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    中藥通過調(diào)節(jié)鐵死亡作用治療潰瘍性結(jié)腸炎的用藥規(guī)律研究

    2023-10-30 06:12:30周佳林黃雪云謝昌營賀柯慶
    中成藥 2023年10期

    吳 娜,饒 穎,周佳林,李 重,黃雪云,謝昌營,賀柯慶*

    (1.江西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院,江西 南昌 330006; 2.江西省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院,江西 南昌 330006)

    潰瘍性結(jié)腸炎是一種病因尚不明確的結(jié)腸和直腸慢性非特異性炎癥性疾病,臨床常表現(xiàn)為腹痛、腹瀉、黏液膿血便,具有病程長、易復(fù)發(fā)、難治愈等特點(diǎn),現(xiàn)已被世界衛(wèi)生組織列為現(xiàn)代社會最難治療的疾病之一,目前其發(fā)病率在我國呈持續(xù)上升趨勢[1-2]。正常的腸上皮細(xì)胞(IECs)死亡可維持其功能,保持其持續(xù)更新能力,維護(hù)組織穩(wěn)態(tài),而其脫離穩(wěn)態(tài)后會導(dǎo)致腸通透性增加、腸屏障功能障礙,是導(dǎo)致潰瘍性結(jié)腸炎發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵因素[3]。鐵死亡是近年提出的一種新型細(xì)胞程序性死亡方式,主要依賴于細(xì)胞內(nèi)鐵和脂質(zhì)活性氧積累所引起的細(xì)胞死亡,目前被認(rèn)為是導(dǎo)致IECs 死亡的重要原因[4]。近期多項(xiàng)研究表明,鐵死亡參與潰瘍性結(jié)腸炎的發(fā)生發(fā)展。

    中藥治療潰瘍性結(jié)腸炎由來已久,療效確切,副作用較少,但其具體作用機(jī)制尚不明確。近年來,生物信息學(xué)在疾病診斷、靶向新藥研發(fā)等臨床研究中廣泛運(yùn)用,本研究通過生物信息學(xué)尋找出治療潰瘍性結(jié)腸炎的中藥中作用機(jī)制與鐵死亡相關(guān)的中藥,再采用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)分析其配伍規(guī)律、核心藥物組合,以期為相關(guān)中醫(yī)治療及機(jī)制探索提供參考。

    1 資料與方法

    1.1 潰瘍性結(jié)腸炎中與鐵死亡相關(guān)基因檢索 FerrDb(http: / /www.zhounan.org/ferrdb/index.html) 是從PubMed數(shù)據(jù)庫中下載關(guān)于鐵死亡的文章,從中提取出與鐵死亡調(diào)控因子、標(biāo)志物及相關(guān)疾病的數(shù)據(jù)庫,于2021 年12 月下載鐵死亡的標(biāo)志物(marker)、抑制因子(suppressor)、驅(qū)動因子(driver) 3 個(gè)文件,并將相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行合并,刪除重復(fù)項(xiàng),最終獲得相關(guān)基因(數(shù)據(jù)集1)。DisGeNET (v 7.0)[5](http: / /www.disgenet.org/web/DisGeNET/menu)包含了17 074 個(gè)基因、20 370 種疾病、561 119 個(gè)基因-疾病相關(guān),從中獲得與潰瘍性結(jié)腸炎相關(guān)的疾病基因(數(shù)據(jù)集2)。將上述2 個(gè)數(shù)據(jù)集輸入U(xiǎn)niprot 數(shù)據(jù)庫(https: / /www.uniprot.org/) 進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化后映射,最終得到共有基因,即為潰瘍性結(jié)腸炎中與鐵死亡發(fā)生機(jī)制相關(guān)的基因。

    1.2 潰瘍性結(jié)腸炎中與鐵死亡相關(guān)關(guān)鍵基因獲取 將鐵死亡基因輸入STRING (the Search Tool for the Retrieval of Interacting Genes) 數(shù)據(jù)庫(v 11.5)(http: / /string-db.org/)[6]進(jìn)行蛋白-蛋白相互作用(PPI) 分析,選取得分大于0.4 的基因輸入Cytoscape 3.7.1 軟件[7],應(yīng)用network analysis plugin 功能對網(wǎng)絡(luò)中基因進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,得到其在網(wǎng)絡(luò)中的作用——自由度(Degree),根據(jù)其大小進(jìn)行可視化,顏色由淺黃色逐漸變成紅色,紅色越深,Degree 越大,該基因在網(wǎng)絡(luò)中的生物功能越多,選取排名前十的基因,即為潰瘍性結(jié)腸炎鐵死亡基因中的關(guān)鍵基因。

