Lisa技術(shù)治療早產(chǎn)兒呼吸窘迫綜合征的療效*

羅紅梅, 袁曉慶, 何丹, 史勇軍, 石碧珍, 陳蘭, 康穎倩, 劉玲

(貴陽市婦幼保健院 & 貴陽市兒童醫(yī)院 新生兒科, 貴州 貴陽 550004)

早產(chǎn)兒呼吸窘迫綜合征(neonatal respiratory distress syndrome,NRDS)是指肺發(fā)育不成熟、肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞合成和分泌肺泡表面活性物質(zhì)(pulmonary surfactant,PS)缺乏或不足,引起新生兒出生后不久呼吸窘迫進(jìn)行性加重為主要臨床表現(xiàn)的嚴(yán)重肺部疾病,又稱新生兒肺透明膜病[1]。目前,隨著圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)及新生兒重癥監(jiān)護(hù)技術(shù)的不斷提高,早產(chǎn)兒尤其超低、極低出生體重兒的存活率增加,NRDS發(fā)病率也隨之上升,該病治療主要為外源性PS替代療法,改善肺順應(yīng)性及氧合,減少機(jī)械通氣及新生兒死亡率[2]。臨床上常規(guī)使用氣管插管-PS-快速拔管(intubation-surfactant-extubation,Insure)的方法給藥[3],該方法的應(yīng)用使得NRDS的救治成功率得以提高,但是氣管插管、正壓通氣可導(dǎo)致氣道損傷和加重早產(chǎn)兒不成熟肺組織損傷,增加早產(chǎn)兒支氣管肺發(fā)育不良及影響神經(jīng)發(fā)育的風(fēng)險(xiǎn)[4]。為減少使用氣管插管給藥對(duì)氣道及肺組織的損傷,有研究對(duì)PS不同給藥方法進(jìn)行探索,提出微創(chuàng)注入PS治療技術(shù)(less invasive surfactant administration,Lisa技術(shù)),2019年歐洲關(guān)于呼吸窘迫綜合征管理指南推薦了Lisa技術(shù)給藥聯(lián)合持續(xù)氣道正壓通氣(CPAP)作為NRDS的首選治療方法[5],該方法無需氣管插管,可減少對(duì)氣管及肺的損傷。目前Lisa技術(shù)早期給予PS聯(lián)合持續(xù)呼吸正壓通氣已成為治療早產(chǎn)兒NRDS的重要方法。本研究中NRDS患兒采用Lisa技術(shù),并聯(lián)合SNIPPV模式輔助通氣治療,分析其療效,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 研究對(duì)象及方法

1.1 研究對(duì)象

2018年1月—2022年5月新生兒科收治的120例NRDS的早產(chǎn)兒:(1)胎齡25～32周;(2)符合第5版《實(shí)用新生兒學(xué)》NRDS診斷標(biāo)準(zhǔn)[6],具有NRDS臨床表現(xiàn)和胸部X線征象;(3)生后6 h內(nèi)出現(xiàn)呼吸困難;(4)使用無創(chuàng)呼吸機(jī)輔助通氣并且需氧濃度(FiO2)≥30%才能維持90%～94%的血氧飽和度。120例NRDS患兒均分為Lisa組和Insures組,Lisa組有28名男性、32名女性,胎齡25～32周、平均(29.64±1.42)周,體質(zhì)量620～1 950 g、平均(1 301±271)g,39例剖腹產(chǎn)、11例順產(chǎn),窒息4例,13例產(chǎn)前未使用激素、47例產(chǎn)前使用激素;Insure組,38名男性、22名女性,胎齡25～32周、平均(29.78±1.28)周,體質(zhì)量800～2 150 g、平均(1 300±282)g,39例剖腹產(chǎn)、11例順產(chǎn),窒息7例,21例產(chǎn)前未使用激素、39例產(chǎn)前使用激素。

