鉀多維顆粒成型工藝及均勻性研究

劉娟娟，張麗，李英，張美萍

山西振東五和醫(yī)養(yǎng)堂股份有限公司（山西 047100）

高血尿酸（HUA）是因?yàn)槿梭w內(nèi)的嘌呤代謝紊亂從而導(dǎo)致尿酸產(chǎn)生增多或尿酸排泄減少所致的代謝性疾病，是一種很普遍的常見病。隨著經(jīng)濟(jì)水平的提高、飲食結(jié)構(gòu)的改善及社會(huì)人口老齡化現(xiàn)象，我國(guó)國(guó)民HUA發(fā)病率逐年升高。有文獻(xiàn)報(bào)道，2013年我國(guó)HUA患病率男性16.85%～18.32%、女性7.88%～9.30%。我國(guó)高尿酸血癥患者1.8億多人。高尿酸病已成為第二大代謝性疾病，成為“第四高”[1-5]。

檸檬酸鉀是口服堿化尿液首選藥物，服用此藥可以升高尿pH，體內(nèi)大量鉀離子以單鉀尿酸鹽從尿排出，同時(shí)還可降低尿鈣排泄，抵消因pH升高而引起的磷酸鹽飽和度增加所致的成石作用[6-7]。

維生素C既可抑制尿酸合成，又可通過提高腎臟尿酸排泄分?jǐn)?shù)而發(fā)揮促尿酸排泄作用。

維生素有促進(jìn)血液循環(huán)的作用，溶解組織中沉積的尿酸，從而有利于排出尿酸，所以要保證食物中具有充足的維生素（特別是維生素C和B族維生素）。B族維生素參與糖、蛋白質(zhì)、脂肪的代謝。

盧秀珍等[8]研究復(fù)合維生素對(duì)無癥狀高尿酸血癥患者血清尿酸水平的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)服用復(fù)合維生素，無癥狀高尿酸血癥患者通過膳食補(bǔ)充復(fù)合維生素4周后，血清尿酸水平下降，說明服用復(fù)合維生素（除了有維生素A、維生素C、維生素E之外，還包含維生素B1、維生素B2和葉酸）對(duì)高尿酸血癥患者的治療有臨床應(yīng)用價(jià)值。

通過分析各類B族維生素對(duì)高尿酸的動(dòng)物模型血清尿酸水平的降低作用和血管內(nèi)皮功能的保護(hù)作用，研究發(fā)現(xiàn)維生素B2組、維生素B6組、維生素B12組及葉酸組均可有效降低HUA小鼠血清尿酸水平，同時(shí)顯著提升血清NO水平[9-10]。

綜上所述，降低尿酸的維生素可以添加維生素C、維生素B1、維生素B2、維生素B6、維生素B12和葉酸。

考慮到產(chǎn)品為沖服產(chǎn)品，最后沖服溶液的酸堿性會(huì)與其中的B族維生素發(fā)生反應(yīng)而使維生素變質(zhì)、降解。理論上維生素C、維生素B1、維生素B2、維生素B6、維生素B12均在酸性溶液中穩(wěn)定，在堿性溶液中不穩(wěn)定，會(huì)被破壞。葉酸在酸性溶液中被破壞，在堿性溶液中穩(wěn)定。所以對(duì)維生素做了取舍，為保留更多的B族維生素，則要去掉葉酸成分。將產(chǎn)品設(shè)計(jì)為酸甜溶液。

顆粒劑的粒度控制，溶化性及口感，維生素的混合均勻性是工藝研發(fā)的難點(diǎn)。響應(yīng)面設(shè)計(jì)試驗(yàn)作為一種解決實(shí)際問題的有效手段，近年來在食品研發(fā)領(lǐng)域應(yīng)用廣泛，但其多數(shù)用于提取條件等的篩選，用于顆粒劑輔料篩選的研究并不多見。試驗(yàn)通過響應(yīng)面設(shè)計(jì)對(duì)配方及成型工藝進(jìn)行優(yōu)選，篩選的結(jié)果更為直觀、可靠。

