早期肺癌術(shù)后鞏固康復(fù)期的中藥用藥規(guī)律研究

亓 奧，焦麗靜，王怡超，顧懌豐，張叢萌，畢 凌，龔亞斌，許 玲

（上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，上海 200437）

據(jù)2022 年統(tǒng)計，肺癌是我國最常見的癌癥，也是癌癥死亡的最主要原因［1］，外科完全根治術(shù)是早期非小細胞肺癌最有效的治療方法［2-3］。近年來隨著快速康復(fù)外科的發(fā)展和應(yīng)用，圍手術(shù)期干預(yù)措施可減少患者手術(shù)應(yīng)激反應(yīng)和術(shù)后并發(fā)癥［4］，但由于早期肺癌術(shù)后缺乏遠期隨訪和宣教，患者后續(xù)鞏固康復(fù)不到位。既往研究觀察了49 例非小細胞肺癌患者術(shù)后連續(xù)4 個月的癥狀動態(tài)變化，發(fā)現(xiàn)術(shù)后1 個月超過70%的患者存在神疲乏力、胸悶氣短、咳嗽咳痰等癥狀，術(shù)后2～4 個月也仍超過60%［5］。上述肺系癥狀的病機圍繞“氣虛” “氣逆” “氣滯” 等“氣” 的變化，故課題組前期以“治氣為先”，開展了肺癌術(shù)后中醫(yī)藥康復(fù)治療，將補氣與調(diào)氣相結(jié)合，使肺氣充盈，升降順暢，從而改善臨床癥狀［6］，促進鞏固康復(fù)，提高生活質(zhì)量。本研究基于人用經(jīng)驗臨床實際，探討早期肺癌術(shù)后鞏固康復(fù)期的中藥用藥規(guī)律。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2020 年7 月至2022 年1 月就診于上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院門診的68 例Ⅰa、Ⅰb期非小細胞肺癌術(shù)后鞏固康復(fù)期患者，一般資料見表1。原發(fā)性支氣管肺癌TNM 分期按照2017 年國際抗癌聯(lián)盟（UICC） 第8 版分期系統(tǒng)［7］。研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準（批件號2020-038）。

表1 一般資料分布（±s）

表1 一般資料分布（±s）

項目分類數(shù)據(jù)性別/［例（%）］男15（22.06）女53（77.94）年齡/［例（%）］＜65 歲45（66.18）≥65 歲23（33.82）平均年齡/歲—57.76±10.67手術(shù)部位/［例（%）］左肺上葉16（23.53）左肺下葉8（11.77）右肺上葉22（32.35）右肺中葉6（8.82）右肺下葉10（14.71）同側(cè)兩肺葉5（7.35）雙側(cè)兩肺葉1（1.47）手術(shù)范圍/［例（%）］葉切30（44.12）段切22（32.35）楔形切10（14.71）部分切6（8.82）

1.2 納入標準 （1） 接受手術(shù)切除4～6 周的Ⅰa、Ⅰb 期非小細胞肺癌患者； （2） 術(shù)后未行化療、放療、靶向等西醫(yī)輔助治療； （3） 術(shù)后4～6 周起中藥干預(yù)至少8 周； （4）患者了解本研究，簽署知情同意書。

1.3 排除標準 （1） 術(shù)后超過6 周未服用中藥，或服用中藥時間不足8 周； （2） 診療資料、相關(guān)中藥處方均缺失；（3） 合并其他惡性腫瘤而影響辨證。

1.4 中藥干預(yù)方案 參考《中醫(yī)病證診斷療效標準》（ZY/T001.1-94），結(jié)合多年臨床觀察和經(jīng)驗，秉持“治氣為先” 原則，由上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院許玲主任醫(yī)師辨證處方，以水煎服，每天2 次，從術(shù)后4～6 周起連續(xù)服用8 周。

1.5 數(shù)據(jù)整理 采用上海醫(yī)藥臨床研究中心建立的臨床研究數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)（DMS） V2.0 數(shù)據(jù)庫，將患者基本信息、診療資料、8 周中藥干預(yù)前后2 個時間點隨訪問卷等數(shù)據(jù)導(dǎo)出，相關(guān)中藥處方來自上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院門診病歷HIS 系統(tǒng)，采集中藥處方、開具時間，并整理為Excel 形式。參照《中藥學(xué)》、2020 年版《中國藥典》［8］，對中藥名稱和類別進行規(guī)范，如“炙甘草” “生甘草” 統(tǒng)一為“甘草”，“川牛膝” “懷牛膝” 統(tǒng)一為“牛膝”，“金蕎麥” “開金鎖” 統(tǒng)一為“金蕎麥” 等，刪除原處方中沖服、先煎等用法，刪除處方用藥的具體劑量。

