腦淀粉樣血管病相關(guān)炎癥1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

陳彩霞 許楨源 叢艷彬 吳喜娟

威海市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，威海 264400

腦淀粉樣血管?。╟erebral amyloid angiopathy，CAA）相關(guān)炎癥（CAA-related inflammation，CAA-RI）也稱為β 淀粉樣蛋白（Aβ）相關(guān)性血管炎，是由沉積在腦皮質(zhì)或軟腦膜中的Aβ 所引起的炎性反應(yīng)過程，屬于CAA 中的少見類型［1］。CAA-RI 國內(nèi)外報道均較少?，F(xiàn)將威海市中心醫(yī)院收治的1例CAA-RI患者的臨床資料分析如下。

臨床資料

患者，女性，73 歲，小學(xué)文化，因“反應(yīng)遲鈍加重伴言語笨拙2 d”于2022 年12 月5 日收住威海市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科?；颊? 年余前開始出現(xiàn)反應(yīng)遲鈍，記憶力下降，開始以近事記憶減退為主，尚可正常交流，當(dāng)時未予重視，后患者曾因“言語笨拙11 h”2021 年3 月9 日于威海市中心醫(yī)院住院治療；曾行顱腦MRI提示右側(cè)基底節(jié)新發(fā)腦梗死，顱內(nèi)多發(fā)慢性缺血灶，磁共振血管造影（MRA）提示右側(cè)大腦中動脈M1段狹窄（圖1）；給予抗血小板聚集、抗動脈硬化等治療后好轉(zhuǎn)出院。后患者反應(yīng)遲鈍逐漸加重，經(jīng)常忘記需要拿什么物品，忘記自己要去干什么事情，尚可交流，但話語較多，有時答非所問，并出現(xiàn)走路不穩(wěn)，尚可自行行走，時常摔倒。此次因2 d 前出現(xiàn)反應(yīng)遲鈍加重，問話不語，不與人交流，言語笨拙，無肢體無力，無肢體抽搐，無意識障礙，無二便失禁，再次到威海市中心醫(yī)院就診。近期無感染史，體質(zhì)量無明顯變化。既往有高血壓病10 余年，自服纈沙坦膠囊，血壓控制尚可，波動于130 ～150/80 ～90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；糖尿病史10余年，使用精蛋白混合人胰島素，血糖控制尚可，空腹血糖7～10 mmol·L-1，餐后血糖10～15 mmol·L-1；既往膽囊結(jié)石、左側(cè)顳葉腦膜瘤病史多年；否認(rèn)手術(shù)外傷史、毒物接觸史，否認(rèn)肝炎、結(jié)核等傳染病史，家族中無類似病史。入院時查體：體溫36.3 ℃，脈搏97 次/min，呼吸頻率18 次/min，血壓180/100 mmHg；神志清楚，言語笨拙，答非所問，有時問話不語，查體欠合作，定向力、記憶力、理解力、計算力均下降，簡易精神狀態(tài)評價量表（MMSE）評分18 分；雙瞳孔等大等圓，對光反射靈敏，眼球活動正常，眼震（-），視野正常，雙側(cè)鼻唇溝對稱，伸舌居中；四肢肌張力正常，四肢肌力5 級，腱反射（+），病理征未引出；痛觸覺檢查未見明顯異常；無腦膜刺激征；指鼻試驗較穩(wěn)準(zhǔn)，跟膝脛試驗不能配合，步態(tài)不穩(wěn)，閉目難立征陽性。血常規(guī)：白細(xì)胞計數(shù)12.8×109/L，血小板計數(shù)227×109/L，中性粒細(xì)胞絕對值9.6×109/L，紅細(xì)胞計數(shù)4.85×1012/L，血紅蛋白135 g/L；電解質(zhì)：總鈣2.05 mmol/L，氯97 mmol/L；腎功能：尿素7 mmol/L；尿常規(guī)：白細(xì)胞計數(shù) 782.4/μl，尿白細(xì)胞3+，糖化血紅蛋白7.9%，同型半胱氨酸19.4 μmol/L，尿阿爾茨海默病相關(guān)神經(jīng)絲蛋白2.2 μg/L；肌鈣蛋白、腦鈉肽、血凝檢查、血沉、普通感染性疾病篩查、女性腫瘤標(biāo)志物、類風(fēng)濕兩項、抗核抗體、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體、抗心磷脂抗體未見明顯異常。腰椎穿刺提示腦脊液壓力130 cmH2O（1 cmH2O=98 Pa）。腦脊液常規(guī)：渾濁度為清，顏色為無色，白細(xì)胞計數(shù)0.006×109/L，蛋白定性++，無凝固塊；腦脊液生化：葡萄糖4.98 mmol/L，微量白蛋白775 mg/L，微量總蛋白1 097 mg/L；心電圖：竇性心律，ST-T 異常。影像學(xué)檢查：胸部CT 提示右肺上葉尖段微小結(jié)節(jié)，注意隨診；心瓣膜區(qū)鈣化；考慮雙側(cè)彈力纖維瘤，左側(cè)肱骨內(nèi)固定術(shù)后，考慮右側(cè)第10 后肋陳舊性骨折，請結(jié)合臨床；膽囊及膽總管多發(fā)結(jié)石伴膽系擴張；食管下段術(shù)后？腦電圖：左側(cè)顳區(qū)慢波，左側(cè)顳區(qū)放電。入院后完善顱腦CT 提示左側(cè)顳葉出血，左側(cè)顳葉等密度占位，腦內(nèi)多發(fā)缺血灶及軟化灶（圖2）。顱腦MRI 及MRA、磁敏感加權(quán)成像（susceptibility-weighted imaging，SWI）及增強掃描提示左側(cè)顳葉腦出血急性期，左側(cè)顳葉占位，考慮腦膜瘤，腦內(nèi)多發(fā)缺血灶、軟化灶，腦動脈硬化，腦內(nèi)多發(fā)SWI 低信號。左側(cè)顳葉可見線狀軟腦膜強化（圖3）。腦脊液載脂蛋白E（ApoE）基因檢測提示ε3/ε4。腦脊液Aβ 抗體檢測提示Aβ42 水平下降，Aβ42/Aβ40＜0.1，tau蛋白升高。