1 材料與方法

1.1 材料與試劑

檸檬酸鉀（鄭州瑞普生物工程有限公司）；麥芽糖醇（羅蓋特公司）；維生素C（石藥集團(tuán)）；維生素B1（江西天新藥業(yè)股份有限公司）；維生素B2（天津朗然生物有限公司）；維生素B6（江西天新藥業(yè)股份有限公司）；維生素B12（1%美諾營(yíng)養(yǎng)有限公司）；麥芽糊精（保齡寶生物股份有限公司）；羧甲纖維素鈉（安徽山河藥用輔料股份有限公司）；無水檸檬酸（濰坊英軒實(shí)業(yè)有限公司）。

1.2 儀器與設(shè)備

TLE303電子天平[梅特勒-托利多儀器（上海）有限公司]；Mini-CG濕法混合快速制粒機(jī)（創(chuàng)志機(jī)電科技有限公司）；FG50沸騰干燥機(jī)（江蘇國(guó)朗機(jī)械制造有限公司）；YK60搖擺顆粒機(jī)（江蘇星星干燥設(shè)備有限公司）；e2695高效液相色譜儀（Waters科技有限公司）。

1.3 試驗(yàn)方法

1.3.1 原輔料篩選

1.3.1.1 原料篩選

鉀離子的原料來源有磷酸氫鉀、氯化鉀、碳酸鉀、檸檬酸鉀等。其中，檸檬酸鉀的鉀含量較高，且無胃腸道不良反應(yīng)，易于吸收，耐受性好，是優(yōu)質(zhì)的鉀元素原料來源。檸檬酸根具有堿化作用。檸檬酸鉀是一種適宜的堿化劑和鉀補(bǔ)充劑，一方面能夠增加尿枸櫞酸排泄，有利于預(yù)防和治療泌尿系統(tǒng)形成結(jié)石，另一方面可顯著降低排泄尿鈣，抵消因pH升高而引起的磷酸鹽飽和度增加所致的成石作用。

維生素可促進(jìn)血液循環(huán)，溶解組織中沉積的尿酸，有利于尿酸的排出，故一定要保證飲食中的維生素（特別是維生素C和B族維生素）充足。

維生素C選用L-抗壞血酸；維生素B1、維生素B2、維生素B6、維生素B12采用常用的化合物。

1.3.1.2 輔料篩選

產(chǎn)品的檸檬酸鉀及維生素C、維生素B1、維生素B2、維生素B6、維生素B12這些原料，由于其性質(zhì)及穩(wěn)定性的因素，所以不參與制粒過程，直接與輔料所制的顆粒進(jìn)行均勻性混合即可。

功能性甜味劑具有熱量低、風(fēng)味獨(dú)特等特點(diǎn)[11]，且溶解于水，適合作為顆粒劑的輔料。近年來在食品工業(yè)中應(yīng)用廣泛，常見的有甘露糖醇、山梨糖醇、麥芽糖醇、赤蘚糖醇、乳糖等。糖醇甜度較高，溶化性較好，且部分糖醇具有清涼口感，符合顆粒劑口感及溶化性的要求。先用原料單個(gè)制?？疾欤鶕?jù)顆粒性質(zhì)選定一款原料。結(jié)果見表1。

表1 輔料制?？疾旖Y(jié)果

試驗(yàn)尋找一款可以直接在濕法混合快速制粒機(jī)中成粒的輔料，經(jīng)沸騰干燥后，顆粒度合格。因此要求軟材具有一定黏性，自成顆粒最佳。

輔料麥芽糖醇具有一定黏性，但仍不足以滿足顆粒劑成型要求，因此在輔料中加入溶化性好、具有一定黏度的麥芽糊精[12]。加入麥芽糊精后，糖醇和麥芽糊精制粒過程中容易粘連設(shè)備，造成一定損失，所以選擇可溶性淀粉起到一定的分散作用。同時(shí)可溶性淀粉溶于水呈透明狀，不影響顆粒的溶解狀態(tài)。結(jié)合輔料制?？疾旖Y(jié)果、口感等因素，選擇麥芽糖醇、可溶性淀粉為輔料，麥芽糊精可以適當(dāng)添加調(diào)節(jié)黏性，同時(shí)可以降低成本。

