腸道菌群及其代謝產(chǎn)物氧化三甲胺與冠心病相關(guān)性的中西醫(yī)研究進(jìn)展*

徐 驲 劉言薇 何桂蓮 劉中勇

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病是世界范圍內(nèi)誘發(fā)死亡的最危險(xiǎn)因素之一,且中老年人群為該疾病的主要高危群體,男性發(fā)病率普遍高于女性,尤其是腦力勞動者。隨著世界范圍內(nèi)人口老齡化趨勢的發(fā)展,這種類型的疾病在發(fā)生率和危險(xiǎn)程度方面都需要得到更高的關(guān)注[1]?，F(xiàn)階段,臨床上用于冠心病診斷的方法已經(jīng)比較豐富,對該疾病的早期預(yù)防和篩查,也成為臨床上關(guān)注的焦點(diǎn)問題。盡管當(dāng)前冠心病的相關(guān)影響因素已經(jīng)有了比較有效的防控方案,但誘發(fā)常見急性心血管事件的高危因素依然會增加患者的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。研究證實(shí),近10年內(nèi)急性心肌梗死患者的住院率依然保持著明顯的高風(fēng)險(xiǎn),而且大部分該疾病風(fēng)險(xiǎn)群體都因?yàn)榧毙孕募」Ｋ腊Y狀出現(xiàn)后不能及時(shí)得到有效的救治而死亡[2],盡管醫(yī)療體系內(nèi)的技術(shù)水平和救治能力已經(jīng)明顯提升,住院急性心肌梗死患者的病死率得到了有效控制,但整體病死率仍然保持高位,有待于進(jìn)一步的控制,因而需要實(shí)現(xiàn)冠心病合并急性心肌梗死患者的早期積極有效預(yù)防、控制和治療。在此基礎(chǔ)上,相關(guān)研究也證實(shí)了腸道菌群尤其是其代謝產(chǎn)物氧化三甲胺(TMAO)對該疾病的影響,這也是臨床上針對該疾病預(yù)防和治療的新思路[2]。

1 腸道菌群及其代謝產(chǎn)物TMAO

腸道組織是人體內(nèi)多種細(xì)菌定植率最高的組織器官之一,醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)證實(shí),正常情況下有100 萬億個(gè)以上人體細(xì)菌存在于腸道中,為人體細(xì)胞總數(shù)10倍左右,且類型在1000種以上,包括梭桿菌門、變形菌門、放線菌門、擬桿菌門、厚壁菌門等,這也都是腸道微生物系統(tǒng)構(gòu)成的重要組成部分,也是人體生理活動的重要參與成分,能夠?qū)崿F(xiàn)營養(yǎng)物質(zhì)吸收和食物的消化,也能夠?qū)θ梭w的代謝狀態(tài)和免疫功能產(chǎn)生直接的影響[3,4]。TMAO對于腸道菌群組織的依賴程度比較高。經(jīng)口進(jìn)食存在肉毒堿、膽堿、甜菜堿等成分的食物后,人體腸道內(nèi)會通過分解、代謝等作用形成三甲胺(TMA)成分,TMA被血液循環(huán)系統(tǒng)吸收后能夠從肝臟代謝并將黃素單氧化酶3(FMO3)轉(zhuǎn)化為TMAO。TMAO的生成會受到年齡、進(jìn)食食物的類型、腸道菌群構(gòu)成等因素的作用和影響[5,6]。有研究人員提出,特定類型的共生細(xì)菌能夠?qū)URNBAUGH、Foxp3陽性調(diào)節(jié)性T細(xì)胞等特定免疫細(xì)胞聚集過程產(chǎn)生調(diào)節(jié)和抑制作用,進(jìn)而直接影響機(jī)體腸道菌群從食物中吸收能量的效率,在無菌小鼠腸道中移植肥胖小鼠糞便中的細(xì)菌后,無菌小鼠研究對象也發(fā)生了明顯的肥胖癥狀,由此可見,腸道菌群結(jié)構(gòu)的改變也是誘發(fā)一些消化系統(tǒng)疾病的主要危險(xiǎn)因素,且這一說法也得到了臨床上的廣泛證實(shí),針對于腸道菌群開展的相關(guān)研究也成為了臨床上關(guān)注的焦點(diǎn),例如,GARCIA-RIOS 等報(bào)道腸道菌群失調(diào)可能是誘發(fā)心血管疾病的原因之一。

