肝臟特異性對(duì)比劑在肝臟腫瘤中的臨床應(yīng)用價(jià)值

聶芳, 居勝紅

肝臟MRI無(wú)輻射影響、組織分辨率高且可行多參數(shù)評(píng)估,超越了傳統(tǒng)多期增強(qiáng)CT提供的血流灌注評(píng)估。近年來(lái),由于肝臟特異性對(duì)比劑的應(yīng)用,肝臟MRI在肝臟腫瘤評(píng)估方面取得了重大進(jìn)展。肝臟特異性對(duì)比劑包括可被有功能的肝細(xì)胞攝取的肝臟特異性對(duì)比劑和可被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)攝取的超順磁性氧化鐵顆粒。最常見(jiàn)的肝臟特異性對(duì)比劑是釓塞酸二鈉(gadolinium ethoxybenzyl diethylenetriamine pentaacetic acid,Gd-EOB-DTPA),已在臨床應(yīng)用超過(guò)十年,其兼具細(xì)胞外對(duì)比劑(extracellular contrast agent,ECA)和肝臟特異性對(duì)比劑的特性,在增強(qiáng)動(dòng)態(tài)期早期分布于血管和血管外-細(xì)胞外間隙,隨后逐漸被肝細(xì)胞攝取,并在肝膽期(hepatobiliary phase,HBP)排泄至膽管[1,2]。Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI(EOB-MRI)既可提供肝臟病變?cè)趧?dòng)態(tài)期的血流灌注信息,還可提供關(guān)于肝臟及膽系功能的定性和定量信息[1-4]。這一特點(diǎn)使EOB-MRI在肝臟腫瘤的檢測(cè)與定性、治療決策、肝臟及膽系的結(jié)構(gòu)及功能評(píng)估方面具有重要價(jià)值。本文將討論EOB-MRI的成像原理和技術(shù)、在肝臟腫瘤臨床應(yīng)用的現(xiàn)狀和進(jìn)展及其作為影像標(biāo)志物在新興領(lǐng)域中的應(yīng)用價(jià)值。

EOB-MRI成像原理和技術(shù)

1.成像原理

Gd-EOB-DTPA在增強(qiáng)動(dòng)態(tài)期早期分布于血管和血管外-細(xì)胞外間隙,其后被肝細(xì)胞攝取的多少取決于肝細(xì)胞竇膜側(cè)和小管側(cè)兩種不同的機(jī)制[1,2]。在正常情況下,肝細(xì)胞竇膜側(cè)表達(dá)的兩種轉(zhuǎn)運(yùn)體在肝細(xì)胞攝取Gd-EOB-DTPA中起關(guān)鍵作用,即有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽(organic anion-transporting polypeptide,OATP)1B1和1B3。OATP1B3被認(rèn)為是主要的轉(zhuǎn)運(yùn)體,其表達(dá)程度與肝膽期的強(qiáng)化程度呈正相關(guān)[5,6]。隨后,肝細(xì)胞攝取的Gd-EOB-DTPA通過(guò)小管側(cè)表達(dá)的多藥耐藥相關(guān)蛋白2(multidrug resistance associated protein 2,MRP2)的作用被排泄到膽小管中。肝細(xì)胞內(nèi)的Gd-EOB-DTPA也可通過(guò)竇膜側(cè)表達(dá)的MRP1和MRP3回流至肝竇。MRP1和MRP3通常呈低水平表達(dá),但在病理情況如膽汁淤積時(shí)可上調(diào)。Gd-EOB-DTPA在靜脈注射后約1 min即開(kāi)始被肝細(xì)胞攝取,肝實(shí)質(zhì)在15～20 min(肝膽期)呈高信號(hào),缺乏肝細(xì)胞功能的肝臟腫瘤在肝膽期無(wú)攝取,從而可獲得足夠的腫瘤/肝實(shí)質(zhì)對(duì)比。

