中藥治療小兒遺尿癥的系統(tǒng)評價和Meta分析*

吳 閩 楊 青

小兒遺尿癥是指年齡5歲以上兒童在夜間無法醒來的尿床,持續(xù)時間在3個月以上且每周夜間尿床≥2次。相關(guān)文獻(xiàn)報道,中國中小學(xué)遺尿患病率約4.6%,如不及時治療,有0.5%～2%的患兒可持續(xù)至其成年時期[1]。遺尿癥病程長、易復(fù)發(fā),如長期發(fā)病未經(jīng)有效治療,會給兒童帶來巨大的心理壓力,易伴發(fā)睡眠不安、注意力不集中等心理行為問題,目前遺尿發(fā)病機(jī)制尚未明確,大多認(rèn)為其與抗利尿激素不足、大腦發(fā)育遲緩、遺傳、膀胱功能異常、睡眠和覺醒障礙有關(guān)[2]。

目前西醫(yī)主要治療手段為報警器、藥物治療及行為干預(yù)。藥物治療主要為抗膽堿能藥物和去氨加壓素類藥物,行為干預(yù)主要為日常生活管理、喚醒訓(xùn)練等。其存在療效一般、時間久、依從性差、不良反應(yīng)多、易復(fù)發(fā)等局限性,家長接受度差[3]。尋求有效的干預(yù)方法也成為治療遺尿的臨床研究重點(diǎn)。中醫(yī)古籍對遺尿的記載頗多,小兒遺尿癥屬中醫(yī)“遺溺”,隨著對遺尿的深入研究,出現(xiàn)了大量中藥治療遺尿的文獻(xiàn),雖有證據(jù)表明其具有一定的療效,但仍缺乏近幾年的系統(tǒng)評價,故本研究進(jìn)行Meta分析,以期明確中藥治療小兒遺尿癥的有效性,為臨床中藥治療遺尿提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索在CNKI、萬方數(shù)據(jù)庫、維普網(wǎng)、PubMed等檢索文獻(xiàn),檢索時間為2013年1月—2023年4月,中文檢索詞:(“遺尿”O(jiān)R“夜尿癥”O(jiān)R“尿床”)AND(“中藥”O(jiān)R“中醫(yī)”);英文檢索詞:(“nocturnal enuresis”or“NE”) and(“ Chinese medicine decoction ”O(jiān)R“TCM”),反復(fù)檢索。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn):①中藥治療遺尿的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT);②臨床診斷為小兒遺尿癥,年齡為3～16歲;③干預(yù)措施為中藥對比西藥,或中藥聯(lián)合西藥對比西藥;④結(jié)局指標(biāo):有效率、遺尿次數(shù)、復(fù)發(fā)率。排除標(biāo)準(zhǔn):①半隨機(jī)試驗(yàn)、回顧性研究文獻(xiàn)及病例分析、個案報道、綜述等;②器質(zhì)性疾病;③重復(fù)文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取用 Note Express 軟件批量管理,2名研究員閱讀題目及摘要,按照標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選文獻(xiàn),獨(dú)立進(jìn)行后交叉核對,意見不一致則經(jīng)過討論協(xié)商,提取數(shù)據(jù)表格。

1.4 質(zhì)量評價采用Cochrane 風(fēng)險與偏倚評估工具,包括隨機(jī)序列的產(chǎn)生、分配隱藏、實(shí)施者與參與者雙盲、結(jié)局評估的盲法、不完全結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)、選擇性報告結(jié)局及其他偏倚7個方面。2名研究員獨(dú)立評價,有分歧的地方進(jìn)行協(xié)商討論。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法采用Revman 5.4軟件對納入文獻(xiàn)進(jìn)行Meta 分析,二分類變量采用相對危險比(RR),連續(xù)性變量采用標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差(SMD),配合95%置信區(qū)間(CI)進(jìn)行描述;P<0.05則差異有統(tǒng)計學(xué)意義。采用I2進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn),同質(zhì)性較好時(P>0.10,I2≤50%)采用固定效應(yīng)模型,反之則采用隨機(jī)效應(yīng)模型,試驗(yàn)結(jié)果異質(zhì)性較高時可進(jìn)行敏感性分析,尋找異質(zhì)性的來源。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)檢索結(jié)果初步檢索文獻(xiàn)488篇,閱讀文獻(xiàn)題目及摘要,排除367篇,排除非隨機(jī)試驗(yàn)、病例分析、綜述等剩余68篇,去除重復(fù)文獻(xiàn)后剩52篇,閱讀全文,剔除干預(yù)措施不相符者,最終納入文獻(xiàn)27篇。見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)的一般特征納入文獻(xiàn)27篇[4-30],病例數(shù)2499例,年齡3～16歲,均確診為遺尿。17篇文獻(xiàn)[4-20]采用中藥對比西藥治療,10篇文獻(xiàn)[21-30]采用中藥+西藥對比西藥治療。所有納入文獻(xiàn)均提供臨床有效率的指標(biāo),13篇文獻(xiàn)記錄了治療前后遺尿次數(shù)的變化,11篇文獻(xiàn)報告了復(fù)發(fā)率。見表1。