    1.3 調(diào)節(jié)鐵死亡作用潰瘍性結(jié)腸炎中藥獲取 Coremine Medical 是挪威與中國科學(xué)院、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院、美國國立醫(yī)學(xué)圖書館等機(jī)構(gòu)聯(lián)合開發(fā)的醫(yī)學(xué)信息檢索平臺,通過輸入基因名可檢索出與該基因相關(guān)的疾病及潛在治療藥物。將潰瘍性結(jié)腸炎鐵死亡關(guān)鍵基因輸入該數(shù)據(jù)庫,以P<0.05為標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選[8],得到作用于每個(gè)關(guān)鍵基因的中藥,對其出現(xiàn)頻次進(jìn)行統(tǒng)計(jì),得到排名最高的前3 味中藥。

    1.4 中藥數(shù)據(jù)挖掘 查閱相關(guān)文獻(xiàn),從“1.3” 項(xiàng)下出現(xiàn)頻次前三的中藥中篩選合適的1 味進(jìn)行后續(xù)數(shù)據(jù)挖掘,分析以其為核心治療潰瘍性結(jié)腸炎的用藥配伍規(guī)律。

    1.4.1 數(shù)據(jù)來源 在中國知網(wǎng)(CNKI) 數(shù)據(jù)庫中以“潰瘍性結(jié)腸炎” 及“1.4” 項(xiàng)下中藥為關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索,時(shí)間為建庫至2021 年12 月。

    1.4.2 納入標(biāo)準(zhǔn) (1) 文獻(xiàn)為已公開發(fā)表、可瀏覽內(nèi)容的隨機(jī)對照試驗(yàn),單盲、雙盲或非盲法不限,語種中文;(2) 給藥途徑為口服,試驗(yàn)組干預(yù)措施為單純中藥、中成藥或中藥/中成藥聯(lián)合西藥治療,對照組干預(yù)措施為西醫(yī)治療(包括水楊酸制劑、激素、免疫抑制劑等)。

    1.4.3 排除標(biāo)準(zhǔn) (1) 使用重復(fù)中藥復(fù)方的文獻(xiàn); (2)給藥途徑包括中藥灌腸; (3) 無具體中藥組成的文獻(xiàn);(4) 僅使用單味中藥治療的文獻(xiàn); (5) 學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)體會類、綜述類、實(shí)驗(yàn)類文獻(xiàn)。

    1.4.4 數(shù)據(jù)處理 經(jīng)檢索后共得到3 905 篇相關(guān)文獻(xiàn),按“1.4.2” “1.4.3” 項(xiàng)下標(biāo)準(zhǔn)篩選后得到363 個(gè)符合條件的方劑,根據(jù)2015 年版《中國藥典》[9]和《中藥學(xué)》[10]將中藥名稱、分類進(jìn)行統(tǒng)一,例如“川白芍” “白芍藥” 均統(tǒng)一為“白芍”,“廣木香” “云木香” 統(tǒng)一為“木香”,“橘皮” 統(tǒng)一為“陳皮”,“炙甘草” 統(tǒng)一為“甘草”。

    1.4.5 數(shù)據(jù)分析 采用Excel 2019 軟件對方劑中單味中藥出現(xiàn)頻次、類型、性味歸經(jīng)等進(jìn)行統(tǒng)計(jì); IBM SPSS Modeler 18.0 軟件分析組方中藥,以出現(xiàn)頻次≥40 次者為高頻中藥; Cytoscape 3.7.1 軟件繪制高頻中藥網(wǎng)絡(luò)圖; Apriori 算法進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析,其中滿足支持度≥30%、置信度≥100%、提升度≥1 的藥對為核心中藥; IBM SPSS Statistics 26.0 軟件對高頻中藥進(jìn)行聚類分析。

    2 結(jié)果

    2.1 潰瘍性結(jié)腸炎中與鐵死亡發(fā)生機(jī)制相關(guān)的基因 在FerrDb 數(shù)據(jù)庫中共得到259 個(gè)與鐵死亡發(fā)生機(jī)制相關(guān)的基因(數(shù)據(jù)集1),在DisGeNET 數(shù)據(jù)庫中得到1 458 個(gè)與潰瘍性結(jié)腸炎發(fā)生相關(guān)的基因(數(shù)據(jù)集2),將上述2 個(gè)數(shù)據(jù)集標(biāo)準(zhǔn)化后映射得到76 個(gè)共有基因,即為潰瘍性結(jié)腸炎鐵死亡基因,見圖1。

