趙 慧 莫佳妮(通訊作者)
(益陽市中心醫(yī)院,湖南 益陽 413000)
膽管導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀腫瘤(IPNB)為膽道系統(tǒng)上皮細(xì)胞衍生出的一種腫瘤,在臨床并不常見,約占膽道系統(tǒng)腫瘤的4%~20%[1]。大多數(shù)IPNB 患者可表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的右季肋區(qū)疼痛、間斷性黃疸和發(fā)熱。盡管預(yù)后較膽管癌良好,但仍有導(dǎo)致急性膽管炎和膽管擴張的風(fēng)險。因此,臨床對于IPNB 一旦發(fā)現(xiàn)即應(yīng)施行手術(shù)切除治療。但不同臨床表現(xiàn)、組織病理特征均會對預(yù)后產(chǎn)生影響。本研究通過分析IPNB 的臨床及組織病理學(xué)特點,結(jié)合隨訪結(jié)果,進(jìn)一步探討影響IPNB的臨床預(yù)后因素,報告如下。
1.1 一般資料 選取我院2019 年1 月至2021 年1 月IPNB 患者60 例納入研究,其中:男38 例,女22 例;年齡35~76 歲;48 例臨床癥狀為間歇性腹部不適、反復(fù)發(fā)作的腹痛、體重減輕、發(fā)熱、黃疸及膽管炎反復(fù)發(fā)作;22 例合并膽總管結(jié)石,9 例合并肝內(nèi)膽管結(jié)石,2例合并膽總管囊腫,1 例合并潰瘍性結(jié)腸炎。
1.2 方法 根據(jù)患者門診病歷、住院病歷記載及病理檢查記錄情況,對患者隨診、隨訪,依據(jù)原始記錄觀察患者臨床表現(xiàn)、血液生化檢查、影像學(xué)檢查、手術(shù)情況及術(shù)后病理組織學(xué)檢查結(jié)果,對膽管導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀腫瘤患者的各項因素逐項統(tǒng)計,并綜合分析評價。為進(jìn)一步觀察IPNB 復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移與腫瘤增殖的關(guān)系,本研究中,具體分析了IPNB 復(fù)發(fā)病例,在收集的IPNB 復(fù)發(fā)病例中,腫瘤復(fù)發(fā)的時間間隔不同,復(fù)發(fā)次數(shù)各異。
1.3 觀察指標(biāo) (1)患者年齡、性別、腫瘤位置及大??;(2)術(shù)前檢查和術(shù)后病理組織學(xué)檢查結(jié)果;(3)治療情況;(4)隨訪及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況。
2.1 術(shù)前實驗室檢查 60 例患者影像上均有膽管擴張及膽管腔內(nèi)腫塊,部分伴有肝內(nèi)膽管結(jié)石或膽總管囊腫,實驗室檢查肝功能異常30 例、膽紅素升高25例、CEA 升高10 例、CA19-9 升高14 例,分別占總數(shù)的50.0%、41.1%、16.6%、23.3%,見表1。
表1 術(shù)前實驗室檢查
2.2 術(shù)后病理組織學(xué)檢查 60 例患者組織學(xué)亞型及細(xì)胞分化程度:胰膽管型28 例,腸型13 例,胃型15例,嗜酸細(xì)胞型4 例;16 例伴低級別上皮內(nèi)瘤變,28例伴高級別上皮內(nèi)瘤變,12 例伴浸潤性癌,8 例為管狀乳頭狀腺癌,4 例為黏液腺癌。