1.6 指標檢測

1.6.1 生活質(zhì)量評分 采用歐洲癌癥研究與治療組織所制定的生活質(zhì)量測定量表（QLQ-C30）、肺癌患者生命質(zhì)量測定特異性模塊量表（QLQ-LC13）［9］，其中QLQ-C30 量表共30 個條目，可分為15 個領(lǐng)域，包括5 個功能領(lǐng)域、1 個總體健康狀況領(lǐng)域、9 個癥狀領(lǐng)域，每個領(lǐng)域粗分（RS） 為該領(lǐng)域所有條目得分的平均值，公式為RS ＝ （Q1＋Q2＋Qn）/n，再將其線性轉(zhuǎn)化為標準化得分（SS），公式為功能領(lǐng)域SS＝ ［1- （RS-1） /R］ ×100、總體健康狀況領(lǐng)域和癥狀領(lǐng)域SS＝ ［（RS-1） /R］ ×100 （R為得分全距）；QLQ-LC13 量表共13 個條目，可分為10 個癥狀領(lǐng)域，計算方法同QLQ-C30 量表。功能領(lǐng)域療效為（1） 改善，分數(shù)升高＞10 分； （2） 穩(wěn)定，分數(shù)降低＜10 分或升高＜10 分；（3） 惡化，分數(shù)降低＞10 分。癥狀領(lǐng)域療效為（1） 改善，分數(shù)降低＞10 分； （2） 穩(wěn)定，分數(shù)升高＜10 分或降低＜10分； （3） 惡化，分數(shù)升高＞10 分。

1.6.2 中醫(yī)臨床證候評分 采用國家藥品監(jiān)督管理局所制定的2002 年版《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行） 》中的原發(fā)性肺癌癥狀分級量化表，積分越高，患者癥狀越明顯。療效為（1） 顯著改善，積分降低≥70%； （2） 部分改善，積分降低≥30%但＜70%； （3） 無改善，積分無變化或降低＜30%； （4） 加重，積分升高≥30%。

1.6.3 中藥處方用藥規(guī)律 包括中藥使用頻次和類別、中藥關(guān)聯(lián)性、中藥系統(tǒng)聚類、處方分布情況等。

1.7 數(shù)據(jù)分析 Excel 2019 軟件進行數(shù)據(jù)整理、事務(wù)型數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化、中藥頻次分析； SPSS 26.0 軟件進行統(tǒng)計學(xué)處理，符合正態(tài)分布的計量資料組間比較采用t檢驗，不符合正態(tài)分布者組間比較采用Wilcoxon 秩和檢驗（α＝0.05，雙側(cè)檢驗），P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。中藥聚類分析選擇系統(tǒng)聚類，聚類方法選擇組間聯(lián)接，測量區(qū)間選擇Pearson 相關(guān)性。R Studio Desktop 軟件進行高頻中藥分析和中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，采用Apriori 關(guān)聯(lián)規(guī)則算法，分別設(shè)置不同支持度、置信度、提升度得到核心中藥組合，并繪制分組矩陣圖、網(wǎng)狀圖。

2 結(jié)果

2.1 處方收集情況 為了充分探討癥狀與處方用藥的規(guī)律，本研究納入中藥治療8 周期間患者所有處方，每例1～6 張（其中僅有1 張為持續(xù)服用8 周，病情穩(wěn)定，而大于1張?zhí)幏降臑閺?fù)診時依據(jù)癥狀變化對方藥進行了調(diào)整），共205 張，平均每例3 張。

2.2 指標檢測

2.2.1 生活質(zhì)量評分 治療前，總體健康狀況評分為（62.92±19.67） 分，功能領(lǐng)域評分依次為社會功能＜角色功能＜情緒功能＜軀體功能＜認知功能，疲倦、呼吸困難、失眠、咳嗽、氣促、胸痛癥狀較為突出。治療后，患者在軀體功能、角色功能、總體健康狀況方面的評分升高（P＜0.05），在疲倦、呼吸困難及咳嗽、氣促方面的評分降低（P＜0.05），療效達到改善的患者占總數(shù)的35% ～50%，見表2。