1.2 治療方法

兩組早產(chǎn)兒均給予經(jīng)鼻同步間歇正壓通氣(SNIPPV)呼吸支持、循環(huán)支持、靜脈營養(yǎng),存在感染的患兒給予抗感染治療,維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定及其他對(duì)癥支持治療。出生后6 h內(nèi)確診為NRDS,由臨床經(jīng)驗(yàn)、插管技術(shù)比較豐富的高年資醫(yī)生進(jìn)行Lisa及Iusure操作給予PS,劑量200 mg/kg。Lisa組患兒取鼻吸氣位,于SNIPPV模式無創(chuàng)呼吸機(jī)支持下,喉鏡暴露聲門,用氣管導(dǎo)管鉗送入6F胃管(連接10 mL注有PS的注射器),插入聲門后2 cm,緩慢退出喉鏡,固定胃管后封住口,緩慢滴注PS 1～2 min,滴注PS完成后回抽胃管是否有PS反流。Insure組患兒取鼻吸氣位,喉鏡暴露聲門,據(jù)患兒體質(zhì)量選擇合適的氣管導(dǎo)管進(jìn)行氣管插管注入PS,操作過程中給予復(fù)蘇囊正壓通氣3～5 min,觀察有無PS反流,無反流給予拔除氣管導(dǎo)管,予SNIPPV模式無創(chuàng)呼吸機(jī)支持。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1一般情況 記錄兩組早產(chǎn)兒胎齡、性別、出生體質(zhì)量、剖腹產(chǎn)、窒息、產(chǎn)前激素及NRDSⅡ級(jí)以上情況。

1.3.2血?dú)夥治?比較兩組早產(chǎn)兒使用后PS前后30 min血?dú)庋醴謮?PO2)及二氧化碳分壓(PCO2)情況。

1.3.3并發(fā)癥以及死亡情況 并發(fā)癥包括新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎(NEC)、早產(chǎn)兒支氣管肺發(fā)育不良(BPD)、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變(ROP)、腦室內(nèi)出血(IVH)、腦室周圍白質(zhì)軟化(PVL)、腦損傷及癥狀性動(dòng)脈導(dǎo)管未閉(PDA)?；純鹤≡浩陂g腹片檢查時(shí)篩查NEC,出生后4周仍需氧或糾正胎齡36周需氧濃度>21%或需呼吸機(jī)支持考慮BPD,出生后4周時(shí)進(jìn)行眼底檢查篩查ROP,出生后3～4 d進(jìn)行床旁頭顱超聲篩查IVH,患兒出院前行頭顱核磁檢查篩查PVL及腦損傷,患兒出生后1周內(nèi)完善心臟B超篩查PDA。

1.3.4機(jī)械通氣、二次使用PS、氣漏及肺出血情況 比較兩組早產(chǎn)兒使用PS后72 h內(nèi)需機(jī)械通氣、二次使用PS、氣漏及肺出血的比例。

1.3.5住院、使用呼吸機(jī)及需氧時(shí)間 比較兩組早產(chǎn)兒住院時(shí)長、需呼吸機(jī)及需氧時(shí)長情況。按胎齡分層后,再次進(jìn)行兩組患兒并發(fā)癥以及住院時(shí)長、需呼吸機(jī)及需氧時(shí)長比較。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 一般情況

兩組早產(chǎn)兒的胎齡、性別、出生體質(zhì)量、剖腹產(chǎn)、窒息、產(chǎn)前使用激素及NRDSⅡ級(jí)以上情況比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表1。

表1 兩組早產(chǎn)兒的一般情況

2.2 使用PS前后PO2、PCO2

兩組患兒使用PS前后30 min血?dú)釶O2、PCO2比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表2。

表2 兩組早產(chǎn)兒使用PS前后

2.3 并發(fā)癥及死亡情況

兩組早產(chǎn)兒的NEC、BPD、ROP、IVH、PVL、癥狀性PDA及死亡情況比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表3。

表3 兩組早產(chǎn)兒并發(fā)癥及死亡情況比較[n(%)]