約50%的Gd-EOB-DTPA經(jīng)膽系排出,50%經(jīng)泌尿系統(tǒng)排出,這種雙重清除途徑可在肝臟或腎臟功能受損時(shí)相互代償,從而確保更高的安全性。從影像學(xué)角度分析,肝臟病變?cè)诟文懫诘挠跋裉卣髋c功能性肝細(xì)胞的數(shù)量及以上分子在肝細(xì)胞膜上的表達(dá)水平和活性有關(guān)。肝膽期強(qiáng)化模式通常有四種[5,6]:①無(wú)攝取和/或低信號(hào):缺乏OATP1B3的表達(dá),可見(jiàn)于良性和惡性病變,如血管瘤和轉(zhuǎn)移瘤;②彌漫性攝取:其程度隨轉(zhuǎn)運(yùn)體的表達(dá)而變化,常見(jiàn)于局灶性結(jié)節(jié)增生(focal nodular hyperplasia,FNH)和FNH樣病變、脂肪肝、腺瘤(β-catenin激活亞型)和分化良好的HCC;③邊緣環(huán)狀強(qiáng)化:主要見(jiàn)于FNH和轉(zhuǎn)移瘤;④中心區(qū)強(qiáng)化:被稱為“釓云征”,可由于纖維間質(zhì)導(dǎo)致對(duì)比劑滯留(如膽管癌)或OATP1B3異常過(guò)度表達(dá)(如部分肝轉(zhuǎn)移瘤)。

2.成像技術(shù)、偽影及對(duì)策

EOB-MRI成像技術(shù)需考慮藥效學(xué)、給藥方案、MRI序列類型和圖像采集時(shí)間。

動(dòng)態(tài)期:EOB-MRI肝血管和肝實(shí)質(zhì)的強(qiáng)化程度低于ECA-MRI,主要原因是盡管Gd-EOB-DTPA的T1弛豫率約為ECA的兩倍,但其Gd濃度僅為ECA的1/4,且注射劑量為ECA的1/2[1,7],因此優(yōu)化MR動(dòng)態(tài)增強(qiáng)各期尤其是動(dòng)脈期的成像方法,對(duì)評(píng)估肝臟腫瘤的強(qiáng)化情況非常重要。MRI技術(shù)的發(fā)展使快速成像(如并行成像、靈敏度編碼、壓縮感知、非笛卡爾采集技術(shù)等)有可能改善EOB-MRI動(dòng)態(tài)期成像效果[8,9],但仍需更多臨床研究來(lái)驗(yàn)證其臨床價(jià)值。

另一個(gè)問(wèn)題是短暫性急性呼吸困難,其在注射Gd-EOB-DTPA后偶爾發(fā)生(發(fā)生率約5%～18%),會(huì)導(dǎo)致動(dòng)脈期圖像運(yùn)動(dòng)偽影。多種策略可用于減少這種現(xiàn)象引起的問(wèn)題,包括:①行多動(dòng)脈期采集;②緩慢注射對(duì)比劑(1～2 mL/s),之后注射30～40 mL生理鹽水;③將對(duì)比劑稀釋至50%;④檢查前訓(xùn)練患者屏氣;⑤檢查期間給氧[1,2,10,11]。

EOB-MRI的門(mén)脈期和移行期與ECA-MRI或多期增強(qiáng)CT門(mén)脈期和平衡期存在差異[1]。這種差異在靜脈給藥后120～180 s更顯著,因此平衡期不適用于EOB-MRI,而建議使用“移行期”。因此,2018版肝臟成像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)(LI-RADS v2018)提出EOB-MRI只能在門(mén)脈期觀察“廓清”征象,移行期和肝膽期“廓清”征象可作為輔助惡性征象[12]。

肝膽期:與ECA相比,肝膽期是使用肝臟特異性對(duì)比劑的主要優(yōu)勢(shì)之一。此期可提供肝細(xì)胞功能信息,現(xiàn)已被認(rèn)為是肝膽疾病的無(wú)創(chuàng)影像標(biāo)志物。在肝功能正常的患者中注射Gd-EOB-DTPA后10～20 min,以肝實(shí)質(zhì)增強(qiáng)為主。具有脂肪抑制和各向同性體素的梯度回波T1WI能夠獲得高分辨率的多平面圖像,有利于識(shí)別微小病變,尤其是包膜下或血管周?chē)牟∽?。T1WI可采用與動(dòng)態(tài)期相同的翻轉(zhuǎn)角采集,通常在10°～12°之間,增加翻轉(zhuǎn)角可提高病變與肝實(shí)質(zhì)之間的對(duì)比噪聲比,提高病變檢出率[13]。Gd-EOB-DTPA在肝膽期被排泄至膽管中,此時(shí)膽系被對(duì)比劑充盈并排入十二指腸,可行膽管造影檢查提供膽系結(jié)構(gòu)和功能信息。需要注意的是,如果需要評(píng)估膽總管囊腫或膽瘺等情況則要在注射對(duì)比劑后2 h采集圖像[14]。