2.3 隨訪情況 對60 例病人進(jìn)行隨訪,隨訪時間為(53±10)個月,隨訪中發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)26 例:肝內(nèi)膽管12例,肝外膽管14 例;CEA 升高及CA19-9 升高者18例;腫瘤大于3cm 者26 例;組織學(xué)亞型上胰膽管型15 例,腸型7 例,嗜酸細(xì)胞型4 例;細(xì)胞分化程度上伴高級別上皮內(nèi)瘤變者14 例,伴浸潤性癌者12 例,轉(zhuǎn)移10 例,死亡7 例。
IPNB 于1958 年首次報道,對于該疾病來說曾使用膽管囊腺瘤、膽管乳頭狀瘤等不同名稱,從而造成多項早期研究中有缺乏準(zhǔn)確分類的情況存在,在以往研究中對此疾病的認(rèn)知較片面。近年來,人們對IPNB的研究不斷深入,早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療的病例越來越多,復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移病例及病死率顯著下降,這一結(jié)果無疑令人欣喜。膽管導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀腫瘤作為少見的膽道系統(tǒng)疾病,可發(fā)生于肝內(nèi)外膽管樹的任何位置,一般起源于膽管上皮細(xì)胞,也可能來自管周腺體,表現(xiàn)為受累膽管不同程度擴張,膽管表面形成乳頭狀或絨毛狀腫瘤[2]。IPNB 屬于膽道系統(tǒng)腫瘤,是一種膽管癌前病變,惡變風(fēng)險高,合并浸潤性癌后具有高度侵襲性[3]。
IPNB 病因及發(fā)病機制導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤的病因和發(fā)病機制尚不十分清楚,有研究顯示與吸煙、膽石病及華支睪吸蟲病有關(guān)。有文獻(xiàn)報道從膽管結(jié)石發(fā)展為IPNB 需要6~8 年,而從原位癌發(fā)展為浸潤癌約需要1~2 年。約40%~80%的IPNB 可含有管狀乳頭狀腺癌、粘液腺癌或其它浸潤性癌的成分,表明IPNB 的惡變風(fēng)險極高。
IPNB 的臨床特點[4]中老年人為好發(fā)群體,目前,IPNB 仍缺乏特異性的臨床癥狀,腫瘤發(fā)生位置是其主要決定因素,一、二級肝外膽管與肝內(nèi)膽管病變更易引發(fā)臨床癥狀,發(fā)熱、腹脹、腹痛及黃疸等是主要臨床表現(xiàn),有反復(fù)發(fā)作的膽管炎特征表現(xiàn)出來的患者占總數(shù)的36%。部分患者可伴有肝內(nèi)膽管結(jié)石、潰瘍性結(jié)腸炎、Caroli 病、膽總管囊腫和結(jié)腸息肉病,影像上表現(xiàn)為膽管擴張及膽管腔內(nèi)腫塊。
IPNB 實驗室檢查及影像學(xué)檢查意義IPNB 術(shù)前表現(xiàn)為具有較高的膽紅素、肝酶水平,這與腫瘤生長導(dǎo)致膽管炎、膽道梗阻引起肝功能損害及梗阻性黃疸在一定程度上相關(guān),IPNB 患者部分具有較高的CA19-9、CEA 等腫瘤標(biāo)志物水平,發(fā)生率一般在20%~30%左右,提示這一部分腫瘤可能發(fā)生了上皮的異型增生伴癌變,但在腫瘤良惡性程度的判定中,單純依據(jù)腫瘤標(biāo)志物升高并不充分,由于在梗阻、炎癥、膽汁淤積的情況均會升高,因此術(shù)前對患者進(jìn)行影像學(xué)檢查的診斷意義良好。管腔占位病變、膽管擴張等是IPNB 的典型影像學(xué)特征,達(dá)到了約100%的整體發(fā)生率。CT 檢查、MRI 檢查是IPNB 的主要影像學(xué)檢查方法,能將局限性與廣泛性擴張肝內(nèi)外病灶、膽管清晰顯示出來。術(shù)后腫瘤切除標(biāo)本大體上膽管腔明顯擴張,管腔內(nèi)充滿灰白色或灰紅色息肉狀或菜花狀腫物,可有蒂與膽管粘膜相連,伴或不伴膽管壁侵犯,侵犯膽管壁者可伴管周腫塊形成,受累膽管呈單房或多房囊性擴張,囊腔間相互交通,各級膽管樹都可累及,周圍肝組織常因膽汁淤積而呈綠色。