表1 一般特征表

2.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評價結(jié)果:所有文獻(xiàn)均采用隨機(jī)分組,12篇未描述具體隨機(jī)方法,10篇采用隨機(jī)數(shù)字表法,2篇[7,16]采用電腦隨機(jī),1篇[10]為隨機(jī)抽樣,1篇[24]按就診順序隨機(jī),1篇[27]按門診號碼隨機(jī)。僅有1篇[7]提供分配隱藏方案為密閉信封。僅3篇[4,6,26]文獻(xiàn)提及盲法,其中1篇[6]提及對結(jié)果評價者施盲。其中4篇[6,7,16,30]文獻(xiàn)提及脫落情況及原因,未發(fā)現(xiàn)選擇性報告。所有文獻(xiàn)均提供有效率指標(biāo),運(yùn)用有效率漏斗圖評價其發(fā)表偏倚,可見漏斗圖對稱性較差,納入文獻(xiàn)存在一定發(fā)表偏倚。見圖2、圖3。

圖2 文獻(xiàn)風(fēng)險偏倚圖

圖3 中藥治療遺尿癥的有效率漏斗圖

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 有效率27篇文獻(xiàn)均采用了有效率結(jié)局指標(biāo),Meta結(jié)果:[RR=1.21,95%CI(1.16,1.25),P<0.000 01,I2=2%],采用固定效應(yīng)模型,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。按照其不同干預(yù)措施,分為2個亞組進(jìn)行分析,各亞組均無明顯異質(zhì)性(I2<50%,P>0.05)。中藥VS西藥:納入文獻(xiàn)17項(xiàng),結(jié)果:[RR=1.22,95%CI(1.16,1.27),P<0.000 01,I2=0],差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。中藥+西藥VS西藥:納入文獻(xiàn)10項(xiàng),結(jié)果示:[RR=1.20,95%CI(1.13,1.27),P<0.00001,I2=33%],差異具有統(tǒng)計學(xué)意義,中藥聯(lián)合西藥治療遺尿癥的有效率顯著高于西藥。見圖4。

圖4 中藥治療遺尿癥有效率Meta分析

2.4.2 遺尿次數(shù)變化13篇納入文獻(xiàn)記錄了治療前后遺尿次數(shù)變化。見圖5。Meta結(jié)果示:[SMD=-1.65,95%CI(-2.11,-1.19),P<0.000 01,I2=92%],13篇文獻(xiàn)存在明顯的異質(zhì)性,進(jìn)行敏感性分析,依據(jù)不同干預(yù)措施分為2個亞組,逐一剔除文獻(xiàn),最終效應(yīng)量并未發(fā)生方向性改變,采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。中藥VS西藥:納入文獻(xiàn)10項(xiàng),示:[SMD=-1.96,95%CI(-2.43,-1.49),P<0.00001,I2=88%],差異有統(tǒng)計學(xué)意義。中藥+西藥VS西藥:3項(xiàng)文獻(xiàn)研究示:[SMD=-0.65,95%CI(-1.65,0.35),P=0.21,I2=95%],差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

