基于數(shù)據(jù)挖掘分析含蒼術防治瘟疫病方劑的用藥規(guī)律

高雪嫣，馬丹陽，郝智慧

(中國農(nóng)業(yè)大學動物醫(yī)學院中獸醫(yī)藥創(chuàng)新中心，北京 100193)

蒼術(Atractylodis Rhizoma)為菊科植物茅蒼術Atractylodeslancea(Thunb.)DC. 或北蒼術Atractylodeschinensis(DC.)Koidz.的干燥根莖，始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，性溫，味苦，辛烈，歸脾、胃、肝經(jīng)，具祛風除濕、健脾明目等功效[1]。新冠肺炎疫情來勢迅猛，在疫情早期篩選出來的“三藥三方”中的化濕敗毒方、宣肺敗毒方中均包含蒼術，他們在阻斷病情發(fā)展、改善癥狀，特別是在縮短病程方面有著良好的療效[2]，在新型冠狀病毒肺炎診療方案的不斷更新中，化濕敗毒方、宣肺敗毒方分別在重型、普通型的治療中起到重要作用。新型冠狀病毒肺炎由新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)引起，病因為感受“疫戾”之氣，屬于中醫(yī)“疫”病范疇[3]。中醫(yī)上瘟疫病是指感受六淫之外的別樣疫癘之氣而引起的流行性、急性傳染性疾病，西醫(yī)認為瘟疫是由一些強致病性物質(zhì)引起的傳染病。蒼術在古代治療瘟疫病方面也發(fā)揮著一定的作用，如《本草正義》中記載“蒼術，燥濕而宣化痰飲，芳香避穢，勝四時不正之氣，故時疫之病多用之”[4]；《宋·太平惠民和劑局方》中所記載的仙術湯由蒼術、干姜、甘草等中藥構(gòu)成，可辟瘟疫，除寒濕，溫脾胃，進飲食[5]；《活獸慈舟》中記載了一種治羊瘟疫法，該方由芒硝、大黃、甘草、蒼術等中藥組成，搗煎極濃，灑拌草上，常與飼之[6]；《安徽中獸醫(yī)藥方匯編》中記載了1首治豬瘟方劑，該方由西羌活、桂枝、麻黃、川芎、麥冬、蒼術、白術、甘草等中藥構(gòu)成[7]。蒼術在人類和動物疫病的防治方面均有應用，本文通過對書籍資料中含蒼術的防治瘟疫病處方進行收集整理，采用關聯(lián)規(guī)則算法、聚類分析等數(shù)據(jù)統(tǒng)計方法對蒼術常用配伍藥物進行歸類，以期探索蒼術在防治瘟疫病處方中的用藥規(guī)律，為中藥蒼術的臨床應用及新型中藥制劑開發(fā)提供參考與借鑒。

1 材料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

本研究所錄的中藥方劑均來源于“讀秀學術搜索系統(tǒng)”，對全部含蒼術且與瘟疫病有關的方劑進行整理，表1中所列的書籍資料為最終篩選得到的全部含蒼術防治瘟疫病方劑的處方來源。

表1 處方來源清單

1.2 處方納入與排除標準

納入標準：(1)處方藥材詳實的中藥方劑；(2)含蒼術的中藥方劑；(3)功能主治與瘟疫病有關。排除標準：(1)排除無法規(guī)范中藥名的中藥方劑；(2)排除含2020年版《中華人民共和國藥典》(以下簡稱《中國藥典》)不再收載的中藥的方劑(如穿山甲、馬兜鈴等)；(3)不對方劑中的藥引進行統(tǒng)計。

1.3 數(shù)據(jù)規(guī)范化處理

參考2020年版《中國藥典》(一部)和《中華本草》對方劑中的中藥名稱進行規(guī)范化處理，以《中國藥典》中的中藥名為主，《中華本草》中的中藥名稱作為補充，中藥炮制后仍按照原中藥名錄入，藥典目錄中所列的炮制后中藥除外。在規(guī)范中藥名后，去掉組成相同的方劑。

1.4 數(shù)據(jù)錄入

將規(guī)范化后的數(shù)據(jù)錄入Excel 2019軟件中，用于SPSS Statistics 21.0軟件和SPSS Modeler 18.0軟件分析。另將規(guī)范化后的數(shù)據(jù)錄入古今醫(yī)案云平臺軟件V2.3.5中，用于分析全部中藥的四氣五味、功效分布及高頻中藥相似經(jīng)典名方。