2 TMAO與冠心病的關(guān)系

2.1 TMAO誘發(fā)動脈硬化的機(jī)制臨床實(shí)踐結(jié)果證實(shí),TMAO可以實(shí)現(xiàn)巨噬細(xì)胞清道夫受體表達(dá)水平的提升,進(jìn)而增加細(xì)胞熱休克蛋白(HSPs)和促炎癥細(xì)胞因子的含量,這也是提升血漿膽固醇水平的原因,最終導(dǎo)致動脈粥樣硬化(AS)形成,從而參與冠心病的發(fā)生、發(fā)展,其具體作用機(jī)制表現(xiàn)在以下幾個(gè)方面:①提升血漿膽固醇水平。高膽固醇血癥是臨床上一致認(rèn)可的AS影響因素,能夠直接參與和影響AS的發(fā)生與發(fā)展,特別是低密度脂蛋白膽固醇。從臨床實(shí)踐結(jié)果來看,TMAO能夠產(chǎn)生直接的脂質(zhì)代謝作用,人們?nèi)粘ｏ嬍辰Y(jié)構(gòu)中的 TMAO補(bǔ)充會提升其血漿TMAO含量,進(jìn)而影響膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)過程,提升血漿中膽固醇含量,最終誘發(fā)AS問題[7,8]。②強(qiáng)化促炎癥細(xì)胞因子表達(dá)。AS是一種發(fā)展進(jìn)度較慢的炎癥性疾病,人體內(nèi)的促炎癥細(xì)胞因子TNF-α、IL-1β會提高淋巴細(xì)胞與單核細(xì)胞向內(nèi)膜遷移的速度,繼而將其轉(zhuǎn)化為巨噬細(xì)胞,這也是AS形成的主要原因[4,9]。臨床醫(yī)學(xué)研究結(jié)果證實(shí),血漿 TMAO含量的提高也會提升促炎癥細(xì)胞因子TNF-α、IL-1β水平,進(jìn)而降低抗炎癥細(xì)胞因子 IL-10的含量,相應(yīng)地體現(xiàn)人體炎癥程度的高敏 C反應(yīng)蛋白含量也會隨之升高,并最終誘發(fā)動脈粥樣硬化形成問題[10,11]。③強(qiáng)化細(xì)胞 HSPs表達(dá)。HSPs屬于遺傳上高度保守蛋白成分的一種,并在原核生物和真核生物中形成率較高。結(jié)合不同的相對分子質(zhì)量和同源程度差別,其可以分為HSP10、HSP40、HSP60、HSP70、HSP90 和 HSP110等不同類型。作為一種十分重要的伴侶蛋白,HSPs可以介導(dǎo)新合成的或可逆變性的蛋白質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)、折疊與裝配過程,進(jìn)而產(chǎn)生細(xì)胞保護(hù)作用[12,13]。④強(qiáng)化巨噬細(xì)胞清道夫受體表達(dá)。巨噬細(xì)胞可以經(jīng)清道夫受體吞噬氧化型低密度脂蛋白向泡沫細(xì)胞轉(zhuǎn)化,進(jìn)而產(chǎn)生早期粥樣硬化病變脂質(zhì)條紋形成。隨著人體內(nèi)TMAO含量的提高,其與動脈粥樣硬化相關(guān)的巨噬細(xì)胞清道夫受體 CD36、SR-A1 含量也會持續(xù)升高,使得氧化型低密度脂蛋白自身吞噬功能逐步強(qiáng)化,產(chǎn)生泡沫細(xì)胞與動脈粥樣硬化疾病[14]。在此基礎(chǔ)上對HSPs分泌細(xì)胞的研究可知,TMAO屬于一種免疫調(diào)節(jié)劑,也是細(xì)胞因子生成介導(dǎo)作用的主要原因。另外,高血壓病等動脈粥樣硬化獨(dú)立影響,能夠直接作用于巨噬細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞并對HSPs水平產(chǎn)生刺激作用,增加其向細(xì)胞外的釋放量。HSPs在巨噬細(xì)胞中水平提升也會對SR-A1的表達(dá)起到異常激活影響,進(jìn)而提升泡沫細(xì)胞發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

2.2 TMAO與動脈硬化的關(guān)聯(lián)性AS作為一種心腦血管系統(tǒng)發(fā)生率較高的動脈疾病類型,也是誘發(fā)多種心腦血管疾病的常見影響因素。AS是多種復(fù)雜因素相互作用共同導(dǎo)致的,主要包括高血壓病、糖尿病、高脂血癥、吸煙等。醫(yī)學(xué)研究結(jié)果證實(shí),在上述風(fēng)險(xiǎn)因素的基礎(chǔ)上,血漿TMAO水平的持續(xù)走高也會增加人體的AS風(fēng)險(xiǎn),并導(dǎo)致疾病的進(jìn)一步加重。相關(guān)研究結(jié)果表明,血漿TMAO水平升高會增加小鼠動脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)并加速其進(jìn)程[11],另有研究證實(shí),載脂蛋白ApoE基因去掉后,小鼠體內(nèi)血漿TMAO含量會進(jìn)行性升高,并增加其動脈粥樣硬化斑塊負(fù)荷風(fēng)險(xiǎn)[12]。作為一種以冠狀動脈血管粥樣硬化致心肌缺血、缺氧為主要特征的心血管疾病,冠心病患者普遍存在TMAO指標(biāo)值的顯著提升,而這也會改變血漿TMAO與冠狀動脈粥樣硬化斑塊負(fù)荷之間的平衡性。血漿TMAO水平的持續(xù)性升高是多種不良心血管事件的主要發(fā)病因素,由此可見,兩者之間存在直接的關(guān)聯(lián)性。

