百合地黃湯處方劑量研究

但濟(jì)修，周永全，詹常森

（上海和黃藥業(yè)有限公司，上海中藥固體制劑創(chuàng)新工程技術(shù)研究中心，上海 201401）

百合地黃湯出自漢代張仲景《金匱要略·百合狐惑陰陽毒病脈證治第三》［1］，該方歷史悠久，臨床多有驗效，現(xiàn)代應(yīng)用廣泛，為2018 年4 月《古代經(jīng)典名方目錄（第一批） 》 中收錄的方劑。但原方中僅記錄“百合七枚（擘），生地黃汁一升”，而未記載百合、地黃的準(zhǔn)確劑量，造成藥材具體用量存在較大爭議，也成為該方現(xiàn)代開發(fā)的關(guān)鍵和難點(diǎn)。所謂“中醫(yī)秘而不傳在劑量”，處方劑量與治療效果密切相關(guān)。2020 年10 月，國家中醫(yī)藥管理局、國家藥品監(jiān)督管理局聯(lián)合發(fā)布了《古代經(jīng)典名方關(guān)鍵信息考證原則》，指出經(jīng)典名方研究工作中需要明確古方計量單位折算現(xiàn)代劑量方法的必要性。

目前，百合地黃湯中百合、地黃的劑量尚未達(dá)成統(tǒng)一共識，不同研究者分別對百合質(zhì)量及地黃用量范圍研究所得出的劑量范圍較大，無法指導(dǎo)生產(chǎn)實踐。本研究按指導(dǎo)原則要求，對方中百合、地黃的劑量進(jìn)行分析，據(jù)歷代醫(yī)籍原文記載沿革與現(xiàn)代的臨床應(yīng)用和生產(chǎn)研究實踐，測定不同批次鮮百合含水量、質(zhì)量及鮮地黃含水量、出汁率等參數(shù)，并統(tǒng)計古今組方中百合與生地黃的配伍比例，折算“百合七枚（擘），生地黃汁一升” 中百合、地黃的處方劑量，以期能為百合地黃湯的現(xiàn)代開發(fā)與應(yīng)用提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)來源 上海中醫(yī)藥大學(xué)圖書館館藏資料、讀秀期刊數(shù)據(jù)庫、《中華醫(yī)典》 所收藏的古代文獻(xiàn)，CNKI、維普、萬方數(shù)據(jù)庫所收錄的現(xiàn)代文獻(xiàn)。

1.2 檢索方法 以“百合地黃湯” “百合七枚” “生地黃汁一升” “百合病” 為主題詞進(jìn)行檢索。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 記載百合及地黃的用法、劑量或配伍比例等信息的古代及現(xiàn)代文獻(xiàn)。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①同一種古籍的不同數(shù)據(jù)庫來源，納入信息完整、成書年代較早的版本，剔除其余版本； ②同一作者描述相同處方劑量的文獻(xiàn)，納入出版較早的文獻(xiàn)，剔除其余文獻(xiàn)。

1.5 文獻(xiàn)研究 ①將檢索后的結(jié)果錄入Excel 表格，按年代排序； ②仔細(xì)閱讀文獻(xiàn)，提取關(guān)鍵信息，包括朝代、書名、作者、劑量等； ③對文獻(xiàn)中的百合、地黃的處方劑量范圍及配伍比例進(jìn)行統(tǒng)計。

1.6 測定研究 ①對野生百合、人工種植百合的質(zhì)量、水分、外觀等數(shù)據(jù)進(jìn)行實測并統(tǒng)計； ②對野生地黃、人工種植地黃的出汁率、水分等數(shù)據(jù)進(jìn)行實測并統(tǒng)計。

2 文獻(xiàn)研究

2.1 百合

2.1.1 用法 百合在歷代文獻(xiàn)中主要有鮮百合、干百合2種用法，但百合地黃湯原方中僅記載“百合”。在原文記載中百合需“擘”，《說文解字》［2］中記載： “擘，撝也，從手”，說明“擘” 有分開、剖裂之意； 《傷寒總病論》［3］中記載： “如入湯用，則水浸一宿，拍碎，去白沫”； 《普濟(jì)方》［4］中記載： “去細(xì)皮，擘，洗令凈”，由炮制方法可知上述醫(yī)書中所用百合均為鮮百合［5］。另外，干百合的使用始見于《備急千金要方》［6］中治療百合病變而發(fā)熱者。由此可知，《金匱要略》 原文中百合地黃湯中所用百合為“鮮百合”。