1.5 數(shù)據(jù)挖掘

使用Excel 2019軟件對所錄入的中藥進行頻數(shù)統(tǒng)計，并對高頻中藥(頻率≥20%)的性味歸經(jīng)作分類分析；應用數(shù)據(jù)統(tǒng)計軟件SPSS Statistics 21.0對高頻中藥進行系統(tǒng)聚類分析，繪制樹狀圖；采用SPSS Modeler 18.0軟件中的Apriori算法和關聯(lián)規(guī)則對高頻中藥的藥材組合進行關聯(lián)規(guī)則分析，設置支持度≥10%、置信度≥80%等挖掘條件，并繪制關聯(lián)網(wǎng)絡圖。

2 結(jié)果

2.1 處方篩選

整理出65首含蒼術處方，涉及中藥196種，中藥的總頻次為753。利用古今醫(yī)案云平臺對全部中藥進行性味歸經(jīng)的分析(圖1)，所用中藥藥性以溫性為主，出現(xiàn)頻次為339，占45.02%；藥味以辛為主，出現(xiàn)頻次為454，占60.29%；歸經(jīng)以脾、胃、肺為主，出現(xiàn)頻次分別為369、294、285，占比分別為49.00%、39.04%、37.85%。所涉及的中藥排名前10的功效為明目、祛風敖寒、燥濕健脾、祛風止痛、清熱解毒、補脾益氣、緩急止痛、祛痰止咳、解表散寒、調(diào)和諸藥等(表2)。其中出現(xiàn)頻率大于20%的高頻中藥11種，蒼術、甘草、陳皮、厚樸和茯苓的頻數(shù)位居前5位。含蒼術方劑中高頻中藥的頻數(shù)及其分類統(tǒng)計結(jié)果見表3。

圖1 全部中藥的性(A)味(B)歸經(jīng)(C)

表2 全部中藥的功效分布情況

2.2 高頻中藥的性味歸經(jīng)

對11味高頻中藥的性味歸經(jīng)進行統(tǒng)計分析，結(jié)果見圖2。在高頻中藥中，藥性以溫者為主(10次)，藥味以辛者居多(9次)，歸經(jīng)以肺經(jīng)居多(7次)。

2.3 高頻中藥的聚類

采用SPSS對高頻中藥進行系統(tǒng)聚類分析，結(jié)果如圖3所示，當距離系數(shù)為20時，高頻中藥聚為3類。第一類：厚樸、陳皮、廣藿香、半夏、甘草；第二類：細辛、白芷、川芎、羌活、防風；第三類：蒼術。

2.4 中藥關聯(lián)規(guī)則

利用Apriori算法對全部的195味中藥構(gòu)建藥物關聯(lián)網(wǎng)絡圖(圖4)。再對全部中藥進行關聯(lián)規(guī)則分析，設置最低條件支持度為10%、最小規(guī)則置信度為80%，共篩選得到250條關聯(lián)結(jié)果，前項與后項均有良好的相關性，其中支持度≥20%的關聯(lián)規(guī)則見表4。

圖4 含蒼術方劑中中藥的關聯(lián)網(wǎng)絡圖(鏈接數(shù)≥6)

表4 含蒼術方劑中支持度≥20%的關聯(lián)規(guī)則

2.5 高頻中藥方劑識別

利用古今醫(yī)案云平臺對11個高頻中藥進行方劑識別，以相似度大于30%為篩選條件，篩選出4個經(jīng)典名方(表5)，分別為九味羌活湯、清上蠲痛湯、辛夷散和大羌活湯。

表5 與高頻中藥構(gòu)成相似的經(jīng)典名方

3 討論

本研究在45個書籍資料中共整理出65首含蒼術的防治瘟疫病的處方，處方涉及中藥196種，總頻次為753。處方中涉及的全部中藥藥性以溫性為主，藥味以辛為主，其次為苦、甘，歸經(jīng)以脾、胃、肺為主。將出現(xiàn)頻次≥20%的中藥定義為高頻中藥，共計11味，其中，解表藥4味(羌活、防風、細辛、白芷)，化濕藥3味(蒼術、厚樸、廣藿香)，其余4種高頻中藥分別為活血止痛藥川芎、溫化寒痰藥半夏、補氣藥甘草、理氣藥陳皮。