3.方案優(yōu)化

EOB-MRI掃描方案必須確保在最佳時(shí)間采集不同的序列,從而優(yōu)化工作流程。在注射對(duì)比劑后至肝膽期的10～15 min期間可以采集T2WI(MRCP除外)和擴(kuò)散加權(quán)成像(DWI)。肝臟局灶性病變與肝實(shí)質(zhì)之間的對(duì)比在T2WI和DWI序列上明顯增加,但表觀擴(kuò)散系數(shù)值沒(méi)有明顯變化。而3D-T2WI快速自旋回波MRCP必須在注射前采集。

另一方面,采用縮短序列時(shí)間和減少成像序列的簡(jiǎn)化MRI方案已被開(kāi)發(fā)用于減少成像時(shí)間、患者不適和潛在成本。初步研究報(bào)道,聯(lián)合T2WI和肝膽期的簡(jiǎn)化方案在HCC的檢測(cè)中得出了與常規(guī)方案相似的陰性預(yù)測(cè)值[15]。聯(lián)合T2WI、肝膽期和DWI的簡(jiǎn)化方案可能是結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移(colorectal liver metastases,CRLM)患者隨訪的一種有效替代方案[16]。然而,目前關(guān)于簡(jiǎn)化方案的有效性或在不同臨床情況下應(yīng)使用的序列尚未達(dá)成共識(shí),仍需進(jìn)一步研究。

EOB-MRI在肝臟腫瘤中的經(jīng)典臨床應(yīng)用

1.肝細(xì)胞癌

肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是最常見(jiàn)的肝臟原發(fā)性惡性腫瘤,是癌癥相關(guān)死亡的第三大原因[17]。與大多數(shù)實(shí)體癌不同,HCC無(wú)需病理學(xué)證據(jù)即可進(jìn)行診斷。相對(duì)于其他對(duì)比劑,Gd-EOB-DTPA既可提高富血供HCC的診斷準(zhǔn)確性,又可提高乏血供及亞厘米級(jí)HCC的檢出率,還可用于HCC生物學(xué)行為、治療決策和預(yù)后評(píng)估,因此,Gd-EOB-DTPA對(duì)于HCC的診斷和治療具有重要價(jià)值。

在HCC診斷中的價(jià)值:ECA-MRI對(duì)HCC的診斷能力優(yōu)于CT,然而,對(duì)于直徑≤2 cm的HCC,其診斷準(zhǔn)確度和敏感度仍不足[18]。相關(guān)研究表明,對(duì)直徑≤2 cm的HCC,不同的評(píng)估方法會(huì)影響部分患者的術(shù)前巴塞羅那臨床肝癌(barcelona clinical liver cancer,BCLC)分期[18],從而影響治療方案的選擇。EOB-MRI的肝膽期圖像較CT或ECA-MRI對(duì)HCC(尤其是≤2 cm的HCC)具有更高的敏感度和診斷準(zhǔn)確度[19]。

典型HCC表現(xiàn)為增強(qiáng)動(dòng)脈期高強(qiáng)化(arterial phase hyper-enhancement,APHE)且門(mén)脈期或平衡期廓清,診斷相對(duì)容易。EOB-MRI與ECA-MRI對(duì)典型HCC的診斷能力相當(dāng)。然而,這種典型表現(xiàn)只見(jiàn)于少數(shù)直徑在1～2 cm的小結(jié)節(jié)。慢性肝病患者?？梢?jiàn)僅在EOB-MRI肝膽期顯示的乏血供結(jié)節(jié)。最近有學(xué)者將這些結(jié)節(jié)命名為“無(wú)APHE的肝膽期低信號(hào)結(jié)節(jié)”[20]。從分子學(xué)角度看,OATP1B3的表達(dá)水平與HCC的分期有關(guān)。當(dāng)不典型增生結(jié)節(jié)(dysplastic nodules,DN)進(jìn)展為早期HCC時(shí),甚至在動(dòng)脈化之前,這種多肽的表達(dá)已經(jīng)降低,從而在肝膽期病變呈低信號(hào)。這些結(jié)節(jié)中有一定比例含有癌前病變或HCC,2年和3年轉(zhuǎn)變?yōu)楦谎〩CC的累計(jì)發(fā)病率分別為11.1%和15.9%[21]。此類結(jié)節(jié)有可能轉(zhuǎn)變?yōu)楦谎〩CC的危險(xiǎn)影像征象包括T2WI和DWI呈高信號(hào)、生長(zhǎng)速率≥1.8×10-3/天(腫瘤體積倍增時(shí)間≤542天)、含脂肪成分及檢出時(shí)直徑≥10～15 mm[22]。當(dāng)無(wú)APHE的肝膽期低信號(hào)結(jié)節(jié)出現(xiàn)以上征象時(shí),建議進(jìn)行活檢,如有必要應(yīng)及早治療。