表2 治療前后生活質(zhì)量評分［例（%）］

2.2.2 中醫(yī)臨床證候評分 治療前，中醫(yī)臨床證候評分為（5.26±2.37） 分，治療后為（3.01±1.62） 分，組間比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。治療后，中醫(yī)臨床證候評分顯著改善者12 例（占比17.65%），部分改善者39 例（占比57.35%），無改善者16 例（占比23.53%），加重者1 例（占比1.47%），總有效率為75.00%。將中醫(yī)臨床證候評分的各個領(lǐng)域積分值轉(zhuǎn)化為“無、輕、中、重”，發(fā)現(xiàn)與治療前相比，治療后其程度由中重度向輕度、無轉(zhuǎn)變，在咳嗽、咯痰、氣短、胸悶、胸痛、神疲乏力、食欲不振、五心煩熱方面的證候評分程度比較，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 治療前后中醫(yī)臨床證候評分［例（%）］

2.3 中藥使用頻次 相關(guān)處方涵蓋205 味中藥，總使用頻次3 118 次，平均每味使用15 次，前5 位分別為浙貝母、夏枯草、桔梗、杏仁、枇杷葉，占總頻次的19.72%，相對頻率分別為86.34%、80.98%、46.83%、43.41%、42.44%，見圖1。以使用頻次大于平均數(shù)（15 次） 的中藥為高頻中藥，共有59 味，占總頻次的78.80%，見表4，類別前5 位分別為化痰止咳平喘藥、清熱藥、解表藥、補氣藥、消食藥，見表5。

圖1 中藥使用相對頻率分布

表4 高頻中藥分布

表5 相關(guān)藥物類別分布

2.4 中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則 采用Apriori 關(guān)聯(lián)規(guī)則算法進行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，設(shè)置支持度為5%，置信度為100%，提升度≥1，并集元素個數(shù)為5，得到11 組核心組合，見表6。再進一步設(shè)置支持度為20%，置信度為80%，提升度≥1，得到關(guān)聯(lián)規(guī)則分組矩陣圖、網(wǎng)狀圖，見圖2～3。

圖3 中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)狀圖

表6 中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

2.5 聚類分析 將使用頻次＞15 次的59 味中藥通過系統(tǒng)聚類得到譜系圖，發(fā)現(xiàn)共聚為6 類，第1 類為半夏厚樸湯合保和丸加減方，功效行氣和胃、降逆化痰； 第2 類為溫膽湯加減方，功效理氣化痰、和胃利膽； 第3 類為補中益氣湯加減方，功效補脾益氣、升陽舉陷； 第4 類為柴胡疏肝散加減方，功效疏肝理氣和胃； 第5 類為炙甘草湯加減方，功效益氣滋陰、寧心安神； 第6 類為桑杏湯加減方，功效疏風(fēng)宣肺、降氣止咳化痰，見表7、圖4。

圖4 高頻中藥聚類分析圖

表7 高頻中藥系統(tǒng)聚類

2.6 初診處方分布 共涉及經(jīng)典方劑或經(jīng)驗方劑20 個，使用頻次前5 位分別為桑杏湯、補中益氣湯、保和丸、炙甘草湯、半夏厚樸湯，見表8。

表8 初診處方分布（排名前10 位）

3 討論

3.1 肺癌術(shù)后鞏固康復(fù)期患者癥狀群特征 肺癌術(shù)后，由于手術(shù)導(dǎo)致的通氣功能障礙、肋間神經(jīng)損傷、氣流動力學(xué)或氣道敏感性變化等原因［10-13］，使得疲倦、疼痛、氣促、咳嗽成為鞏固康復(fù)期最為嚴重的癥狀，79.8%的患者被這些癥狀困擾［14-15］，影響生活質(zhì)量，是亟待解決的問題。

3.2 肺癌術(shù)后圍繞“氣” 的病機變化 肺主氣，調(diào)節(jié)一身之氣的升降出入。肺癌手術(shù)傷及肺臟本體，肺氣宣肅失常，導(dǎo)致氣虛、氣滯、氣逆等一系列變化［16］，并且耗氣傷血，出現(xiàn)神疲乏力、氣急氣喘； 氣虛無力推動，久而氣滯血瘀，絡(luò)脈受阻，導(dǎo)致疼痛； 宣降失常，肺氣上逆引起咳嗽。