為提高顆粒度、降低顆粒中的細(xì)粉，需要添加黏合劑。選擇溶于水且透明無異味的羧甲基纖維素鈉，經(jīng)過小試試驗(yàn)，初步選用1.0%濃度進(jìn)行試驗(yàn)。

1.3.2 單因素試驗(yàn)

分別考察輔料麥芽糖醇添加量（40%，50%，60%，70%和80%）、麥芽糊精添加量（9%，11%，14%，17%和20%）、可溶性淀粉添加量（2%，4%，6%，8%和10%）對(duì)顆粒成形性的影響。評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)見表2。

表2 顆粒成形性標(biāo)準(zhǔn)

1.3.3 正交響應(yīng)面試驗(yàn)設(shè)計(jì)

以單因素試驗(yàn)的結(jié)果，以對(duì)顆粒劑成形性有影響的麥芽糖醇添加量、麥芽糊精添加量、可溶性淀粉添加量為影響因素，以軟材性質(zhì)、粒度、硬度為綜合考察指標(biāo)，采用Box-Behnken進(jìn)行三因素三水平響應(yīng)面試驗(yàn)設(shè)計(jì)，對(duì)產(chǎn)品配方及成型工藝進(jìn)行優(yōu)選。因素水平、評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)見表3和表4。

表3 因素與水平表 單位：%

表4 評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)

2 結(jié)果與分析

2.1 單因素試驗(yàn)結(jié)果

2.1.1 麥芽糖醇添加量對(duì)顆粒成型性評(píng)價(jià)指標(biāo)的影響由圖1可知，麥芽糖醇添加量70%時(shí)，顆粒成型性評(píng)分最高，為88分，隨著麥芽糖醇添加量增加，輔料制粒材料開始發(fā)黏，所以，確定麥芽糖醇添加量70%為最佳。

圖1 不同麥芽糖醇添加量對(duì)鉀多維顆粒成型性評(píng)價(jià)指標(biāo)的影響

2.1.2 麥芽糊精添加量對(duì)顆粒成型性評(píng)價(jià)指標(biāo)的影響

由圖2可知，麥芽糊精添加量17%時(shí)，顆粒成型性評(píng)分最高，為83.5分，隨著麥芽糊精添加量繼續(xù)增加，輔料制粒材料稍微發(fā)黏，因此，確定麥芽糊精添加量17%為最優(yōu)。

2.1.3 可溶性淀粉添加量對(duì)顆粒成型性評(píng)價(jià)指標(biāo)的影響

由圖3可知，可溶性淀粉添加量8%時(shí)，顆粒成型性評(píng)分最高，為79.5分，隨著可溶性淀粉添加量繼續(xù)增加，輔料制粒材料稍微發(fā)干，細(xì)粉較多，因此，確定可溶性淀粉添加量8%為最優(yōu)。

圖3 不同可溶性淀粉添加量對(duì)鉀多維顆粒成型性評(píng)價(jià)指標(biāo)的影響

2.2 響應(yīng)面設(shè)計(jì)試驗(yàn)與結(jié)果

利用Design-Expert 8.0.6軟件對(duì)表5中的評(píng)分進(jìn)行分析，分析結(jié)果詳見表6。對(duì)表5中的數(shù)據(jù)進(jìn)行二次多項(xiàng)回歸擬合，得各因素與響應(yīng)值之間的二次多項(xiàng)回歸方程：Y=58.50+0.61A-4.94B+4.52C-6.31AB-1.22AC-2.52BC-6.89A2-4.70B2-9.74C2。