3 TMAO對冠心病的防治作用

①對TMA向FMO3轉(zhuǎn)化的過程產(chǎn)生抑制作用。隨著肝臟 FMO3 表達(dá)水平的降低,其血漿內(nèi)的TMAO含量也會表現(xiàn)出降低趨勢,但是,人體FMO3水平或其表達(dá)受到抑制作用,都會對血漿TMAO水平產(chǎn)生直接的影響,因而可以利用靶向藥物對肝臟內(nèi)的FMO3活性進(jìn)行有效調(diào)節(jié),這也是調(diào)節(jié)和降低血漿TMAO含量的一種有效方法,但是,從當(dāng)前的臨床實(shí)踐來看,無明顯肝損害作用的FMO3抑制方法仍未出現(xiàn)。②對TMA生成產(chǎn)生抑制作用。腸道菌群分解食物過程中,TMA裂解酶是其中非常重要的成分,因而降低TMA裂解酶的活性,有利于TMA生成的調(diào)節(jié)和改善。膽堿的結(jié)構(gòu)類似物3,3-二甲基-1-丁醇(DMB)屬于非致死性微生物酶抑制劑的一種,能夠?qū)Σ煌⑸颰MA裂解酶產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用,進(jìn)而降低TMA水平。③調(diào)節(jié)腸道菌群。TMAO代謝的過程中,腸道菌群的作用十分顯著,對腸道菌群結(jié)構(gòu)進(jìn)行調(diào)節(jié),也有利于TMAO水平的降低。

4 中醫(yī)學(xué)研究進(jìn)展

中醫(yī)學(xué)對于AS沒有明確的命名,更多是從疾病的誘因、臨床表現(xiàn)和并發(fā)癥等出發(fā)對其進(jìn)行研究。中醫(yī)學(xué)理論認(rèn)為該病屬于“胸痹、心痛、中風(fēng)”范疇,為本虛標(biāo)實(shí)、虛實(shí)夾雜之證,認(rèn)為其本虛以心、肝、脾、腎為主,標(biāo)實(shí)多為氣滯、痰濁、血瘀,病位在心,但與脾臟密切相關(guān)。血管斑塊所造成的機(jī)械性血管腔阻塞也會增加突然破裂的風(fēng)險(xiǎn),這也是醫(yī)學(xué)上認(rèn)為的血栓栓塞致急性心腦血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的主要誘發(fā)因素, 可引起較高的疾病病死率和社會壓力。吸煙、飲酒、遺傳、高血壓病、高脂血癥這些都是直接誘發(fā)心血管疾病的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素,也會直接增加患者的繼發(fā)性高脂血癥相關(guān)疾病風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)前,臨床上認(rèn)可的AS誘發(fā)原因和影響機(jī)制也比較復(fù)雜,涉及基因組和蛋白組學(xué)說、同型半胱氨酸學(xué)說等多種理論和說法,而從這也可以直接看出該疾病復(fù)雜的影響機(jī)制,但還并不能全面證實(shí)并揭示AS的發(fā)病機(jī)制。因此,積極研究AS的形成機(jī)制, 開發(fā)有效防治AS的藥物是當(dāng)今心血管疾病研究領(lǐng)域的重要課題之一,對于提高人民健康水平具有重要的意義。在中醫(yī)理論的組成中,脾胃學(xué)說占有重要的一席之地,其在生理上與腸道微生態(tài)有異曲同工的作用。中醫(yī)認(rèn)為,脾為后天之本,氣血生化之源。《金匱要略》提出“脾旺不受邪”,表明充足的脾氣,能夠抵御外來病邪的侵襲,預(yù)防疾病的發(fā)生。 腸道微生物穩(wěn)態(tài)是“脾主運(yùn)化”功能正常的重要體現(xiàn)。在人體經(jīng)絡(luò)中,脾與胃相表里,脾氣虧虛,則可導(dǎo)致消瘦、 納差、便溏等病證,影響胃腸的生理功能,進(jìn)而導(dǎo)致腸道微生態(tài)失衡。 患者諸臟漸衰,或有飲食損傷脾胃,痰濁不能正常運(yùn)化而出,堆積日久致血脈痰濁瘀阻成痹。宗氣積于胸中,胸中乃大氣所在,脾胃內(nèi)傷,心脈不暢,水谷之精氣不能充養(yǎng)于胸中,胸陽不振而滿悶不舒。脈痹雖為痰濁瘀等閉阻為患,然其本虛,不宜峻攻,應(yīng)標(biāo)本兼顧。濁邪可分為外源性與內(nèi)源性濁邪,前者包括霧濁、水濁、穢濁等,后者主要包括脂濁、瘀濁、痰濁、濕濁、血濁、氣濁、毒濁等。寒濁外襲、脂濁壅盛、瘀濁阻脈、痰濁閉阻均是“胸痹、心痛、中風(fēng)”的致病因素。 脾失健運(yùn)、膏脂轉(zhuǎn)輸障礙為AS的關(guān)鍵病機(jī)。 因此“健脾理氣,運(yùn)化痰濁”應(yīng)是中醫(yī)藥防治AS的主要治則之一。