2.1.2 基原 王昌華等［7］研究表明，歷代百合主要有3 種來源，其中白花類為百合LiliumbrowniiF.E.Brown var.viridulumBaker.，紅黃花類為卷丹LiliumlancifoliumThunb.，紅花類為山丹（細(xì)葉百合）LiliumpumilumDC.，與2020 年版《中國藥典》［8］“百合” 項下的百合基原一致。

《新修本草》 首次明確： “花白，宜入藥用”，歷代因襲之。自《本草衍義》 開始，將百合科植物卷丹作為藥用百合品種使用，其后仍有一些明清醫(yī)家效仿，但絕大多數(shù)醫(yī)家認(rèn)為其“不堪入藥”?！侗静輬D經(jīng)》 《本草綱目》 《植物名實圖考》 分別為宋、明、清三代主要的本草著作，對白花、紅花、紅黃花3 種百合科植物形態(tài)描述詳細(xì)準(zhǔn)確，皆以“白花” 者入藥佳。

白花百合的市場價格遠(yuǎn)高于紅黃花卷丹百合，而且紅花細(xì)葉百合較為少見，也從側(cè)面一定程度上說明白花百合品質(zhì)更佳。按《中華人民共和國中醫(yī)藥法》 的相關(guān)描述，“道地中藥材” 應(yīng)有更好“品質(zhì)和療效”，故本方中的百合道地藥材品種則仍應(yīng)為百合LiliumbrowniiF.E.Brown var.viridulumBaker，其藥材習(xí)稱為“龍牙百合”。

2.1.3 劑量 百合地黃湯原方記載及《古代經(jīng)典名方目錄（第一批） 》 公布的劑量均為“百合七枚”。本研究對45部歷代著作中百合地黃湯處方劑量進(jìn)行統(tǒng)計分析，發(fā)現(xiàn)有38 部沿用 《金匱要略》 中的記載，以 “百合七枚 （或‘七個’ ） ” 為劑量。《傷寒總病論》 《傷寒論集注》 中百合為“十枚”，這可能是因為古代數(shù)字“七” 是“切” 的本字，其本義為用刀分割物體，甲骨文用一橫、一縱表示，故上古時期“七” 常寫作“十”，以上2 本著作若抄錄古早寫法，則其百合劑量也應(yīng)是“七枚” 之義。由此可知，“百合七枚（或‘七個’ ） ” 為可靠劑量。

2.2 地黃

2.2.1 用法 生地黃在歷代文獻(xiàn)中有鮮地黃、地黃汁、干地黃等多種規(guī)格用法，百合地黃湯原方中記載的規(guī)格用法為“生地黃汁”。其中，“生地黃” 最早見于《金匱要略》［1］： “生地黃二斤，咬咀，蒸之如斗米飯久，以銅器盛其汁，更絞地黃汁”，可知其中的“生地黃” 為新鮮藥材，且古漢語中“生” 字有“新鮮” 之意，故該古籍中的“生地黃” 是鮮地黃，處方原文中的“生地黃汁” 亦即為鮮地黃絞得的汁?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》 記載： “地黃……生者尤良”，《名醫(yī)別錄》 云： “生地黃者，乃新掘鮮者，故其性大寒”，故現(xiàn)代習(xí)稱的“鮮地黃” 應(yīng)為生地黃，即為地黃塊根采挖后之鮮用品。另外，干地黃的使用始見于明代，如《集傷寒世驗精法》 《醫(yī)學(xué)入門》 中記載百合地黃湯中其用量為“二兩”。

鮮地黃、干地黃功效主治不同，現(xiàn)代醫(yī)家也有論述。王毅［9］研究發(fā)現(xiàn)，張仲景所用生地黃即鮮地黃，其清熱生津功效突出，主要用于百合病、心動悸證，辨證為陰虛內(nèi)熱者，其用量較大，并多取汁服用； 干地黃為今生地黃，以滋陰養(yǎng)血、涼血止血為主，用量較小，兩者在劑量和用法等方面均有明顯不同。