病理形態(tài)學(xué)特征為膽管表面形成乳頭狀或絨毛狀腫瘤突起,乳頭以纖維血管為軸心,表面被覆分化良好的膽管上皮,組織學(xué)亞型分為:胰膽管型、腸型、胃型及嗜酸細(xì)胞型,大部分伴低級別、高級別上皮內(nèi)瘤變或浸潤性癌。經(jīng)手術(shù)治療后發(fā)現(xiàn),IPNB 及伴低級別上皮內(nèi)瘤變者整體預(yù)后較好,IPNB 伴高級別上皮內(nèi)瘤變及浸潤性癌者預(yù)后較差。免疫組織化學(xué)染色上,幾乎所有IPNB 均表達(dá)膽管上皮、腸胃上皮的標(biāo)記物,如CK7、CK20 及CDX2、MUC5AC 等,表明IPNB 在發(fā)生過程中既保留了膽管上皮的免疫表型,也獲得了胃腸道上皮的免疫表型。分子病理中,有文獻(xiàn)報道30%~80%的IPNB 患者中存在k-Ras12 密碼子的點突變,突變率隨上皮異型性增加而增加,K-ras在多中心IPNB 中存在雜合性突變,40%的IPNB 中存在P53、DPC4 等位基因缺失、P16 基因啟動子甲基化,25%的IPNB 可見CTK11/LKB1 基因的失活,10%的IPNB 存在PIK3CA/AKT 突變和16 號染色體活性喪失,少數(shù)IPNB 中存在B-raf 基因的突變。導(dǎo)管中的乳頭狀瘤具有相對復(fù)雜的分子病理改變和組織學(xué)亞型特征,可導(dǎo)致不同水平的血液生化水平的改變以及復(fù)雜病變患者的繼發(fā)病變,且容易合并上皮異型增生和浸潤性癌,導(dǎo)致不同的預(yù)后。
本研究中將可能影響IPNB 臨床預(yù)后的因素進(jìn)行了綜合統(tǒng)計分析,發(fā)現(xiàn)患者年齡、腫瘤組織學(xué)亞型與細(xì)胞分化程度、是否伴浸潤性癌、腫瘤大小與患者的臨床預(yù)后有直接關(guān)系,患者發(fā)病年齡大、腫瘤大于3 cm、組織學(xué)亞型為胰膽管型及嗜酸細(xì)胞型、腫瘤細(xì)胞低分化,伴高級別上皮內(nèi)瘤變及伴浸潤性癌是腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的危險因素,病程長短與臨床復(fù)發(fā)亦有關(guān),患者性別、腫瘤發(fā)生部位均與復(fù)發(fā)無顯著關(guān)聯(lián)。有研究報道,評判影響IPNB 預(yù)后因素的標(biāo)準(zhǔn)時,以患者出現(xiàn)癥狀到手術(shù)切除腫瘤為止,把6 個月時間間隔作為劃分影響IPNB 預(yù)后的危險因素標(biāo)準(zhǔn),認(rèn)為IPNB 病程短于6 個月,臨床預(yù)后較好,病程大于6 個月者預(yù)后較差,病程越長,IPNB 復(fù)發(fā)的可能性越大,從臨床角度分析,影響IPNB 預(yù)后的因素是多方面的,IPNB是否復(fù)發(fā)不僅取決于早期正確的診斷,重要是取決于臨床上對IPNB 采取及時有效的手術(shù)治療[5]。結(jié)果表明,早期正確診斷進(jìn)行及時治療,盡量縮短病程可能是防止IPNB 復(fù)發(fā)的有效途徑和重要因素。根據(jù)臨床表現(xiàn)、影像學(xué)特點、病理形態(tài)學(xué)特征及免疫組織化學(xué)檢查,膽道導(dǎo)管內(nèi)乳頭腫瘤診斷的準(zhǔn)確性已相對較高。我們需進(jìn)一步加強對IPNB 的研究和了解,提高患者臨床診斷的準(zhǔn)確性,為患者的精準(zhǔn)診斷和治療提供幫助。