    圖1 潰瘍性結(jié)腸炎中與鐵死亡發(fā)生機(jī)制相關(guān)的基因韋恩圖

    2.2 潰瘍性結(jié)腸炎鐵死亡關(guān)鍵基因分析 將76 個(gè)潰瘍性結(jié)腸炎鐵死亡基因輸入STRING 數(shù)據(jù)庫篩選,通過Cytoscape 軟件可視化,根據(jù)Degree 大小進(jìn)行顏色渲染,得到10 個(gè)關(guān)鍵基因,分別為腫瘤蛋白P53 (TP53)、白細(xì)胞介素-6 (IL6)、低氧誘導(dǎo)因子-1A (HIF1A)、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3 (STAT3)、白蛋白(ALB)、表皮生長因子受體(EGFR)、血管內(nèi)皮生長因子A (VEGFA)、肉瘤基因(SRC)、V-Ha-Ras 肉瘤病毒癌基因同源物(HRAS)、TOLL樣受體4 (TLR4),具體見表1、圖2。

    表1 潰瘍性結(jié)腸炎中與鐵死亡相關(guān)的關(guān)鍵基因

    圖2 潰瘍性結(jié)腸炎中與鐵死亡發(fā)生機(jī)制相關(guān)的基因

    2.3 調(diào)節(jié)鐵死亡作用潰瘍性結(jié)腸炎的中藥 將“2.2” 項(xiàng)下關(guān)鍵基因輸入Coremine Medical 數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索,發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)頻次最高的前3 味中藥是丹參、人參、黃芩、黃芪,其中黃芩、黃芪出現(xiàn)頻次相同,故一起納入,具體見表2?,F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn),黃芩主要成分黃芩素可直接螯合人體內(nèi)鐵離子,減少鐵離子沉積,抑制芬頓反應(yīng),具有顯著的抗鐵死亡活性,對其抑制作用優(yōu)于傳統(tǒng)抑制劑Ferrostatin-1,并且潰瘍性結(jié)腸炎病機(jī)以濕熱、瘀熱蘊(yùn)結(jié)腸道為主,故選擇該中藥進(jìn)行后續(xù)數(shù)據(jù)挖掘。

    表2 調(diào)節(jié)鐵死亡作用潰瘍性結(jié)腸炎的中藥

    2.4 含黃芩方劑統(tǒng)計(jì) 共得到含黃芩方劑363 首,包含209 味中藥,①功效,包括清熱類(1 128 次,29.20%)、補(bǔ)虛類(1 040 次,26.92%)、理氣類(356 次,9.22%)、解表類(243 次,6.29%)、止血類(242 次,6.26%)、利水滲濕類(191 次,4.94%)、溫理類(125 次,3.24%)、收澀類(93 次,2.41%)、化濕類(86 次,2.22%)、驅(qū)蟲類(78 次,2.02%)、化痰止咳平喘類(77 次,1.99%)、消食類(64 次,1.66%)、活血化瘀類(64 次,1.66%)、瀉下類(56 次,1.45%)、祛風(fēng)濕類(8 次,0.21%)、平肝息風(fēng)類(5 次,0.13%)、安神類(4 次,0.10%)、開竅類(3 次,0.08%); ②四氣,包括寒(1 381 次,39.46%)、溫(1 193 次,34.09%)、平 (621 次,17.74%)、涼(169 次,4.83%)、熱(136 次,3.89%),具體見圖3A;③五味,包括苦 (2 495 次,41.72%)、甘 (1 447 次,24.19%)、辛 ( 1 138 次,19.03%)、酸 ( 878 次,14.68%)、咸(23 次,0.38%),具體見圖3B; ④歸經(jīng),包括脾 (2 825 次,22.00%)、胃 (2 020 次,15.73%)、肺(1 567 次,12.20%)、肝(1 562 次,12.16%)、大腸(1 520 次,11.84%)、心(1 143 次,8.90%)、膽 (984次,7.66%)、小腸 (396 次,3.08%)、腎 (395 次,3.08%)、三焦 ( 218 次,2.19%)、膀胱 ( 156 次,1.21%)、心包(55 次,0.43%),具體見圖3C。

    圖3 含黃芩方劑中藥雷達(dá)圖

    2.5 核心中藥組分析 采用Apriori 算法進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析,發(fā)現(xiàn)核心藥對共16 對,其中黃芩與黃連、甘草、白芍、木香出現(xiàn)頻次最多,為核心中藥組,具體見表3。

    表3 核心中藥組

    2.6 聚類分析 采用IBM SPSS Modeler 18.0 軟件進(jìn)行聚類分析,共篩選出29 味使用頻次≥40 次的中藥,即為高頻中藥,Cytoscape 軟件繪制其網(wǎng)絡(luò)圖,具體見圖4。再采用IBM SPSS Statistics 26.0 軟件中的“組間聯(lián)接”,測量區(qū)間選擇“皮爾遜相關(guān)性”,設(shè)置區(qū)類間距離為21,可將高頻中藥藥物聚為6 類,第1 類為半夏、干姜、大棗、黨參;第2 類為黃芩; 第3 類中組1 為陳皮、防風(fēng)、白術(shù)、茯苓、黃芪,組2 為柴胡、枳殼、甘草、地榆; 第4 類為大黃、肉桂、檳榔、當(dāng)歸、白芍、木香; 第5 類為薏苡仁、敗醬草、黃連、葛根; 第6 類為白頭翁、秦皮、黃柏、白及、赤芍,具體見圖5。