中醫(yī)學(xué)對于該疾病的防治效果比較理想,認(rèn)為該疾病的發(fā)生存在多層次、多靶點(diǎn)、多角度的特征。健脾化濁調(diào)脂方(JHTR)是中醫(yī)學(xué)用于冠心病治療的?？平?jīng)驗(yàn)方。其中荷葉藥食同源,旴江流域有大量荷葉,為道地藥材,可調(diào)脂化濁;黨參歸脾、肺經(jīng),健脾益氣,二藥共為君藥。茯苓、白術(shù)、陳皮、川芎等藥材都能夠調(diào)理脾胃,有理氣的效果,并能夠促進(jìn)黨參效用的強(qiáng)化。而薏苡仁、葛根、澤瀉、絲瓜絡(luò)等藥物則可以強(qiáng)化荷葉的作用,共同產(chǎn)生健脾的效果,進(jìn)而有利于濕濁排除,達(dá)到通順經(jīng)絡(luò)的效果,上述都屬于臣藥。廣木香和砂仁是健脾效果比較好的中藥,而丹參能夠調(diào)脂、活血,上述都屬于佐藥。生麥芽和焦山楂能夠促進(jìn)食物消化,屬于使藥。研究證實(shí),荷葉對于提升胃腸消化功能的效果顯著,可以提升脂質(zhì)和碳水化合物的排除效果,進(jìn)而避免體內(nèi)油脂或是能量的堆積,對于肥胖癥的治療效果顯著,黨參能健胃祛痰,促進(jìn)新陳代謝,幫助消化,促進(jìn)乳糜吸收,全方可以起到健脾理氣、運(yùn)化痰濁的作用。由此可見,中醫(yī)心血管?？平?jīng)驗(yàn)方JHTR可能通過抑制腸肝FXR/FGF15軸減少TMAO的生成,并促進(jìn)膽汁酸合成,維持膽固醇代謝平衡,發(fā)揮抑制腸道菌群失調(diào)所致AS功效。筆者從中醫(yī)理論并結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的觀點(diǎn)出發(fā),論述了脾臟在生理上與腸道微生態(tài)的作用和功效,腸道微生物穩(wěn)態(tài)是“脾主運(yùn)化”功能正常的重要體現(xiàn)。主要著眼于腸道菌群失調(diào),并以腸肝FXR/FGF15軸為新靶點(diǎn),探討中醫(yī)心血管經(jīng)驗(yàn)復(fù)方JHTR能否通過抑制腸肝FXR/FGF15軸減少TMAO的生成,糾正膽固醇代謝紊亂,從而發(fā)揮抑制腸道菌群失調(diào)所致AS功效。結(jié)合筆者多年的臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié)認(rèn)為:濁邪是導(dǎo)致易損斑塊形成、破裂,促進(jìn)心血管疾病形成的中醫(yī)關(guān)鍵病因,因此,運(yùn)用“健脾理氣,運(yùn)化痰濁”治則,探討防治AS新的分子機(jī)制及作用靶點(diǎn),深化AS的中醫(yī)病因病機(jī),這也為醫(yī)學(xué)研究人員開發(fā)抗AS新藥提出了新的思路和新的方向。

5 總結(jié)

綜上所述,證實(shí)了腸道菌群代謝產(chǎn)物TMAO與冠心病之間的關(guān)聯(lián)性,隨著TMAO水平的升高,其血漿膽固醇水平、促炎癥細(xì)胞因子表達(dá)、細(xì)胞HSPs表達(dá)、巨噬細(xì)胞清道夫受體表達(dá)都會隨之升高,因而可以將其作為冠心病防治的新靶標(biāo)。同時(shí),TMA生成、轉(zhuǎn)化3種途徑的降低以及腸道菌群的調(diào)節(jié),也能夠起到防治冠心病的作用。