表5 響應(yīng)面試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案與結(jié)果

表6 響應(yīng)面法方差分析結(jié)果

由表6結(jié)果可知，模型P=0.001 3＜0.05，表明模型具有顯著性。失擬項(xiàng)P=0.063 9＞0.05，表明模型與實(shí)際試驗(yàn)擬合性較好，可信度較高。F（A）=0.27，F(xiàn)（B）=17.73，F(xiàn)（C）=14.82，表明各因素對(duì)鉀多維顆粒成型工藝的影響順序?yàn)辂溠亢砑恿浚究扇苄缘矸厶砑恿浚钧溠刻谴继砑恿?。各因素之間交互表現(xiàn)AB項(xiàng)之間交互作用明顯。各因素對(duì)綜合評(píng)分的影響及各因素間的交互作用，見圖4～圖6。結(jié)果顯示，響應(yīng)面試驗(yàn)得到的鉀多維顆粒的最優(yōu)配方為麥芽糖醇添加量70.3%、麥芽糊精添加量16.4%、可溶性淀粉添加量9.0%。

圖4 麥芽糊精添加量、麥芽糖醇添加量對(duì)綜合評(píng)分影響的等高線圖和響應(yīng)面圖

圖5 麥芽糖醇量添加量、可溶性淀粉添加量對(duì)綜合評(píng)分影響的等高線圖和響應(yīng)面圖

圖6 麥芽糊精量添加量、可溶性淀粉添加量對(duì)綜合評(píng)分影響的等高線圖和響應(yīng)面圖

2.3 工藝驗(yàn)證

按照響應(yīng)面試驗(yàn)結(jié)果得出的最佳配方，制備3批鉀多維顆粒進(jìn)行驗(yàn)證，測(cè)試鉀多維顆粒的對(duì)應(yīng)指標(biāo)，得到其綜合評(píng)分，3批樣品的綜合評(píng)分分別為59.75，60.55和61.26分，與模型方程預(yù)測(cè)結(jié)果接近，SRSD=1.12%＜5%，表明試驗(yàn)的響應(yīng)面所得模型可靠，此條件工藝可行。

2.4 鉀多維顆?；旌暇鶆蛐匝芯?/h3>

原料的混合均勻性是該產(chǎn)品的重要質(zhì)量控制指標(biāo)。原料混合得不均勻，會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)品不合格。原料包括檸檬酸鉀、維生素C、維生素B1、維生素B2、維生素B6、維生素B12。這些原料和顆粒的混合均勻性考察很重要。經(jīng)過幾次檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，在數(shù)量級(jí)較大的維生素C和檸檬酸鉀均勻性很好的情況下，維生素B1、維生素B2、維生素B6、維生素B12的均勻性卻不合格。所以試驗(yàn)選取維生素B6含量和SRSD作為混合均勻的判斷標(biāo)準(zhǔn)。維生素B6檢測(cè)方法參考GB 5009.154—2016《食品安全國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)食品中維生素B6的測(cè)定》。