鮮地黃不同于生地黃的獨(dú)特功效與其內(nèi)在成分密切相關(guān)［10］，未經(jīng)過加工炮制可使其所含大部分環(huán)烯醚萜苷類化合物未被破壞，并且梓醇、還原糖、多糖含量高于干地黃［11］。王君明等［12］發(fā)現(xiàn)，鮮地黃提取物中梓醇含量更高，它是生地黃主要有效成分之一，具有保護(hù)受損海馬神經(jīng)元、腦缺血導(dǎo)致的腦白質(zhì)損傷等功能，而抑郁癥癥狀與“百合病” 所描述的神志恍惚、精神不定、心煩相似。基于此，本方中的“生地黃汁一升”，仍建議以鮮地黃榨汁。

2.2.2 基原 王軍等［13］報道，地黃在不同歷史時期的基原均為玄參科地黃屬植物。《中國植物志》 記載全國共有6種玄參科地黃屬植物，其中只有地黃RehmanniaglutinosaLibosch.是廣布種，分布于長江以北的大部分地區(qū)，其余5種大多零星分布在長江以南的局部地區(qū)。綜合歷代本草中地黃的形態(tài)特征、附圖及產(chǎn)地，可推斷歷代地黃的基原均為玄參科植物地黃RehmanniaglutinosaLibosch.，與2020 年版《中國藥典》［8］一致。

2.2.3 劑量 百合地黃湯原方記載及《古代經(jīng)典名方目錄（第一批） 》 公布的地黃劑量均為“生地黃汁一升”。本研究對45 部歷代著作中百合地黃湯處方劑量進(jìn)行統(tǒng)計分析，發(fā)現(xiàn)有27 部描述為“生地黃汁一升”，可知?dú)v代記載中也以“生地黃汁一升” 為主流?！吨袊茖W(xué)技術(shù)史·度量衡卷》［14］記載，漢代量制每升約為現(xiàn)代劑量的200 mL，故地黃用量以“生地黃汁一升” （即鮮地黃汁200 mL） 為可靠結(jié)論。此外，《傷寒直指》 中使用百合地黃湯時以“生地一斤搗汁” （清朝“一斤” 折合約596.8 g），《曹穎甫醫(yī)學(xué)全書》［15］中記載： “生地黃汁一升，須鮮地黃半斤許” （民國時期“半斤許” 折合約250～500 g），可知本方鮮地黃的劑量應(yīng)在250～596.8 g 范圍內(nèi)。

3 實驗及統(tǒng)計研究

綜合上述古代文獻(xiàn)研究結(jié)果，得到可靠劑量為“百合七枚（或‘七個’ ） ” “生地黃汁一升” （對應(yīng)鮮地黃的劑量在250～500 g 范圍內(nèi)）。由于地黃以質(zhì)量單位計量，故以下先對地黃的劑量進(jìn)行分析。

3.1 地黃劑量測定

3.1.1 范圍確定 程龍等［16］發(fā)現(xiàn)，張仲景應(yīng)用生地黃時具有用量較大的特點(diǎn)，可能與其水分較多有關(guān)。傅延齡等［17］通過對生地黃歷代臨床用量進(jìn)行考據(jù)后發(fā)現(xiàn)，“張仲景方（鮮） 生地黃的日服量范圍約為220 ～500 g”，結(jié)合“2.2.3” 項下內(nèi)容可知，地黃劑量為鮮地黃汁200 mL，對應(yīng)鮮地黃藥材質(zhì)量約為250～500 g。

3.1.2 榨汁實驗 本研究考察手工與WF-B2000 型不銹鋼商用榨汁機(jī)榨汁，以及榨汁次數(shù)1、2 次的差異。由表1 可知，不同榨汁方式下出汁率無明顯差異，榨1 次出汁率約為0.45 mL/g，即每1 g 鮮地黃榨汁約0.45 mL，但榨汁機(jī)速率明顯高于手工； 將所榨出的藥渣進(jìn)行第2 次榨汁，所得總出汁率則比僅榨取1 次有提高，約為0.52 mL/g。

