32例兒童鏈球菌中毒性休克綜合征藥物治療療效分析

張海霞 董潔 黃嬌甜 張可圓 盧秀蘭 趙昕 肖昌瓊

（1.湖南省兒童醫(yī)院藥學部，湖南長沙 410007；2.湖南省兒童醫(yī)院兒科醫(yī)學研究所，湖南長沙 410007；3.湖南省兒童醫(yī)院重癥醫(yī)學科，湖南長沙 410007；4.湖南師范大學醫(yī)學院，湖南長沙 410205；5.郴州市第一人民醫(yī)院藥學部，湖南郴州 423000）

鏈球菌中毒性休克綜合征（streptococcal toxic shock syndrome, STSS）是臨床一種少見而嚴重的感染狀態(tài)，病情進展迅速，短時間內可發(fā)展成休克、多臟器功能衰竭，病死率高。早期識別并給予及時抗感染和對癥處理是救治STSS患兒的關鍵。但目前對于兒童STSS，國內研究較少，且多為個案報道，研究藥物療效者更少。臨床抗感染等藥物治療方案不規(guī)范，普遍選擇廣譜或超廣譜抗菌藥物聯(lián)合使用［1-23］。本研究回顧性分析兩家醫(yī)院14年內收治的兒童STSS病例資料，探討不同藥物治療方案療效。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性收集2009年1月—2023年4月湖南省兒童醫(yī)院和郴州市第一人民醫(yī)院無菌標本細菌培養(yǎng)結果為化膿性鏈球菌陽性且診斷為STSS的患兒資料。本研究獲兩家醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準（批件號：HCHLL-2023-39、2023104），豁免患者知情同意，嚴格保護患者隱私。

STSS診斷標準［24-25］：（1）從無菌部位分離出化膿性鏈球菌。（2）低血壓，即收縮壓低于同齡兒童第5百分位數(shù)。（3）有下述至少2項表現(xiàn)的多器官/系統(tǒng)受累：①腎損害：肌酐≥同年齡正常值上限2倍；已有腎病兒童，肌酐≥基線值2倍。②凝血障礙：血小板≤100×109/L或彌散性血管內凝血，后者定義為凝血時間延長、纖維蛋白原水平低，以及存在纖維蛋白降解產物。③肝受累：谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶或總膽紅素水平大于或等于患兒年齡正常值上限2倍；對于已有肝病兒童，大于或等于基線值2倍。④急性呼吸窘迫綜合征。⑤斑疹性紅斑皮疹，可能有皮膚脫屑。⑥軟組織壞死（如壞死性筋膜炎、肌炎或壞疽）。排除標準：（1）年齡≥18周歲；（2）研究期間接受其他對試驗結果有顯著影響的藥物或輔助治療；（3）惡性腫瘤；（4）病例資料不全。

1.2 菌株鑒定方法和治療方案分組

根據(jù)細菌在血平板上生長的形態(tài)、β溶血、革蘭染色后經細菌自動鑒定系統(tǒng)進行菌株鑒定，藥敏試驗采用革蘭陽性球菌藥敏卡或紙片擴散法，結果按照美國臨床和實驗室標準化協(xié)會（Clinical and Laboratory Standards Institute, CLSI）的指南判讀。

根據(jù)抗菌藥物治療方案分為4組：標準組（青霉素+克林霉素/其他β-內酰胺類抗生素）、A組（碳青霉烯類+糖肽類/利奈唑胺）、B組（碳青霉烯類、廣譜抗生素、糖肽類/利奈唑胺單用或聯(lián)用，但除外A組的方案）、C組（大環(huán)內酯類/未使用抗菌藥物）。

1.3 臨床療效評價

藥物治療3～7 d及療程結束后，根據(jù)《抗菌藥物臨床試驗技術指導原則》［26］對患者進行臨床療效評價：有效為癥狀、體征消失或完全恢復，實驗室檢查恢復正常；無效為癥狀、體征持續(xù)或不完全消失甚至惡化，或者出現(xiàn)了新的癥狀、體征和/或使用了新的抗菌藥物治療。

1.4 統(tǒng)計學分析

使用SPSS 23.0軟件進行統(tǒng)計學分析。非正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）［M（P25，P75）］表示，多組間比較采用Kruskal-WallisH檢驗。計數(shù)資料以例數(shù)和百分率（%）表示，組間比較采用Fisher確切概率法，組間兩兩比較采用χ2分割法（檢驗水準為0.008）。除χ2分割法外，其余P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 一般資料和臨床特點