分為3種試驗(yàn)方案：（1）按照原料的添加量，使其與顆粒進(jìn)行等量遞增混合。輔料顆粒經(jīng)1.4 mm篩網(wǎng)進(jìn)行整粒。檸檬酸鉀、維生素C、維生素B1、維生素B2、維生素B6、維生素B12與顆粒分別進(jìn)行等量遞增混合。三維混合（25 Hz、20 min）后平鋪在不銹鋼盤上，取6個(gè)點(diǎn)進(jìn)行維生素B6含量和SRSD的檢測(cè)，判斷其均勻性。VB6檢測(cè)含量1.1 mg/g，投料量值為1.17 mg/g。標(biāo)示值是0.83 mg/g，均在技術(shù)要求范圍內(nèi)。但是SRSD為24.59%。有一個(gè)點(diǎn)不在技術(shù)要求范圍內(nèi)，不合格。（2）維生素參與濕法制粒。維生素B1、維生素B2、維生素B6、維生素B12、麥芽糊精這些原料等量遞增后，加入可溶性淀粉和麥芽糖醇，進(jìn)行濕法制粒。沸騰干燥40 ℃，經(jīng)1 mm篩網(wǎng)整粒。維生素C顆粒、檸檬酸鉀三維混合（25 Hz、20 min）。取6個(gè)點(diǎn)進(jìn)行維生素B6含量和SRSD的檢測(cè)，判斷其均勻性。取樣時(shí)，明顯白色的無水檸檬酸或是檸檬酸鉀粘在罐子上，且和制得的顆粒分層嚴(yán)重。維生素B6檢測(cè)含量1.21 mg/g，投料量值為1.17 mg/g。標(biāo)示值是0.83 mg/g，有的點(diǎn)不在技術(shù)要求范圍內(nèi)，SRSD為30.06%，不合格。（3）輔料制粒1 mm整粒，減小粒度。按照原料的添加量，使其與顆粒進(jìn)行等量遞增混合。輔料顆粒1 mm篩網(wǎng)進(jìn)行整粒。檸檬酸鉀、維生素C、維生素B1、維生素B2、維生素B6、維生素B12與顆粒分別進(jìn)行等量遞增混合。三維混合（25 Hz，20 min）后平鋪在不銹鋼盤上，取6個(gè)點(diǎn)進(jìn)行維生素B6含量和SRSD的檢測(cè)，判斷其均勻性。VB6檢測(cè)含量1.21 mg/g，投料量值為1.17 mg/g。標(biāo)示值是0.83 mg/g，均在技術(shù)要求范圍內(nèi)，SRSD為16.8%，合格。

由此可見，第3種方法制得的顆粒均勻性合格。

后續(xù)以甜味劑及果味香精進(jìn)一步調(diào)和產(chǎn)品口感，既解決溶化性問題，又使產(chǎn)品具有優(yōu)良的口感，服用依從性較好。

3 結(jié)論

高尿酸作為近年來的高發(fā)病、多發(fā)病，對(duì)人類造成極大危害。隨著居民健康觀念的提升，人們對(duì)高尿酸的防治日益受到重視。試驗(yàn)開發(fā)的產(chǎn)品，是從人體必需的營(yíng)養(yǎng)素角度入手，精選對(duì)降低高尿酸有作用的成分，科學(xué)組方而成。類似這種安全可靠、接受度高、有針對(duì)性的營(yíng)養(yǎng)素補(bǔ)充劑在目前比較少，所以產(chǎn)品投入市場(chǎng)后，會(huì)增加降尿酸食品的市場(chǎng)比例，受到消費(fèi)者的喜愛，也可提高消費(fèi)者防治高血尿酸癥的新認(rèn)識(shí)。試驗(yàn)以檸檬酸鉀、維生素C、維生素B1、維生素B2、維生素B6、維生素B12為原料，制造出劑型選擇服用方便、人群接受度較高的顆粒劑。輔料篩選口感好、成型性佳、具有一定黏性的麥芽糖醇、麥芽糊精及可溶性淀粉，以羧甲纖維素鈉為黏合劑，在濕法混合制粒機(jī)中可自成顆粒，所以成型工藝中可省去傳統(tǒng)工藝中軟材經(jīng)搖擺顆粒機(jī)制粒的工序，既節(jié)約時(shí)間，又降低成本。經(jīng)響應(yīng)面試驗(yàn)篩選，最佳的成型工藝為麥芽糖醇70.3%、麥芽糊精16.4%、可溶性淀粉9.0%、羧甲纖維素鈉水溶液1.0%，制得的顆粒粒度、硬度均較好。輔料顆粒經(jīng)1 mm篩網(wǎng)進(jìn)行整粒，檸檬酸鉀、維生素C、維生素B1、維生素B2、維生素B6、維生素B12與顆粒分別進(jìn)行等量遞增混合，三維混合（25 Hz、20 min）。此工藝制得的產(chǎn)品均勻性良好，產(chǎn)品合格。