溫性藥具有溫理散寒的作用，辛者能散能行，即發(fā)散行氣血，辛溫藥物多具有發(fā)散風寒的作用，可疏散透利，利于“癘氣”散去?？嗾吣苄鼓茉锬軋裕辞逍够馃帷⑿菇禋饽?、通泄大便、燥濕、堅陰，苦溫藥可祛除寒濕病邪，具有燥濕之功，如蒼術、厚樸苦溫燥濕，半夏、陳皮降逆止嘔。甘者能補能和能緩，即滋養(yǎng)補虛、調(diào)和藥性及緩和疼痛，甘溫的藥物多具有補氣助陽的作用，如防風可滋養(yǎng)津液對瘟疫病導致的人體津液的損耗有緩解的功效。解表藥中的防風以辛散祛風解表為主，但不長于散寒，而羌活有較強的解表散寒之功，二者同用可祛風散寒。白芷祛風散寒較為溫和，還具有止痛之功效，與蒼術、川芎等藥同用可治風寒濕痹等癥。瘟疫病易消耗機體正氣，使用補氣藥甘草和理氣藥陳皮有助于扶正氣。本研究對高頻中藥進行聚類分析顯示，高頻中藥可分為3類：第1類化濕健脾，分別為厚樸、陳皮、廣藿香、半夏、甘草；第2類祛風止痛，分別為細辛、白芷、川芎、羌活、防風；第3類為蒼術，具有燥濕健脾，祛風散寒的功效。

吳鞠通在《溫病條辨》提出了三焦辨證，上焦心肺、中焦脾胃、下焦肝腎。上焦證多見于疫病初期或進展期，臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、微惡風寒、自汗、口渴或不渴而咳、午后熱甚、脈浮數(shù)或兩寸獨大，治宜辛涼解表[8]。中焦證一般為疫病進展期，包括陽明熱熾、陽明熱結(jié)、濕熱疫邪困阻脾胃、濕熱滯腸等證候，需通腑泄熱[9-10]。下焦證屬疫病后期危重階段，證候包括腎陰耗損、虛風內(nèi)動[10]，臨床表現(xiàn)為身熱面赤、手足心熱甚于手背、口干、舌燥、神倦耳聾、脈象虛大；或手足蠕動、心中憺憺大動、神倦脈虛、舌絳苔少甚或時時欲脫[11]。本研究分析得到高頻中藥歸經(jīng)以肺經(jīng)為主，次之脾、胃兩經(jīng)，再而心、肝兩經(jīng)，與三焦相對應，如：化濕濁，健脾胃，加蒼術、厚樸；無汗脈弦甚，或緊者，加羌活；頭身痛者，加白芷、羌活?！爸紊辖谷缬穑禽p不舉，治中焦如衡，非平不安，治下焦如權，非重不沉”，因此，應根據(jù)瘟疫病的病情合理用藥。高頻中藥的歸經(jīng)以肺經(jīng)為主，這也與瘟疫病自口鼻而入，病于肺部相印證。

本研究對65首含蒼術防治瘟疫病的處方進行藥物關聯(lián)規(guī)則分析，發(fā)現(xiàn)其最常見的藥物組合為蒼術與甘草。在本研究的篩選條件下，藥味≥5味的配伍組合為：(1)白芷、蒼術、川芎、羌活、細辛；(2)白芷、蒼術、甘草、羌活、細辛；(3)白芷、川芎、甘草、羌活、細辛；(4)蒼術、川芎、甘草、羌活、細辛；(5)白芷、蒼術、川芎、甘草、細辛；(6)白芷、蒼術、防風、甘草、細辛；(7)半夏、蒼術、陳皮、甘草、厚樸；(8)白芷、蒼術、川芎、甘草、羌活；(9)蒼術、陳皮、甘草、厚樸、廣藿香；(10)半夏、蒼術、甘草、厚樸、廣藿香；(11)蒼術、陳皮、甘草、厚樸、廣藿香；(12)蒼術、羌活、白芷、川芎、細辛、甘草。這些配伍組合由蒼術、甘草、厚樸、細辛、陳皮、川芎、白芷、廣藿香、防風、羌活、半夏這11味中藥構(gòu)成(即核心用藥)，與65首方劑中出現(xiàn)頻率≥20%的高頻中藥一致。利用古今醫(yī)案云平臺對核心用藥進行方劑識別的分析顯示，九味羌活湯與核心用藥的相似度最高，為53.85%。九味羌活湯具有辛溫解表，發(fā)汗祛濕，兼清里熱的功效，主治外感風寒濕邪，內(nèi)有蘊熱證，可治四時瘟癘。相似度超過30%的4個經(jīng)典名方的功效均與發(fā)散風寒、祛濕清熱有關，可入肺經(jīng)解表散寒祛風止痛，治外感風邪。