2.4 機(jī)械通氣、二次使用PS、氣漏及肺出血

Lisa組使用PS后72 h內(nèi)需機(jī)械通氣及二次使用PS的比例低于Insure組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);氣漏及肺出血的比例比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 兩組早產(chǎn)兒給藥后72 h內(nèi)需機(jī)械通氣、二次使用PS、氣漏及肺出血比較[n(%)]

2.5 住院、使用呼吸機(jī)及需氧時(shí)間

兩組早產(chǎn)兒住院、使用呼吸機(jī)及需氧時(shí)間比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表5。

表5 兩組早產(chǎn)兒兒住院時(shí)間、使用呼吸機(jī)及需氧時(shí)間比較

2.6 Lisa組和Insure組不同胎齡患兒需機(jī)械通氣、二次使用PS及并發(fā)癥

Lisa組胎齡29～30周的早產(chǎn)兒需機(jī)械通氣比例低于Insure組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);其余Lisa組和Insure組不同胎齡患兒需機(jī)械通氣、二次使用PS比例及各并發(fā)癥發(fā)生率比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表6。

表6 Lisa組和Insure組不同胎齡患兒需機(jī)械通氣、二次使用PS及并發(fā)癥比較[n(%)]

2.7 Lisa組和Insure組不同胎齡患兒住院、使用呼吸機(jī)及需氧時(shí)間

兩組患兒以胎齡分層分析,住院時(shí)間、使用呼吸機(jī)及需氧時(shí)間比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表7。

表7 兩組分層患兒住院、使用呼吸機(jī)及需氧時(shí)間比較

3 討論

隨著新生兒重癥醫(yī)學(xué)的發(fā)展,救治早產(chǎn)兒水平的提高,越來越多的早產(chǎn)兒存活,其中救治胎齡<32周早產(chǎn)兒比率升高,而早產(chǎn)兒容易出現(xiàn)NRDS,胎齡越小,發(fā)病率越高。NRDS的主要治療是使用PS,隨著肺保護(hù)性策略方案的提出[7],目前PS治療NRDS的給藥方法研究較多。2019年歐洲呼吸窘迫綜合征管理指南提出使用Lisa技術(shù)給予PS聯(lián)合CPAP治療NRDS[5],該技術(shù)是對(duì)有自主呼吸的患兒在持續(xù)CPAP輔助通氣下,使用細(xì)管將PS注入氣管內(nèi)。傳統(tǒng)的Insure技術(shù)給予PS是氣管插管-PS-再拔出氣管導(dǎo)管,而Lisa技術(shù)給予PS無需氣管插管,避免喉部損傷及復(fù)蘇囊正壓通氣導(dǎo)致肺的氣壓傷,并于呼吸末正壓通氣下給予PS,利于PS的擴(kuò)散。

王波等[8]研究表明,Lisa技術(shù)可減少插管注藥過程中的不良反應(yīng),降低機(jī)械通氣率,減少腦室內(nèi)出血的發(fā)生。游芳等[9]研究表明,Lisa技術(shù)能夠減少NRDS新生兒有創(chuàng)通氣時(shí)間,降低支氣管肺發(fā)育不良發(fā)生率?；魤粼碌萚10]對(duì)Lisa技術(shù)治療NRDS有效性和安全性的Meta分析發(fā)現(xiàn),Lisa技術(shù)在減少NRDS患兒對(duì)機(jī)械通氣需求、降低支氣管肺發(fā)育不良及氣胸的發(fā)生率方面具有優(yōu)勢。馮曉霞等[11]研究,胎齡27～32周極低及超低出生體質(zhì)量兒NRDS的治療中,Lisa技術(shù)是一種安全有效的PS給藥方法,在降低機(jī)械通氣率、BPD及PVL的發(fā)生率方面有優(yōu)勢。馬秀慧等[12]研究表明,Lisa技術(shù)聯(lián)合BiPAP治療能有效改善胎齡26～32周NRDS早產(chǎn)兒氧合,在縮短無創(chuàng)呼吸支持時(shí)間和降低機(jī)械通氣率、BPD發(fā)生率等方面具有優(yōu)勢。但也有研究對(duì)該項(xiàng)技術(shù)存在爭議,郭明等[13]研究指出,雖然Lisa技術(shù)相較于Insure技術(shù)有臨床應(yīng)用的可行性,但其在實(shí)際應(yīng)用過程中的有效性和安全性仍需進(jìn)一步研究。李珊等[14]研究發(fā)現(xiàn),Lisa技術(shù)和Insure技術(shù)治療胎齡≤32周NRDS早產(chǎn)兒的效果和并發(fā)癥發(fā)生率相當(dāng),但Lisa技術(shù)發(fā)生PS反流風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較高,撤離呼吸機(jī)相對(duì)較晚。