圖5 中藥改善遺尿癥遺尿次數(shù)Meta分析

2.4.3 復(fù)發(fā)率11篇納入文獻(xiàn)采用了復(fù)發(fā)率觀察指標(biāo),結(jié)果:[RR=0.31,95%CI(0.24,0.40),P<0.00001,I2=0],同質(zhì)性較好,采用固定效應(yīng)模型,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。按照其不同干預(yù)措施,分為2個亞組進(jìn)行亞組分析,各亞組研究無明顯異質(zhì)性(I2<50%,P>0.05)。見圖6。中藥VS西藥:7篇文獻(xiàn)示:[RR=0.29,95%CI(0.21,0.39),P<0.000 01,I2=0],差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。中藥+西藥VS西藥:4篇文獻(xiàn)示:[RR=0.35,95%CI(0.23,0.54),P<0.000 01,I2=0],差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

圖6 中藥治療遺尿癥復(fù)發(fā)率Meta分析

3 討論

《醫(yī)貫》曰:“凡遺尿皆屬虛”,遺尿發(fā)于夜間陽氣虛衰陰盛之時,故多考慮以虛為本,元?dú)馓澨?臟腑功能失調(diào)[31]。治療上應(yīng)固本培元、縮尿止遺。根據(jù)患者不同表現(xiàn)辨證論治,隨證遣方,靈活加減。小兒元陽為本,元?dú)夤虜z,氣虛則遺尿。若氣虛日久,虛實(shí)夾雜,則氣血運(yùn)行不暢,影響津液代謝,發(fā)為小便。水為至陰,其本在腎,標(biāo)在肺,制在脾。遺尿部位在膀胱,與肺脾腎三臟關(guān)系密不可分,蓋約三臟功能失調(diào)導(dǎo)致水液精津轉(zhuǎn)輸運(yùn)化失常。膀胱與腎相表里,二者俱虛,發(fā)為遺尿。肺通調(diào)水道,脾輸散精微,肺脾虛則水道制約無權(quán),不能制下則遺尿。小兒肝常有余,肝經(jīng)郁熱下迫膀胱,遂為遺尿。遺尿西醫(yī)治療包括西藥、報警器及行為療法,但其具有不良作用明顯、易復(fù)發(fā)、干預(yù)時間長難以配合等局限性。中醫(yī)治療遺尿歷史悠久,具有獨(dú)特的理論。近年來出現(xiàn)了大量中藥治療遺尿的文獻(xiàn),但缺少關(guān)于中藥治療遺尿癥的系統(tǒng)評價。應(yīng)用循證醫(yī)學(xué)為臨床治療遺尿提供依據(jù),評估中藥治療的療效,十分重要。

本項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),在與西藥相比時,中藥治療在有效率、復(fù)發(fā)率、改善遺尿次數(shù)上具有明顯的優(yōu)勢。中藥聯(lián)合西藥治療在有效率、復(fù)發(fā)率上優(yōu)于西藥治療,但在改善遺尿次數(shù)上與西藥療效相似。納入的27篇文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量存在不足,所有文獻(xiàn)均采用隨機(jī)對照,僅1篇文獻(xiàn)描述了其分配隱藏的方案,采用了盲法的文獻(xiàn)僅有3篇。中醫(yī)強(qiáng)調(diào)辨證論治,辨證加減,個體化治療,但其對臨床對照試驗(yàn)中結(jié)局指標(biāo)造成的差異未知,無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn),且納入文獻(xiàn)的中藥劑量、療程具有一定差異,對結(jié)局指標(biāo)造成一定影響,造成未知的偏倚評估風(fēng)險。對有效率結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行風(fēng)險偏倚評估,其漏斗圖對稱性較差,說明本次研究存在一定局限性。

本研究結(jié)果示,中藥治療兒童遺尿癥在有效率、復(fù)發(fā)率、遺尿次數(shù)方面較西藥更有效,中藥聯(lián)合西藥治療較西藥治療在有效率、復(fù)發(fā)率方面更有效,在改善遺尿次數(shù)上無明顯優(yōu)勢。由于所納文獻(xiàn)的一定局限性,故所得結(jié)論仍有待于更多高質(zhì)量臨床研究來驗(yàn)證。對其局限性進(jìn)行分析,主要為辨證加減不確定性、劑量差異、盲法及分配隱藏未提及。期望在未來出現(xiàn)更多的大樣本量、透明、高質(zhì)量的前瞻性研究,并以控制風(fēng)險偏倚最小化的方式,發(fā)表更多高質(zhì)量文獻(xiàn),以積累更多可靠的臨床科研數(shù)據(jù)。