圖1 1 例腦淀粉樣血管病相關(guān)炎癥患者2021 年3 月10 日顱腦磁共振血管造影。A、B、C：可見左側(cè)顳葉長T1、長T2信號，不對稱分布伴占位效應(yīng)，并可見左側(cè)顳葉占位；D：磁敏感加權(quán)成像提示右側(cè)基底節(jié)高信號；E：磁敏感加權(quán)成像可見少量微出血灶；F：可見右側(cè)大腦中動脈輕度狹窄

圖2 1例腦淀粉樣血管病相關(guān)炎癥患者2022年12月6日顱腦CT提示左側(cè)顳葉低密度影伴新發(fā)高密度影

圖3 1 例腦淀粉樣血管病相關(guān)炎癥患者2022 年12 月6 日顱腦MR及增強。A、B：T2 FLAIR提示較2021年3月患者病灶較前增大；C：提示患者新發(fā)左側(cè)顳葉腦出血；D、E：MR增強提示左側(cè)顳葉腦膜瘤，左側(cè)顳葉腦膜線狀強化；F：提示患者右側(cè)大腦中動脈輕度狹窄

診治經(jīng)過：擬診為CAA-RI。給予大劑量甲潑尼龍沖擊治療：甲潑尼龍500 mg/d 連續(xù)靜脈滴注3 d，隨后每3 d 減量一半，患者言語較流利，反應(yīng)遲鈍好轉(zhuǎn)，問答切題，但較平時言語增多，有時仍反應(yīng)遲鈍，行走不穩(wěn)好轉(zhuǎn)，2023 年12 月22日復(fù)查頭顱MRI病灶較前無明顯好轉(zhuǎn)。后改為甲潑尼龍60 mg·d，每周減5 mg 至20 mg·d，患者仍在隨訪中，叮囑患者3個月后復(fù)查頭顱MRI。