表1 榨汁方式對鮮地黃出汁率的影響

另外，本研究考慮到古代可能使用野生地黃、榨汁存在差異，故補(bǔ)充該研究?！洱R民要術(shù)》［18］記載： 地黃“須黑良田，五遍細(xì)耕，3 月以上旬為上時、中旬為中時、下旬為下時”，可知地黃早在一千多年前地黃就有 “野生變家種”。本研究采集1 批1 kg 的野生地黃，以榨汁機(jī)榨汁1 次取汁。但野地黃所得藥渣的纖維性太強(qiáng)，易堵住或卡住榨汁機(jī)而不能進(jìn)行第2 次榨汁，出汁率僅有0.38 mL/g，低于人工種植品，其原因可能是野生地黃纖維性較強(qiáng)、現(xiàn)有榨汁機(jī)的工作原理不利于其出汁，但其含水量與種植地黃較為接近，若其以合適的方法榨汁，野生地黃出汁率理應(yīng)能與種植地黃的出汁率相接近。

基于上述研究結(jié)果，本研究補(bǔ)充了3 個產(chǎn)地（河南溫縣、河南孟州、河南武陟縣） 5 批人工種植地黃，考察榨汁機(jī)榨汁2 次的出汁率，結(jié)果見表2，可知種植地黃的出汁率為0.53 mL/g，與上述結(jié)果基本一致。

表2 不同批次鮮地黃榨汁出汁率

綜上所述，鮮地黃的平均出汁率約為0.5 mL/g，結(jié)合“生地黃汁200 mL” 折算出鮮地黃用量為400 g，該劑量符合上述文獻(xiàn)分析的鮮地黃用量范圍（250～500 g）。

3.2 百合劑量測定

3.2.1 野生品 百合雖然在唐代就有栽培記錄，《四時纂要》［19］云： “種百合： 此物尤宜雞糞。每坑深五寸，著雞糞，糞上著百合瓣，如種蒜法”，但直至清代后期才明確提到野生品與栽培品質(zhì)量比較，并仍認(rèn)為以野生品為好。《本草綱目拾遺》［20］記載： “百合以野生者良”，《溫?zé)峤?jīng)緯》［21］中記載： “王樸莊曰： 百合入藥，以野生極小者為勝”，說明清代后期以前，百合以野生品為主流。

馬柯等［22］測得湖北神農(nóng)架的野生百合1 枚約70 g，則7 枚為490 g，劑量較大，而且其所選擇野生百合的年限及其他檢測均未明確表述。課題組前期選擇湖北紅安縣野生百合、云南鎮(zhèn)雄縣野生百合作為對象，并測定其質(zhì)量，結(jié)果見表3，可知其范圍較大，每1 枚約為6.1～553.17 g，則7 枚約為43.26～3 872.19 g。

表3 野生百合平均質(zhì)量

《本草綱目》［23］記載： 百合“根如葫蒜，重疊生二三十瓣”?！秴轻t(yī)匯講》 記載： “古方惟百合湯用百合七只，天然自產(chǎn)百合，僅如錢大”，而該著作成書于乾隆與嘉慶年間，其間的常見錢幣為2.2～2.6 cm，大樣錢幣可達(dá)3 cm 左右。本研究測定直徑2.0～3.3 cm、鱗葉20～30 瓣的野生鮮百合的質(zhì)量，結(jié)果為15～35 g，則7 枚野生鮮百合質(zhì)量約為105～245 g，見圖1。

圖1 野生鮮百合性狀圖

3.2.2 人工種植品 現(xiàn)代研究及應(yīng)用均采用人工種植百合，郭明章［24］對“百合七枚” 的測定結(jié)果為165.806 g，韓美仙［25］測定農(nóng)貿(mào)市場購得蘭州產(chǎn)鮮品的平均質(zhì)量約為32.4 g，即7 枚為226.8 g，但以上報道基原不明。課題組采購3 個產(chǎn)地（湖南隆回縣、江西萬載縣、湖南東安縣）15 批人工種植品，并測定其質(zhì)量，結(jié)果見表4，可知不同產(chǎn)地藥材平均質(zhì)量差異較大，而且每枚范圍較大（14.35 ～135.57 g）。因此，僅憑“七枚” 的描述仍無法確定百合劑量，并指導(dǎo)生產(chǎn)實踐。