共納入STSS患兒32例，其中男15例，女17例。年齡3（1，53）個月，6月齡以下19例（59%）；體重4.9（3.7，19.0）kg。11例有基礎疾病，其中3例水痘，1例右下肢淋巴管瘤，1例頜下膿腫，1例腰背部蜂窩織炎，1例頸部包塊，1例頭皮外傷，1例先天性心臟病，1例為孕29+2周極低出生體重早產兒，1例發(fā)育遲滯；其余21例無基礎疾病。患兒自出現(xiàn)不適癥狀至住院的時間為3（1，5）d。住院時間15（5，29）d。9例（28%）治愈，10例（31%）好轉出院，12例（38%）死亡，1例（3%）放棄治療后失訪。

10例（31%）患兒體溫正常，1例（3%）早產兒和1例（3%）1月齡嬰兒低體溫，其余20例（62%）均有發(fā)熱，發(fā)熱患兒入院時體溫為39.1（38.8，39.6）℃。原發(fā)感染灶為呼吸道13例（41%），皮膚軟組織8例（25%），中樞神經系統(tǒng)7例（22%），血流和消化道各2例（6%）。6例（19%）患兒有皮疹。肺、心、神經系統(tǒng)、肝、腎、胃腸道、凝血系統(tǒng)、皮膚等8大器官/系統(tǒng)受累，其中6個器官/系統(tǒng)同時受累者有4例（12%），5個器官/系統(tǒng)受累者7例（22%），4個器官/系統(tǒng)受累者4例（12%），3個器官/系統(tǒng)受累者9例（28%），2個器官/系統(tǒng)受累者8例（25%）。

2.2 病原學檢查和藥敏試驗

32例患兒無菌標本培養(yǎng)均示化膿性鏈球菌生長，其中血培養(yǎng)陽性22例（69%），胸水、腹水及術中活檢組織培養(yǎng)陽性各3例（9%），腦脊液培養(yǎng)陽性3例（9%，其中2例血培養(yǎng)同時陽性）。32例患兒共34株菌株藥敏試驗顯示均對氨芐西林、頭孢曲松、美羅培南等β-內酰胺類抗生素和左氧氟沙星、萬古霉素敏感，對克林霉素、紅霉素及四環(huán)素均耐藥。

2.3 藥物治療方案和療效

標準組及A、B、C組分別納入11、10、10、1例患兒。共19例（59%）使用人免疫球蛋白治療，10例（31%）使用糖皮質激素治療。

4組患兒性別、年齡及使用人免疫球蛋白及糖皮質激素治療的患兒比例的比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。4組治療有效率比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。含青霉素的標準組有效率達100%，明顯高于A、B組（P＜0.008）。因C組病例僅1例，標準組與C組有效率比較差異未體現(xiàn)統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 32例STSS患兒基本資料及不同藥物治療方案療效比較

3 討論

兒童STSS在國內報道較少，但該疾病發(fā)生率近年有增加趨勢［27-28］。華春珍等［1］收集了國內7家醫(yī)院共8年的兒童STSS病例15例，以幼兒多見，主要為皮膚軟組織和肺部感染，經驗用藥以碳青霉烯類聯(lián)合糖肽類或利奈唑胺的方案最常見。本研究收集14年內兩家醫(yī)院確診STSS患兒32例，病例主要分布在最近8年，提示STSS發(fā)病率存在上升趨勢，除了與微生物設備提質檢出率增加，以及臨床對該疾病診斷意識增強有關外，也可能與環(huán)境、生活水平、新型冠狀病毒感染大流行導致“免疫債”等多種因素有關［29］。原發(fā)感染灶也以呼吸道和皮膚軟組織最多見，有基礎疾病者中大部分為皮膚軟組織破損及感染，提示這些感染灶最可能是發(fā)展成侵襲性感染的源頭，應高度重視。華春珍等［1］報道的15例STSS患兒均有高熱，而本研究中12例（38%）患兒體溫正?；虻腕w溫，可能與本組病例大部分為低齡嬰兒有關。由于新生兒和低齡嬰兒感染的早期表現(xiàn)常不典型，可發(fā)熱或體溫正常，也需警惕低齡嬰幼兒低體溫和體溫正常者進展成STSS。

