACE抵抗中的應(yīng)用價(jià)值，其中放射組學(xué)是從影像圖片中挖掘高維數(shù)據(jù)，旨在實(shí)現(xiàn)TACE抵抗精準(zhǔn)診斷，而基因組學(xué)研究生物遺傳信息，有助于TACE抵抗的機(jī)制探索。對(duì)于TACE抵抗的患者，索拉非尼被推薦為首選的替代方案。此外，幾項(xiàng)回顧性研究的結(jié)果顯示ICI、DEB-TACE、B-TACE、SBRT、TARE、125I粒子放射治療及HAIC可以使得部分TACE抵抗患者獲益，是潛在的替代治療方案。但未來仍需更大樣本量的多中心研究來驗(yàn)證這些治療方案的確切療效和受益人群，為臨床醫(yī)師的治療決策提供更可靠的證據(jù)。