表4 人工種植百合平均質(zhì)量

3.3 配伍統(tǒng)計研究 百合地黃湯中鮮地黃處方劑量為400 g，百合處方劑量為105 ～245 g，準(zhǔn)確劑量仍未確定?；诖耍狙芯繉Π俸系攸S湯在歷代記載中組方劑量頻次進(jìn)行統(tǒng)計，共涵蓋自漢代至民國時期的45 篇文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)有28 篇以“百合七枚，地黃汁一升” 為劑量。表5 顯示，清代及清代以前文獻(xiàn)中對百合、地黃準(zhǔn)確劑量的記載很少，而本研究發(fā)現(xiàn)，清代醫(yī)案《柳選四家醫(yī)案》 《環(huán)溪草堂醫(yī)案》 中所載百合與生地用量均為一兩，即其配伍比例為1 ∶1。

表5 歷代文獻(xiàn)中百合地黃湯劑量頻次分布

在按“1.3” “1.4” 項下納入、排除標(biāo)準(zhǔn)收集到有百合、地黃處方劑量的149 篇現(xiàn)代文獻(xiàn)中，有2 篇使用鮮百合，2 篇使用百合配方顆粒，145 篇使用生干百合； 有1 篇使用鮮地黃，2 篇使用地黃配方顆粒，2 篇使用地黃汁，8篇使用生地黃和熟地黃，136 篇使用生干地黃，兩者使用頻次共170 次，對干百合與生干地黃處方配伍比例進(jìn)行分析，結(jié)果見圖2。由此可知，現(xiàn)代文獻(xiàn)中百合與生地黃配伍比例為1 ∶1，其使用頻次多達(dá)60 次，而且其他均在1 ∶1 左右，故可認(rèn)為該比例合理準(zhǔn)確。

圖2 百合地黃湯配伍頻次分析

通過測定多批次鮮地黃中水分含量，分析鮮地黃、生地黃質(zhì)量比約為4 ∶1，即400 g 前者所對應(yīng)后者的質(zhì)量為100 g。按百合（干品）、生地黃用藥比例1 ∶1 計，則百合（干品） 劑量也為100 g，故百合（干品） 與鮮百合質(zhì)量比約為1 ∶2.4。最終，折算出鮮百合用量為240 g，符合實際用量范圍。

4 討論

百合地黃湯被歷代醫(yī)家廣為沿用，現(xiàn)代臨床研究報道較多。分析后發(fā)現(xiàn)，古代記載中百合地黃湯處方劑量存在多種記載，仍以“百合七枚（擘），生地黃汁一升” 為主流，其所需百合、地黃的具體劑量，為該方研究的重點(diǎn)和難點(diǎn)。

本研究首先通過考證確定方中百合為百合科百合Lilium browniiF.E.Brown var.viridulumBaker，習(xí)稱 “龍牙百合”，方中地黃為玄參科地黃RehmanniaglutinosaLibosch.。古代文獻(xiàn)分析后發(fā)現(xiàn)百合、地黃均為鮮品，而現(xiàn)代實驗及臨床文獻(xiàn)研究結(jié)果表明絕大多數(shù)均以百合（干品） 與生干地黃入藥，并通過統(tǒng)計分析得出“百合與生地黃配伍比為1 ∶1” 的結(jié)論，再結(jié)合課題組實測不同批次鮮百合的含水量、質(zhì)量及不同批次鮮地黃的含水量、出汁率等數(shù)據(jù)。最終得出“生地黃汁一升”，其所需要鮮地黃劑量為400 g，歷代記載中地黃以鮮者尤良，且鮮品與干品的功效主治不同，故本方中仍建議以鮮地黃入藥?！鞍俸掀呙丁?相當(dāng)于鮮百合240 g，由于鮮百合易發(fā)生褐變、蟲蛀和腐爛而不易儲存［26］，且現(xiàn)代臨床中百合地黃湯常以百合（干品） 入藥，故建議工業(yè)化生產(chǎn)過程中以100 g 百合（干品） 代替240 g鮮百合。本研究最終所折算出的百合、地黃劑量均符合文獻(xiàn)分析結(jié)果及藥材實測范圍，故其結(jié)果相對科學(xué)、合理、可靠。