本研究中，STSS患兒經驗用藥和在明確病原菌后選擇碳青霉烯類聯(lián)合糖肽類或利奈唑胺、廣譜抗生素的治療方案常見，但其有效率低于含青霉素的標準組。華春珍等［1］報道的15例STSS患兒中，除1例未使用抗生素住院2 h即死亡外，其余均使用廣譜或超廣譜抗生素，其中10例使用碳青霉烯類聯(lián)合糖肽類或利奈唑胺（5例死亡，1例失訪，僅4例好轉），提示抗菌藥物治療失敗率較高。為進一步了解國內這一疾病的治療現(xiàn)狀，我們通過檢索“中國知網(wǎng)”、“萬方”、“維普”等數(shù)據(jù)庫，分析了關于兒童STSS的多篇文獻共50個病例［1-23］，其中男28例，女22例，年齡范圍為5 h至17歲，以3歲以下嬰幼兒為主。最終治愈10例（20%），好轉10例（20%），死亡28例（56%），2例（4%）失訪。所有患兒均檢出化膿性鏈球菌，絕大部分對氨芐西林等β-內酰胺類抗菌藥物和萬古霉素敏感，對克林霉素、紅霉素及四環(huán)素均耐藥。50例患兒抗菌藥物治療方案以碳青霉烯類聯(lián)合糖肽類或利奈唑胺最常見，廣譜及超廣譜抗生素使用普遍。

青霉素療效優(yōu)于其他廣譜或超廣譜抗生素的原因，可以從殺菌活性、抗菌譜、耐藥率等方面解釋。β-內酰胺類和萬古霉素雖然都是通過抑制細菌細胞壁合成而起抗菌作用的殺菌藥，但兩者作用靶位不同，β-內酰胺類抗感染療效快于萬古霉素，且青霉素或氨芐西林對化膿性鏈球菌活性最強，抗菌譜最窄，同時流行病學顯示化膿性鏈球菌對青霉素及氨芐西林高度敏感［30-32］，是該類細菌所致STSS的首選殺菌劑［24，33-34］。化膿性鏈球菌對紅霉素、克林霉素耐藥率高。本研究32例患兒和50例文獻報道病例中，使用大環(huán)內酯類或未使用抗菌藥物者預后均差，死亡或未愈放棄治療。研究表明，對化膿性鏈球菌所致STSS，即使對β-內酰胺類抗生素過敏，應避免使用紅霉素等大環(huán)內酯類藥物［1］。另外，受限于本研究病例數(shù)較少，且未進行病情嚴重程度分層，還有較大比例患兒在細菌培養(yǎng)結果報告前死亡或放棄治療，無調整抗菌藥物機會，在一定程度上可能影響有效率。

STSS的治療除了盡早按藥敏試驗結果使用抗菌藥物，還需輔助使用克林霉素和人免疫球蛋白［24，33］?？肆置顾仉m然耐藥率高，但比青霉素有更好的組織滲透性和更長的抗生素后效應，且能抑制侵襲酶和外毒素，降低病死率，推薦聯(lián)合使用［33-34］。本研究僅5例聯(lián)合使用克林霉素，而華春珍等［1］報道的15例無一例使用克林霉素，需普遍提高兒科醫(yī)生對該疾病的全面認識，不僅局限于其細菌耐藥性。靜脈注射人免疫球蛋白能夠中和毒素，抑制炎癥反應，提高治療有效率，而糖皮質激素未推薦用于STSS的治療［33-34］。在本研究中，19例（59%）的患兒使用了人免疫球蛋白治療。

兒童STSS病情進展迅速，不同報道中治療方案不同，臨床普遍使用碳青霉烯類聯(lián)合糖肽類或利奈唑胺、廣譜抗生素，但有效率低于含青霉素的標準方案。本研究支持該類疾病診療指南推薦的一線治療，應該避免過度依賴廣譜或特殊級抗菌藥物，應予以規(guī)范治療。本研究結果表明，及時使用青霉素等起效迅速的β-內酰胺類抗生素，并聯(lián)合使用克林霉素、人免疫球蛋白輔助治療，有利于提高兒童STSS的治療有效率。

利益沖突聲明：所有作者聲明無利益沖突。