討論

CAA是由Aβ在軟腦膜、皮質(zhì)小動脈和小靜脈中沉積引起的血管病［2］。它的發(fā)生與高齡相關(guān)，主要表現(xiàn)為腦葉出血、多發(fā)性微出血、白質(zhì)腦病和癡呆。Aβ 的沉積也可引起炎性反應(yīng)，稱為CAA-RI［3］。它屬于一種可治的CAA臨床亞型，其臨床表現(xiàn)一部分與CAA 重疊。Corovic 等［4］通過分析214 例經(jīng)病理證實的CAA-RI 患者資料，出現(xiàn)癥狀時平均年齡為67（42～87）歲，其中116 例為男性（55%）；最常見的臨床表現(xiàn)是認(rèn)知能力下降（48%）；其次為癲癇發(fā)作（32%）、頭痛（32%）；27%的患者表現(xiàn)為腦病癥狀：包括意識混亂與意識障礙；其他癥狀包括運動障礙、失語、視力障礙等［4］。該患者早期就存在認(rèn)知功能障礙，家人未在意，此次因急性腦葉出血起病，需注意與單純CAA、高血壓腦出血鑒別。雖然該患者無癲癇樣發(fā)作性癥狀，但3 h視頻腦電圖仍提示左側(cè)顳區(qū)異常放電，需注意隨訪觀察是否出現(xiàn)癲癇發(fā)作。

目前，國內(nèi)外對CAA-RI 的病因及發(fā)病機制的研究尚不完全明確，可能是由于Aβ 自身抗體介導(dǎo)Aβ 沉積引起機體產(chǎn)生的一系列自身免疫反應(yīng)所導(dǎo)致［5-6］。Aβ 在沉積過程中，可能會導(dǎo)致膠質(zhì)細(xì)胞分泌大量補體、細(xì)胞因子、炎性因子等，激活炎性反應(yīng)，而這又反過來加重Aβ的沉積，形成惡性循環(huán)［7］。該病對激素治療敏感，也在一定程度上提示其屬于自身免疫反應(yīng)。

CAA-RI 病理上包括2 種亞型：一是Aβ 沉積在血管內(nèi)，形成血管內(nèi)炎癥，常表現(xiàn)為肉芽腫性炎癥，稱之為Aβ 相關(guān)血管炎（Aβ-related angiitis，ABRB）；另一種為Aβ 沉積在血管周圍，主要表現(xiàn)為血管周圍巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、多核巨細(xì)胞等炎癥細(xì)胞的浸潤，無明顯血管破壞，也稱為CAA相關(guān)血管周圍炎（CAA-related perivascular inflammation，CAA-RPI）［8-9］。

多數(shù)CAA-RI 患者腦脊液蛋白質(zhì)含量升高，部分白細(xì)胞輕度升高，少數(shù)患者寡克隆區(qū)帶陽性［4］。Piazza 等［5］的研究發(fā)現(xiàn)，CAA-RI 急性發(fā)作時抗Aβ 抗體、Tau 蛋白和磷酸化Tau 蛋白顯著升高，癥狀緩解后，降至正常水平。亦有研究顯示，在CAA 和CAA-RI 患者中，腦脊液（cerebrospinal fluid，CSF）生物學(xué)標(biāo)志物如淀粉樣β 蛋白40（Aβ40）、淀粉樣β 蛋白42（Aβ42）水平降低［10］。該患者腦脊液細(xì)胞數(shù)正常，腦脊液蛋白升高，Aβ42 水平下降，Aβ42/Aβ40＜0.1，tau蛋白升高，支持CAA-RI的診斷。

ApoE 基因不僅是阿爾茨海默的危險因素，還能參與到Aβ的沉積、清除及致病過程［11］。有研究表明，CAA-RI的形成與ApoEε4 基因的作用密切相關(guān)，在所研究的CAA-RI 的患者中純合子ApoEε4 基因型的攜帶率達(dá)76.9%，而無炎性反應(yīng)的CAA 患者中純合子攜帶率僅為5.1%［12］。因此，ApoEε4 基因的攜帶者更易發(fā)展為CAA-RI。該患者基因型為ApoEε3/ε4型，從基因方面也支持CAA-RI的診斷。

CAA-RI 患者的CT 表現(xiàn)為白質(zhì)區(qū)為大片狀低密度，有的可能合并出血。典型的MRI 表現(xiàn)為T2 或FLAIR 腦葉皮質(zhì)下白質(zhì)或深部腦組織非對稱性分布的高信號，這可以與其他對稱性的腦室周圍高信號疾病，如腦小血管病、高血壓、非炎性的CAA 等鑒別［13］。梯度回波或SWI 檢查可見多發(fā)皮質(zhì)/皮質(zhì)下散在出血、微出血以及皮質(zhì)表面鐵沉積［14］。MRI 增強有時可見軟腦膜強化［15］。該患者顱腦CT 可見白質(zhì)區(qū)大片低密度灶，顱腦MRI T2 像可見大片非對稱分布的高信號，伴占位效應(yīng)，SWI 可見多發(fā)微出血灶，這可與腫瘤及中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎相鑒別。