基于這種情況,亞太肝臟研究學(xué)會(huì)、日本肝臟學(xué)會(huì)、韓國(guó)肝癌協(xié)會(huì)-國(guó)家癌癥中心的指南將對(duì)比劑廓清的定義擴(kuò)展到EOB-MRI肝膽期[23]。相關(guān)研究顯示,結(jié)合EOB-MRI移行期低信號(hào)特征的簡(jiǎn)化LI-RADS對(duì)于診斷≤30 mm的HCC較LI-RADS v2018具有更高的敏感度,而特異度沒(méi)有降低[24]。然而,使用肝膽期低信號(hào)特征作為診斷標(biāo)準(zhǔn)是有爭(zhēng)議的,有研究顯示它可能以降低特異度為代價(jià)來(lái)增加敏感度[25,26]。北美和歐洲指南目前并未納入肝膽期低信號(hào)特征,而僅在LI-RADS中作為輔助惡性征象,主要原因是在北美和歐洲,診斷標(biāo)準(zhǔn)旨在對(duì)HCC進(jìn)行高特異性診斷,這些患者可能僅根據(jù)影像學(xué)表現(xiàn)接受肝移植治療;而在亞洲,由于HCC的高發(fā)生率,診斷標(biāo)準(zhǔn)旨在對(duì)早期HCC進(jìn)行高敏感性診斷,適用于基于局部消融治療為主的治療方式。

需要注意的是,約10%的HCC由于過(guò)表達(dá)OATP1B3而在EOB-MRI肝膽期呈高信號(hào)[5,6]。這種表現(xiàn)提示HCC侵襲性較低,預(yù)后較好,這類病變通?？梢?jiàn)馬賽克征(病變內(nèi)低信號(hào)區(qū)與高信號(hào)區(qū)混雜)、結(jié)節(jié)內(nèi)結(jié)節(jié)、假包膜和/或乏血供環(huán)。

亞厘米級(jí)HCC在臨床上并不罕見(jiàn),美國(guó)肝病研究協(xié)會(huì)(AASLD)和歐洲肝臟研究協(xié)會(huì)(EASL)的指南建議僅對(duì)>1 cm的病變進(jìn)行明確診斷。而一些亞洲指南診斷標(biāo)準(zhǔn)不受病灶大小的限制,可實(shí)現(xiàn)亞厘米級(jí)HCC的盡早診斷和治療。相關(guān)研究表明,聯(lián)合應(yīng)用EOB-MRI肝膽期低信號(hào)、動(dòng)脈期強(qiáng)化和擴(kuò)散受限征象可明顯提高亞厘米級(jí)HCC的診斷敏感度,同時(shí)有助于鑒別HGDN等癌前病變[27]。我國(guó)《2022版原發(fā)性肝癌診療指南》推薦肝硬化患者采用該方法進(jìn)行診斷。我國(guó)學(xué)者Huang等[28]研究表明,具有HCC典型影像學(xué)特征的亞厘米結(jié)節(jié)與HCC的病理學(xué)診斷密切相關(guān),且結(jié)節(jié)<1 cm是總體復(fù)發(fā)率和早期復(fù)發(fā)率均較低的獨(dú)立相關(guān)因素。另有研究報(bào)道,亞厘米級(jí)HCC患者在立即治療(包括化療栓塞和消融)和觀察等待進(jìn)展為顯性HCC之間的無(wú)進(jìn)展生存期(progression-free survival,PFS)沒(méi)有顯著差異[29]。因此,亞厘米級(jí)HCC如何準(zhǔn)確診斷以及是否應(yīng)積極治療仍需進(jìn)一步臨床驗(yàn)證。