    圖4 高頻中藥網(wǎng)絡(luò)圖

    圖5 高頻中藥聚類分析

    3 討論與結(jié)論

    2012 年,Dixon、Stockwell 等[11]發(fā)現(xiàn),小分子化合物愛拉斯汀可通過抑制胱氨酸/谷氨酸逆轉(zhuǎn)運(yùn)體減少半胱氨酸依賴的谷胱甘肽合成,從而導(dǎo)致一種不同于細(xì)胞凋亡、壞死、自噬、焦亡等的新型細(xì)胞死亡模式,并將其命名為“鐵死亡”,目前它正參與腫瘤、神經(jīng)退行性疾病、缺血再灌注損傷、潰瘍性結(jié)腸炎等疾病的發(fā)生發(fā)展[12-15]。中藥治療潰瘍性結(jié)腸炎由來已久,療效確切,現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)多種中藥成分可調(diào)控鐵死亡,并且與經(jīng)典相關(guān)干預(yù)劑相比具有價(jià)格低廉、來源廣、療效可靠等優(yōu)勢[16],故挖掘該類中藥并研究其用藥規(guī)律對相關(guān)診療具有重大意義。

    通過生信預(yù)測發(fā)現(xiàn),丹參、人參、黃芩、黃芪治療潰瘍性結(jié)腸炎的作用機(jī)制可能與鐵死亡相關(guān),近年來研究表明含上述4 味中藥的方劑對潰瘍性結(jié)腸炎有治療作用,與本研究預(yù)測結(jié)果相符。中醫(yī)認(rèn)為,潰瘍性結(jié)腸炎發(fā)病與“濕熱” “熱毒” 相關(guān),其病機(jī)主要為濕熱蘊(yùn)結(jié)腸道[17-18]。黃芩入心、肺、膽、大腸經(jīng),有清熱祛濕、瀉火解毒功效,常用于治療濕熱瀉痢、諸熱腸澼等病,其符合該病證的治法要求,現(xiàn)代藥理研究證實(shí),其主要成分黃芩素可直接螯合人體內(nèi)鐵離子,減少鐵離子沉積,抑制芬頓反應(yīng),具有顯著的抗鐵死亡活性,并且對其抑制作用優(yōu)于傳統(tǒng)抑制劑Ferrostatin-1[19-20],故選用該中藥進(jìn)行后續(xù)研究。通過數(shù)據(jù)挖掘得到含黃芩方劑共363 首,涉及209 味中藥,發(fā)現(xiàn)以清熱、補(bǔ)虛、理氣類為主,并且黃芩與黃連、甘草、白芍、木香為核心中藥組。黃芩配伍清熱類中藥黃連時(shí),前者善清上焦火,后者善清中焦火,兩者性味相投,功效相似,相須為用,可增強(qiáng)清熱解毒燥濕之功,有助清胃腸之濕熱;配伍補(bǔ)虛類中藥白芍、甘草時(shí),白芍?jǐn)筷幒蜖I、緩急止痛,芩芍相配,酸苦相濟(jì),調(diào)中存陰,而甘草益氣和中、調(diào)補(bǔ)正氣,與黃芩一瀉一補(bǔ)、相互制約,可減弱前者瀉下之力,使其瀉熱而存陰、祛邪不傷正; 與理氣類中藥木香配伍時(shí),可得后者行而不滯,而后者得前者溫而不燥,寒熱并有,相反相成,共奏清熱燥濕、行氣止痛之功效。另外,黃芩、白芍、甘草也是治療里熱下痢之祖方黃芩湯的重要組方藥材,而且課題組前期發(fā)現(xiàn),黃芩湯作用潰瘍性結(jié)腸炎的機(jī)制可能與鐵死亡相關(guān)[21],與本研究結(jié)論相符。

    綜上所述,本研究以鐵死亡為切入點(diǎn),通過生物信息學(xué)、數(shù)據(jù)挖掘方法分析中藥通過調(diào)節(jié)鐵死亡作用治療潰瘍性結(jié)腸炎的用藥規(guī)律,發(fā)現(xiàn)丹參、人參、黃芩、黃芪4 味中藥治療作用可能與鐵死亡相關(guān),從病機(jī)、藥理方面考慮選擇黃芩進(jìn)行考察,發(fā)現(xiàn)它治療本病時(shí)常與清熱、補(bǔ)虛、理氣類中藥配伍,其中黃芩、黃連、甘草、白芍、木香為核心中藥組。上述結(jié)果可為潰瘍性結(jié)腸炎中醫(yī)治療及其作用機(jī)制探索提供參考。

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