《瘟疫論》是我國首部探討傳染病的專著，吳又可在書中指出“夫溫疫之為病，非風、非寒、非暑、非濕，乃天地間別有一種異氣所感”[12]，即，瘟疫病因天地之間的“癘氣”而起?！靶白钥诒嵌耄瑒t其所客，內(nèi)不在臟腑，外不在經(jīng)絡，舍于伏脊之內(nèi)，去表不遠，附近于胃，乃表里之分界，是為半表半里，即《針經(jīng)》所謂橫連膜原是也”[12]。吳又可認為瘟疫之氣入侵人體后會潛伏一段時間才表現(xiàn)出癥狀，病情發(fā)展迅速，“瘟疫初起，先憎寒而后發(fā)熱，日后但熱而無憎寒。初得之二三日，其脈不浮不沉，晝夜發(fā)熱，日晡益甚，頭疼身痛”[12]，其臨床表現(xiàn)雖與傷寒類似，但瘟疫的病性、病位有別于傷寒，需要辨證論治。通過辨證之病性判斷邪氣與機體相互作用形成的狀態(tài)，辨證之病所判斷“癘氣”影響的臟腑經(jīng)絡，辨證之病期確定疫病的病態(tài)階段，辨證之病勢確定邪氣與正氣的對比態(tài)勢如何，辨證之病理判斷有毒、痰、郁、瘀、虛等病理狀態(tài)，對疾病進行多維度的綜合分析，為臨床診療提供更可靠的依據(jù)[10]。

禽類體溫高、心率快，生活習性喜燥而惡濕，現(xiàn)代養(yǎng)雞生產(chǎn)環(huán)境封閉、溫度高、濕度大，雞病以濕熱證居多[13]。禽流感、新城疫、傳染性法氏囊炎、傳染性支氣管炎、雞白痢等瘟疫病，在獸醫(yī)臨床中時有發(fā)生，給養(yǎng)殖業(yè)造成不小損失。因此，防控“疫”病的傳播有助于降低產(chǎn)業(yè)損失，中獸醫(yī)藥的應用也有助于促進畜禽養(yǎng)殖產(chǎn)業(yè)綠色、高質(zhì)量發(fā)展。現(xiàn)代藥理學研究表明，本研究得到的核心用藥具有抗炎、抗菌、抗病毒等作用，對肺部疾病有較好的治療效果。防風的不同極性部位對流感病毒H1N1均有不同程度的抑制作用，其中水部位藥物抗H1N1流感病毒活性最高，進而進行譜效關系分析顯示，防風中的焦谷氨酸、divaricatacid、升麻苷、亥茅酚苷、補骨脂素、異嗪皮啶、5-羥基-8-甲氧基補骨脂素與抗流感病毒活性呈正相關[14]。蒼術中的成分蒼術酮能夠通過激活TLR7信號通路、誘導I型干擾素的產(chǎn)生、抑制NF-κB p65表達，從而減輕甲型流感病毒誘導的小鼠急性肺損傷[15]。厚樸中的主要成分厚樸酚可以通過降低肺組織中的TLR7、MyD88、NF-κB p65、TNF-α的表達，減輕肺組織肺泡損傷，從而抑制甲型流感病毒H1N1所致病毒性肺炎的炎癥反應[16]。細辛多糖具有較好的體外抗流感病毒H1N1活性，可通過降低肺組織中病毒載量及減輕肺組織的炎癥損傷、調(diào)節(jié)炎癥細胞因子表達起到對腎陽虛外感證小鼠的保護作用[17]。廣藿香CO2超臨界萃取部位能顯著抑制流感病毒所致小鼠肺炎病變，提高流感病毒感染小鼠生存率及延長其生命存活時間[18]，此外，羌活的CO2超臨界萃取部位也顯示出了對流感性病毒肺炎的防治作用[19]。陳皮精油對肺炎病原菌導致的小鼠肺炎具有一定的保護作用，可以提高小鼠的存活率[20]。甘草在方劑中一般用于調(diào)和諸藥，在一些抗病毒的方劑中也有甘草的身影，如疏清顆粒[21]、復方龍芩草[22]等。

蒼術在古代常用于除疫避癘、溫脾胃，在現(xiàn)代常用于健脾燥濕，在近年來的新冠肺炎中也有一定的應用，發(fā)揮著它獨有的價值。通過對含蒼術防治瘟疫病的方劑進行系統(tǒng)分析，發(fā)現(xiàn)其核心用藥為蒼術、甘草、厚樸、細辛、陳皮、川芎、白芷、廣藿香、防風、羌活、半夏，現(xiàn)代藥理學的研究也證明核心用藥對“疫”病具有一定的治療效果，這為臨床中防治瘟疫病提供了一定的參考價值，期待蒼術可以在防治獸醫(yī)臨床中畜禽瘟疫病方面得到較好的應用。