在HCC生物學(xué)行為評(píng)估中的價(jià)值:已有研究證實(shí)EOB-MRI對(duì)HCC生物學(xué)行為的預(yù)測(cè)價(jià)值,包括分子亞型、微血管侵犯(microvascular invasion,MVI)、免疫治療反應(yīng)及術(shù)后復(fù)發(fā)。分子亞型:細(xì)胞角蛋白19(cytokeratin 19,CK19)陽(yáng)性HCC在祖細(xì)胞亞型HCC中具有更強(qiáng)的侵襲性。相關(guān)研究顯示,腫瘤邊緣不規(guī)則、動(dòng)脈期瘤周強(qiáng)化、肝膽期較低的腫瘤-肝實(shí)質(zhì)信號(hào)強(qiáng)度比值(≤0.522)以及較低的腫瘤-肝實(shí)質(zhì)ADC比值(≤0.820)是預(yù)測(cè)CK19陽(yáng)性HCC的獨(dú)立影響因素[30]。EOB-MRI 肝膽期的等-高信號(hào)特征有望作為Wnt/β-catenin突變型HCC的影像標(biāo)志物[31]。MVI:其與HCC患者預(yù)后相關(guān),是腫瘤侵襲性生物學(xué)行為的表現(xiàn)之一。腫瘤邊緣不規(guī)則、動(dòng)脈期瘤周強(qiáng)化、肝膽期瘤周低信號(hào)是MVI的危險(xiǎn)因素[32,33]。免疫治療反應(yīng):相關(guān)研究顯示W(wǎng)nt/β-catenin無(wú)突變的野生型HCC較Wnt/β-catenin突變型HCC更能從免疫治療中獲益[34],EOB-MRI 影像特征有可能成為預(yù)測(cè)患者對(duì)免疫治療反應(yīng)性的方法之一。Sun等[35]研究認(rèn)為腫瘤邊緣不規(guī)則及肝膽期瘤周低信號(hào)是PD-1陽(yáng)性的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子,可為HCC患者免疫治療的選擇提供依據(jù)。術(shù)后復(fù)發(fā):多種影像征象均與患者術(shù)后復(fù)發(fā)有一定相關(guān)性,如腫瘤大小、腫瘤邊緣不規(guī)則、動(dòng)脈期瘤周強(qiáng)化、肝膽期瘤周低信號(hào)以及衛(wèi)星結(jié)節(jié)等[32]。需要強(qiáng)調(diào)的是,不同診斷醫(yī)師對(duì)于上述征象的識(shí)別存在很大主觀性,觀察者間差異很大,對(duì)預(yù)測(cè)效能有一定影響。

在HCC分期、治療決策和隨訪中的價(jià)值:HCC治療的特點(diǎn)是多學(xué)科參與、多種治療方法共存?？茖W(xué)分期、選擇最佳綜合治療方案是改善HCC患者預(yù)后的關(guān)鍵。臨床上主要根據(jù)患者病灶的大小、數(shù)量、部位、侵襲性及肝功能情況制定治療方案。

HCC切除術(shù)后5年腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率高達(dá)40%～70%,早期HCC根治性治療后肝內(nèi)復(fù)發(fā)率仍較高,生存率不理想,這可能與術(shù)前未能發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶有關(guān)[36]。潛在可疑小HCC會(huì)影響部分患者術(shù)前BCLC分期。EOB-MRI較CT對(duì)HCC的分期敏感度和準(zhǔn)確度均有提高,可提高HCC患者的總體生存率,降低總體死亡率和疾病特異性死亡率[37]。一項(xiàng)前瞻性研究結(jié)果顯示,在增強(qiáng)CT和ECA-MRI后行EOB-MRI可以分別改變28%和19%患者的治療前分期和治療方案[38]。此外,EOB-MRI還可定量評(píng)估肝功能,為治療方案的選擇提供依據(jù)[37]。

局部治療作為手術(shù)的替代方法,在HCC的治療中起著關(guān)鍵作用,主要包括消融治療、TACE和經(jīng)動(dòng)脈放射栓塞(trans-arterial radio-embolization,TARE)、立體定向消融放療。在臨床實(shí)踐中,選擇一種最佳方法準(zhǔn)確識(shí)別被治療病變的影像特征及早期發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)對(duì)于及時(shí)為患者選擇最佳治療方案非常重要。目前采用的HCC治療反應(yīng)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)包括修改版實(shí)體瘤療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)(modified response evaluation criteria in solid tumors,mRECIST)、歐洲肝臟研究學(xué)會(huì) (european association for the study of the Liver,EASL)標(biāo)準(zhǔn)和LI-RADS治療反應(yīng)(LI-RADS treatment response,LI-RADS-TR)均是基于增強(qiáng)表現(xiàn)進(jìn)行評(píng)估,而未納入EOB-MRI肝膽期征象。已有研究證實(shí)EOB-MRI在HCC局部治療后評(píng)估中的價(jià)值,其有助于識(shí)別存活腫瘤、壞死腔、受損肝組織及新發(fā)病變。肝膽期低信號(hào)單獨(dú)或聯(lián)合其他輔助征象(DWI和T2WI中等高信號(hào))可提高檢測(cè)LI-RADS-TR存活腫瘤的敏感度,而特異度不變[39,40]。EOB-MRI肝膽期出現(xiàn)較厚的、結(jié)節(jié)狀、偏心性低信號(hào)區(qū)或不連續(xù)的低信號(hào)邊緣有可能對(duì)表現(xiàn)不典型的復(fù)發(fā)灶具有重要價(jià)值[41]。病灶邊緣出現(xiàn)薄的、連續(xù)光滑的APHE且肝膽期等信號(hào)區(qū)被定義為良性表現(xiàn),其與水腫和動(dòng)脈栓塞相關(guān)的周?chē)嘧⒏淖冇嘘P(guān),這一表現(xiàn)可能持續(xù)長(zhǎng)達(dá)1年,且隨著時(shí)間的推移,被治療病灶體積縮小。需要注意的是,不同局部治療術(shù)后影像學(xué)表現(xiàn)不盡相同,肝膽期低信號(hào)和T2WI高信號(hào)區(qū)也可能與局部治療后肝細(xì)胞功能改變有關(guān)[42]。為了使HCC患者得到適當(dāng)?shù)闹委煿芾?放射科醫(yī)生必須了解與局部治療相關(guān)的常見(jiàn)治療后影像學(xué)表現(xiàn),并對(duì)治療前后的影像進(jìn)行全面比較。