脾胃居中土，主氣機升降。脾土與肺金五行相生相依，如李東垣論“脾胃一虛，肺氣先絕”，反之肺氣不足“子盜母氣” 致脾虛［17］。禁食、藥物等損傷脾胃，脾氣乃虛，甚至中氣下陷，出現(xiàn)納差、便秘或便溏等癥狀。再者因?qū)κ中g(shù)的先天恐懼心理，以及術(shù)后擔(dān)心腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移問題，患者容易出現(xiàn)焦慮抑郁等負性情緒［18］，肝氣郁結(jié)，失眠煩躁，肝木克脾土，擾亂脾胃運化功能，加重癥狀。

3.3 以“治氣為先” 為中心的中藥用藥規(guī)律 本研究對68 例早期肺癌術(shù)后鞏固康復(fù)期患者進行評價，發(fā)現(xiàn)治療后其癥狀改善，生活質(zhì)量提高。收集處方205 張，使用頻次最高的5 味中藥中，浙貝母、桔梗、杏仁、枇杷葉均屬化痰止咳平喘藥，治療時取其清肺化痰、降氣止咳平喘之效；夏枯草屬清熱藥，取其清熱解毒、散結(jié)消腫之效。

在中藥名稱規(guī)范方面，“炙甘草” “生甘草” 統(tǒng)一為“甘草”，“川牛膝” “懷牛膝” 統(tǒng)一為“牛膝” 等，但用藥時取其不同的功效，例如處方共涉及甘草83 次，其中炙甘草78 次，功效益氣補脾和胃，用于脾胃虛弱、倦怠乏力者； 生甘草5 次，取清熱解毒、祛痰止咳之效，與連翹或金銀花等配伍治療咽喉腫痛［8］。在中藥類別規(guī)范方面，按照功能對其進行初步劃分，但臨床使用時并不拘泥于類別，例如柴胡、升麻屬解表藥，于補中益氣湯中有升舉陽氣的功效，此外前者亦有疏肝理氣解郁的作用； 桂枝雖為解表藥，但在小青龍湯、小建中湯、炙甘草湯等處方中對發(fā)汗解肌、溫通經(jīng)脈、助陽化氣、平?jīng)_降氣功效的側(cè)重各不相同； 萊菔子屬消食藥，使用時多取其降氣化痰之效。

經(jīng)系統(tǒng)聚類結(jié)合中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，將高頻中藥聚為半夏厚樸湯合保和丸、溫膽湯、補中益氣湯等6 類，與高頻處方分布相對應(yīng)。通過補氣、理氣、降氣來調(diào)整肺癌術(shù)后鞏固康復(fù)期患者“氣虛、氣陷、氣滯、氣逆” 狀態(tài)，減輕疲倦、氣促、咳嗽等臨床癥狀，在此“治氣為先” 的基礎(chǔ)上同時做到“通補兼顧”，一者理氣、降氣為“通”，補氣為“補”； 二者因長期氣機失調(diào)導(dǎo)致痰濕等病理產(chǎn)物聚集，宣肺止咳化痰、和胃導(dǎo)滯化痰、疏肝理氣行滯為“通”，健脾胃助運化為“補”。

4 結(jié)論

本研究基于人用經(jīng)驗對肺癌術(shù)后鞏固康復(fù)期的中藥規(guī)律進行挖掘，最終總結(jié)出疏肝理氣、健脾補肺益氣、清肺降氣三大治則治法，為相關(guān)中醫(yī)藥治療提供了新的思路和方法。目前，針對Ⅰa、Ⅰb 期非小細胞肺癌術(shù)后鞏固康復(fù)期患者尚無明確的中醫(yī)藥干預(yù)手段，僅見少數(shù)經(jīng)驗及臨床報道［19-21］。鑒于這一現(xiàn)狀，本研究在設(shè)計上并未嚴格遵循前瞻性隨機臨床對照試驗，僅初步進行了中醫(yī)藥療效觀察和用藥規(guī)律梳理，樣本量較少，缺少對照設(shè)計，結(jié)論相對局限。因此，今后需要在現(xiàn)有設(shè)計之上進一步優(yōu)化方案，開展大樣本隨機對照試驗進行分析評價。