2011 年Chung 等［16］首次提出了CAA-RI 診斷標(biāo)準(zhǔn)，其確診依賴于腦活檢。腦活檢存在潛在的出血、感染及病情加重的風(fēng)險，國內(nèi)大多數(shù)家屬難以接受，這就給CAA-RI 的診斷及治療帶來困難。2016 年Auriel 等［17］在之前標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上提出了“很可能的CAA-RI”診斷標(biāo)準(zhǔn)，具體如下。⑴年齡≥40 歲。⑵存在≥1 項以下臨床表現(xiàn)：頭痛、意識水平下降、行為改變、局灶性神經(jīng)體征、癲癇（可慢性、急性或亞急性起病）；這些臨床表現(xiàn)并非直接由急性顱內(nèi)出血引起。⑶MRI 提示單發(fā)或多發(fā)白質(zhì)高信號病灶，非對稱性并延伸至皮質(zhì)下白質(zhì)；非對稱病灶并非既往顱內(nèi)出血所致。⑷存在≥1 處皮質(zhì)或皮質(zhì)下出血性病灶，包括腦出血、腦微出血、皮質(zhì)表面鐵沉積。⑸排除腫瘤、感染及其他病因。其在臨床實踐中的靈敏度與特異度分別為82%和100%，提出對于符合“很可能的CAA-RI”診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者可經(jīng)驗性應(yīng)用免疫抑制治療而避免腦活檢。但是，如果進(jìn)行長期免疫抑制治療，尤其是在幾周內(nèi)對經(jīng)驗性大劑量糖皮質(zhì)激素?zé)o效的患者，仍應(yīng)進(jìn)行腦活檢以確定診斷［1］。該患者家屬因害怕出現(xiàn)并發(fā)癥拒絕行腦組織活檢，根據(jù)上述診斷標(biāo)準(zhǔn)，該患者符合很可能的CAA-RI。

CAA-RI 的治療尚無統(tǒng)一的治療方案。該病目前的治療方式一般為靜脈給予大劑量甲潑尼龍1 000 mg/d，3～5 d，然后每日口服潑尼松1 mg/kg［13］，用藥1～2個月后潑尼松逐漸減量，小劑量維持1 年以上以防止復(fù)發(fā)。為了減少患者的激素依賴，可添加免疫抑制劑如硫唑嘌呤、甲氨蝶呤以及嗎替麥考酚酯，至少1～2 年［13］。經(jīng)免疫抑制治療后50%以上的CAA-RI 患者病情可得到改善，但大多數(shù)患者預(yù)后不良，約60%的患者出現(xiàn)死亡或藥物依賴［18］。該患者使用激素后癥狀較前緩解，復(fù)查顱腦CT 低密度灶較前無明顯減少，可能與復(fù)查時間較短相關(guān)，目前仍在隨訪中，現(xiàn)患者生活基本可以自理，反應(yīng)遲鈍好轉(zhuǎn)，行走較平穩(wěn)，尚需注意復(fù)查顱腦MRI，明確治療效果。

本例患者在2 年余前開始出現(xiàn)認(rèn)知功能下降，逐漸加重，并出現(xiàn)行走不穩(wěn)，顱腦MRT/FLAIR 像可見不對稱分布白質(zhì)高信號，被當(dāng)作普通的白質(zhì)脫髓鞘，未引起重視，導(dǎo)致癥狀逐漸加重，影像學(xué)病灶范圍擴大。CAA-RI屬于臨床可治療疾病，國內(nèi)報道病例較少，容易在早期誤診。本文旨在提高大家對該病的認(rèn)識，及早識別并積極治療，患者病情可能會得到改善。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明陳彩霞：采集數(shù)據(jù)，分析/解釋數(shù)據(jù)，起草文章；許楨源：分析/解釋數(shù)據(jù)；叢艷彬、吳喜娟：對文章的知識性內(nèi)容作批評性審閱