2.肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌

肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌(intrahepatic cholangiocarcinoma,ICC)是第二常見(jiàn)的原發(fā)性肝臟腫瘤,EOB-MRI的特征性表現(xiàn)對(duì)于ICC的診斷具有較高的準(zhǔn)確性。腫塊型ICC在增強(qiáng)CT或ECA-MRI動(dòng)脈期呈環(huán)狀或條帶狀邊緣強(qiáng)化,中心區(qū)富含纖維成分而呈延遲強(qiáng)化,可能伴有周?chē)蝺?nèi)膽管擴(kuò)張。較少見(jiàn)的強(qiáng)化方式是類似HCC的早期強(qiáng)化表現(xiàn),在小病灶中更常見(jiàn),其纖維間質(zhì)相對(duì)較少。與ECA不同,EOB-MRI移行期對(duì)比劑從細(xì)胞外間隙進(jìn)入膽管,因此,相對(duì)于周?chē)矢咝盘?hào)的肝實(shí)質(zhì),病變表現(xiàn)為低信號(hào)(假性廓清)。在肝膽期,ICC缺乏OATP1B3通常呈非均勻低信號(hào),表現(xiàn)為富含腫瘤細(xì)胞的邊緣區(qū)呈低信號(hào),中心區(qū)富含纖維間質(zhì)使對(duì)比劑滯留而顯示出靶征,是其特征性表現(xiàn)[43]。需要注意的是,由于纖維或促結(jié)締組織增生成分的存在,部分HCC和一些少見(jiàn)的良性病變?nèi)缬不匝芰鲆部杀憩F(xiàn)為靶征,此時(shí)難以與ICC鑒別。

EOB-MRI還可用于ICC預(yù)后評(píng)估,存在衛(wèi)星結(jié)節(jié)、肝內(nèi)轉(zhuǎn)移、包膜侵犯提示預(yù)后不良[44]。

3.肝轉(zhuǎn)移瘤

檢測(cè)小轉(zhuǎn)移灶:部分腫瘤肝轉(zhuǎn)移(如CRLM)可行手術(shù)治療或經(jīng)術(shù)前化療轉(zhuǎn)化為可切除狀態(tài),提高患者5年生存率。然而,相當(dāng)大比例的CRLM病變小于1 cm,增加了檢測(cè)難度。結(jié)合肝膽期和DWI圖像檢測(cè)小于1 cm的CRLM敏感度為93%(CT僅為42%),其使用改變了45%病例的手術(shù)計(jì)劃,并與更好的生存率相關(guān)[45]。因此,EOB-MRI在肝轉(zhuǎn)移瘤診斷及治療前評(píng)估中具有重要價(jià)值。

預(yù)測(cè)及評(píng)估療效:相關(guān)研究顯示基線EOB-MRI肝膽期特征可以預(yù)測(cè)CRLM患者的化療反應(yīng)[46]并與預(yù)后或生存存在相關(guān)性[47]。部分CRLM經(jīng)過(guò)有效化療后在影像上出現(xiàn)原有病灶消失(disappearing colorectal liver metastases,DLM)。但DLM達(dá)到放射學(xué)完全緩解并不意味著能夠同時(shí)達(dá)到病理學(xué)完全緩解,55%的DLM病例在病理學(xué)上仍可發(fā)現(xiàn)存活腫瘤,33%的殘留病變?cè)?年內(nèi)進(jìn)展[48]。DLM的判斷取決于將DLM定義為“消失”的成像方式及其檢測(cè)CRLM的敏感度和特異度。與CT、超聲造影及PET相比,EOB-MRI對(duì)DLM殘留病變的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確度更高[49]。

