PD-1 抑制劑聯(lián)合呋喹替尼治療mCRC 的療效評價(jià)

歐陽考濱 熊海林（通訊作者）

（1.汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院，廣東 汕頭 515041；2.惠州市中心人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，廣東 惠州 516000）

結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）是目前世界范圍內(nèi)第三大最常見的惡性腫瘤，也是癌癥相關(guān)死亡的主要原因之一[1]，大部分患者確診時(shí)已是晚期或已發(fā)生了遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，5 年總生存率（overall survival，OS）不足20%[2]。目前，國內(nèi)外權(quán)威指南均推薦多靶點(diǎn)抗血管生成酪氨酸激酶抑制劑（Tyrosine kinase inhibitors，TKI）作為mCRC 三線及以上治療的主要藥物。本研究分析了35 例接受PD-1 抑制劑聯(lián)合呋喹替尼治療的MSS/MSI-L/pMMR 型mCRC 患者的臨床資料，分析其療效及預(yù)后，為mCRC 患者的三線及后線治療策略提供一定的臨床指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2021 年1 月至2023 年1 月我院接受PD-1 抑制劑聯(lián)合呋喹替尼治療的MSS/MSIL 或pMMR 的mCRC 患者。共納入35 例mCRC 患者，其中女21 例，男14 例。中位年齡57 歲（33～81歲）。26 例患者ECOG PS 評分為1 分，9 例為2 分。13 例原發(fā)腫瘤位于直腸，14 例位于左半結(jié)腸，8 例位于右半結(jié)腸。35 例患者中25 例合并肝轉(zhuǎn)移，23 例合并肺轉(zhuǎn)移，4 例合并腹膜轉(zhuǎn)移，13 例合并非區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，2 例合并腎臟轉(zhuǎn)移，2 例合并腎上腺轉(zhuǎn)移，1例合并胸膜轉(zhuǎn)移，2 例合并卵巢轉(zhuǎn)移。35 例患者中有31 例患者進(jìn)行了基因檢測，其中RAS/BRAF V600E野生型16 例，RAS 突變型14 例，BRAF V600E 突變2 例。

1.2 方法 患者每3 w 接受固定劑量的PD-1 抑制劑治療，并聯(lián)合呋喹替尼1 次/d，3～5 mg/次，連續(xù)口服14 d 或2 d，每3 w 或4 w 為一周期。為控制TRAEs，允許因治療相關(guān)不良反應(yīng)調(diào)整呋喹替尼的劑量，但PD-1 抑制劑的劑量不調(diào)整。

1.3 療效評價(jià) 根據(jù)mRECIST 療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行，每6～9 w 使用影像學(xué)檢查及腫瘤標(biāo)志物評估患者的抗腫瘤療效，主要分為完全緩解（CR），部分緩解（PR），病情穩(wěn)定（SD），病情進(jìn)展（PD），ORR 是指達(dá)到CR 和PR 的患者比例，疾病控制率（DCR）是指達(dá)到CR、PR和SD 的患者比例。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 25.0 軟件分析，采用Kaplan-Meier 法計(jì)算患者PFS 及OS，使用Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行單因素和多因素，P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效 35 例接受靶免治療患者中29 例療效為SD，其余6 例療效為PD，其中2 例PD 患者僅接受2 程靶免治療后放棄繼續(xù)治療。DCR 達(dá)82.9%。

2.2 單因素分析 單因素COX 分析發(fā)現(xiàn)，原發(fā)腫瘤位于左半結(jié)腸或直腸（P=0.000）、無肺轉(zhuǎn)移（P=0.005、無腹膜轉(zhuǎn)移（P=0.015）及聯(lián)合使用腸道菌群調(diào)節(jié)藥物（P=0.003）與較長的PFS 相關(guān)，單因素分析未發(fā)現(xiàn)與OS 相關(guān)的因素。多因素分析未發(fā)現(xiàn)與預(yù)后相關(guān)的因素，見表1。

表1 35 例結(jié)直腸癌患者的單因素分析

3 討論

盡管以氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的兩藥或三藥聯(lián)合化療方案及靶向藥物的應(yīng)用已改善了mCRC 患者的預(yù)后，但大部分患者都會(huì)面臨標(biāo)準(zhǔn)二線治療后繼續(xù)進(jìn)展，三線及以上后線治療方案成為延長患者生存的關(guān)鍵。與肺癌、胃癌、食管癌等患者不同的是，大部分mCRC患者在二線治療失敗后，其ECOG PS 評分仍在2 分以下，這部分治療及生存意愿更加強(qiáng)烈，但由于既往曾接受多程聯(lián)合化療甚至靶向治療，骨髓功能、各重要器官功能都受到一定程度的損害，部分患者家庭經(jīng)濟(jì)情況也不同程度的受創(chuàng)，因此，對于我國mCRC 患者，亟需更加有效、安全且經(jīng)濟(jì)的后線治療方案。

血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）信號(hào)通路是促腫瘤新生血管生成的關(guān)鍵途徑。目前，多靶點(diǎn)的抗血管生成藥物已成為mCRC 患者三線治療的主力軍。呋喹替尼是一種口服的小分子激酶抑制劑，可強(qiáng)效、高選擇性地作用于血管內(nèi)皮生長因子（VEGFR）1、VEGFR 2及VEGFR 3，抑制腫瘤新生血管的生成，從而抑制腫瘤的生長。呋喹替尼通過抑制血管內(nèi)皮生長因子，不僅可抑制腫瘤微環(huán)境中腫瘤血管的生成，使腫瘤血管正常化，還可促進(jìn)腫瘤微環(huán)境中效應(yīng)性免疫T 細(xì)胞的浸潤，有助于逆轉(zhuǎn)腫瘤的免疫抑制微環(huán)境，有望將“冷腫瘤”逆轉(zhuǎn)為“熱腫瘤”[3]。本研究，共分析了35 例后線接受信迪利單抗或替雷利珠單抗聯(lián)合呋喹替尼治療的MSS/MSI-L//pMMR 型mCRC 患者，DCR 達(dá)82.9%，中位PFS 和OS 分別為5.1 個(gè)月及24.5 個(gè)月，盡管我們的研究中沒有患者達(dá)到CR 或ORR，但大部分患者在后線治療中仍獲得了疾病的控制，其PFS 及OS 可媲美現(xiàn)有的前瞻性臨床研究。

腸道菌群是一個(gè)與我們?nèi)梭w共生的復(fù)雜微生物區(qū)系，近年的研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群廣泛變異與惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。越來越多的研究證實(shí)了腸道菌群可通過調(diào)節(jié)先天免疫、適應(yīng)性免疫及腫瘤細(xì)胞的免疫原性改善免疫治療的效應(yīng)[4]。本研究中，單因素分析提示聯(lián)合使用腸道菌群調(diào)節(jié)藥物可延長患者的PFS。