新輔助治療也與不良反應(yīng)有關(guān),如脂肪性肝炎或肝竇阻塞綜合征(sinusoidal obstruction syndrome,SOS)。SOS是一種危及生命的疾病,其特征是肝小血管受損,在接受化療(特別是奧沙利鉑)的CRLM患者中常見(jiàn)。EOB-MRI肝膽期檢測(cè)SOS的敏感度為75%,特異度為96%～100%,主要影像學(xué)表現(xiàn)為彌漫性外周網(wǎng)狀低信號(hào)(由于小葉中心肝細(xì)胞受損)和肝靜脈周?chē)掷m(xù)均勻強(qiáng)化(三葉草征),這些征象可能提示患者在2年內(nèi)具有更高的疾病進(jìn)展率[50]。歐洲胃腸道和腹部放射學(xué)會(huì)(ESGAR)推薦使用EOB-MRI檢測(cè)接受化療的CRLM患者SOS。

4.FNH和FNH樣病變

FNH是肝臟常見(jiàn)的富血供良性病變,典型特征包括中央瘢痕、中心動(dòng)脈、輪輻狀血流及存在Kupffer細(xì)胞。據(jù)報(bào)道,在診斷小于3 cm的FNH時(shí)ECA-MRI的敏感度差異很大(范圍從20%～80%),而EOB-MRI對(duì)這類病變的診斷準(zhǔn)確度很高。肝膽期高信號(hào)、多分葉形態(tài)是FNH的診斷標(biāo)準(zhǔn),23%～59%FNH表現(xiàn)為均勻強(qiáng)化,23%～66%FNH表現(xiàn)為外周高信號(hào)環(huán)(由于OATP3B1的過(guò)表達(dá))[5]。

良性增生性結(jié)節(jié)可見(jiàn)于化療后、慢性酒精性肝病或其他疾病患者的肝臟。此外,在肝臟血流動(dòng)力學(xué)改變的情況下,如Budd-Chiari綜合征,也可見(jiàn)富血供結(jié)節(jié)。病理上,這些結(jié)節(jié)與FNH相似,統(tǒng)稱為FNH樣結(jié)節(jié)。盡管FNH樣病變通常較小,但其在EOB-MRI圖像上的影像特征與FNH類似[5,6]。

5.肝腺瘤

分子病理學(xué)的進(jìn)展使肝腺瘤可分為8種亞型,其出血和/或惡變的風(fēng)險(xiǎn)程度具有臨床意義。肝腺瘤的影像學(xué)表現(xiàn)差異很大,EOB-MRI可提高對(duì)肝腺瘤主要亞型的診斷能力[51]。肝細(xì)胞核因子(HNF)-1α-失活型腺瘤在EOB-MRI圖像上具有特征性表現(xiàn),由于細(xì)胞內(nèi)含脂,其表現(xiàn)為反相位信號(hào)較同相位減低,病變信號(hào)較均勻,動(dòng)脈期輕度強(qiáng)化,100%的病例在肝膽期呈低信號(hào)。炎癥型腺瘤在MRI上也有特征性表現(xiàn),在T2WI上表現(xiàn)為明顯高信號(hào),動(dòng)脈期強(qiáng)化明顯,此外,環(huán)礁征(由于擴(kuò)張的肝竇在T2WI上表現(xiàn)為外周更高信號(hào))可出現(xiàn)于40%的病例中[52]。據(jù)報(bào)道,約14%的肝腺瘤在EOB-MRI肝膽期呈等或高信號(hào),其中未分化型腺瘤發(fā)生率約11%,炎癥型腺瘤發(fā)生率約14%,β-catenin激活型腺瘤發(fā)生率約59%[51],因此,必須在肝膽期高信號(hào)的肝臟局灶性病變鑒別診斷中考慮到這類肝腺瘤。

6.血管瘤

肝血管瘤通常在ECA-MRI上表現(xiàn)為漸進(jìn)性持續(xù)強(qiáng)化,在平衡期呈高信號(hào)。相反,其在EOB-MRI上不表現(xiàn)為持續(xù)強(qiáng)化,在肝膽期呈低信號(hào),這是由于Gd-EOB-DTPA比ECA更快從血池中代謝,在使用EOB-MRI評(píng)估時(shí)應(yīng)考慮到這一點(diǎn),重要的是在動(dòng)態(tài)期發(fā)現(xiàn)特征性表現(xiàn),如外周結(jié)節(jié)狀強(qiáng)化和T2WI較高信號(hào)。部分血管瘤在EOB-MRI動(dòng)脈期或門(mén)脈期顯示早期完全強(qiáng)化,而少見(jiàn)的硬化性血管瘤在肝膽期可呈現(xiàn)靶征,因此,EOB-MRI對(duì)肝血管瘤的診斷并無(wú)明顯優(yōu)勢(shì)。

在影像組學(xué)、影像-基因組學(xué)和人工智能方面的應(yīng)用

作為新興的放射學(xué)技術(shù),影像組學(xué)、影像-基因組學(xué)和人工智能(artificial intelligence,AI)在放射學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用正在飛速發(fā)展,可幫助臨床進(jìn)行治療決策、改善患者預(yù)后,具有廣闊的應(yīng)用前景。影像組學(xué)通過(guò)應(yīng)用一系列算法高通量提取不同的特征來(lái)識(shí)別影像標(biāo)志物,將醫(yī)學(xué)圖像轉(zhuǎn)化為定量數(shù)據(jù)。影像-基因組學(xué)結(jié)合了從醫(yī)學(xué)圖像中提取的大量定量數(shù)據(jù)和個(gè)體基因組表型。多項(xiàng)研究表明,影像組學(xué)、影像-基因組學(xué)所提取的EOB-MRI圖像特征在區(qū)分DN與小HCC、HCC及其亞型的診斷、HCC表型和基因型(CK19、β-catenin突變、MVI、免疫學(xué)特征或Ki-67表達(dá))的評(píng)估以及HCC治療后反應(yīng)、復(fù)發(fā)和生存預(yù)測(cè)、區(qū)分FNHs與腺瘤等方面具有巨大潛力[53-56]。基于EOB-MRI的影像組學(xué)也開(kāi)始用于評(píng)估肝纖維化程度、確定肝硬化的可能原因并預(yù)測(cè)慢性肝病患者肝切除術(shù)后肝功能衰竭的可能性,并可能有助于在CRLM患者中篩選適合手術(shù)切除的患者[57]。

AI基于不同的模式識(shí)別算法,利用大數(shù)據(jù)進(jìn)行監(jiān)督學(xué)習(xí)或非監(jiān)督學(xué)習(xí),可自動(dòng)、快速、精準(zhǔn)地識(shí)別解剖特征并檢測(cè)醫(yī)學(xué)圖像上的異常征象。在EOB-MRI中,AI可以無(wú)創(chuàng)性進(jìn)行肝臟分段并計(jì)算其體積、預(yù)測(cè)肝纖維化并確定其等級(jí)(其診斷性能與MR彈性成像相仿)、評(píng)估肝功能、提高肝臟局灶性病變的診斷能力、預(yù)測(cè)HCC是否存在MVI等[58,59]。此外,AI還可以改善工作流程、優(yōu)化圖像質(zhì)量(減少動(dòng)脈期圖像中的運(yùn)動(dòng)偽影)和采集方案(減少檢查時(shí)間),并通過(guò)病變的共配準(zhǔn)促進(jìn)不同檢查之間的比較,從而實(shí)現(xiàn)腫瘤的分割和評(píng)估。

總 結(jié)

EOB-MRI的優(yōu)勢(shì)在于肝臟局灶性病變的定性、HCC的高敏感診斷、分期、治療方案制定及預(yù)后預(yù)測(cè)、肝轉(zhuǎn)移的檢測(cè)及治療方案制定、HCC和肝轉(zhuǎn)移的治療反應(yīng)、肝臟功能的評(píng)估,其正在與新的診斷工具(如生物標(biāo)志物、影像組學(xué)、影像基因組學(xué)和人工智能等)相結(jié)合,以開(kāi)發(fā)新的影像標(biāo)志物,使其在肝臟腫瘤的臨床應(yīng)用前景愈加廣闊,有助于臨床醫(yī)生全面評(píng)估患者病情、制訂最佳治療方案、改善患者預(yù)后。同時(shí),我們也需要正確認(rèn)識(shí)EOB-MRI的優(yōu)勢(shì)與不足,開(kāi)展更加嚴(yán)謹(jǐn)?shù)摹⒏哔|(zhì)量的多中心臨床研究,促進(jìn)相關(guān)成果早日進(jìn)入臨床診療指南,使患者受益。