早在1990年,NRDS患兒使用持續(xù)正壓通氣(CPAP)的失敗[15]促使人們尋找一種更好的方法,目的是讓有自主呼吸的NRDS患兒在CPAP模式輔助通氣下能有效的使用PS[16-17]。2011年有學(xué)者提出Lisa技術(shù)即PS微創(chuàng)給藥[18-19]。2013年歐洲呼吸窘迫綜合征指南建議對(duì)有自主呼吸的早產(chǎn)兒給予無創(chuàng)呼吸機(jī)支持,應(yīng)用PS治療使用Insure技術(shù),隨著微創(chuàng)技術(shù)的不斷探索,在2019年歐洲呼吸窘迫綜合征管理指南提出使用Lisa技術(shù)給予PS治療NRDS。

Dargaville等[20]對(duì)29～32周早產(chǎn)兒使用微創(chuàng)給予PS聯(lián)合CPAP成功率高,氣胸的發(fā)生率低。Reynolds等[21]對(duì)截至2021年4月發(fā)表的關(guān)于NRDS早產(chǎn)兒微創(chuàng)導(dǎo)管PS給藥的研究進(jìn)行系統(tǒng)的文獻(xiàn)檢索,9名英國新生兒呼吸系統(tǒng)疾病專家達(dá)成了實(shí)施Lisa技術(shù)共識(shí),得出結(jié)論Lisa技術(shù)有可能改善NRDS早產(chǎn)兒的預(yù)后。國外研究也存爭議,Kaniewska等[22]研究對(duì)使用Lisa技術(shù)進(jìn)行的回顧性分析顯示,與Insure方法相比,兩種方法早產(chǎn)兒需機(jī)械通氣、無創(chuàng)通氣時(shí)間、需氧時(shí)間及BPD的發(fā)生率情況沒有明顯差異,但目前正在進(jìn)行隨機(jī)的前瞻性研究,包括肺損傷的生化標(biāo)志物,將為兩種表面活性劑給藥技術(shù)(Lisa技術(shù)與Insure技術(shù))的安全性和有效性提供更客觀的數(shù)據(jù)。Pareek等[23]對(duì)40例嬰兒研究顯示,Lisa組與Insure組兩組72 h內(nèi)機(jī)械通氣、并發(fā)癥發(fā)生率、呼吸機(jī)支持時(shí)間、住院時(shí)間和死亡率比較的差異無明顯。國外Lisa技術(shù)已廣泛應(yīng)用,有大樣本及多中心研究,多數(shù)研究均表明Lisa技術(shù)可降低NRDS早產(chǎn)兒機(jī)械通氣,降低并發(fā)癥BPD、IVH、ROP等;國內(nèi)研究已逐步發(fā)展,但研究樣本較少,對(duì)其降低并發(fā)癥等影響有爭議。

本研究中,兩組早產(chǎn)兒一般情況比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),有可比性。Lisa技術(shù)組出現(xiàn)3例72 h內(nèi)需機(jī)械通氣及二次使用PS,發(fā)生率均為5%,Insure技術(shù)組13例72 h內(nèi)需機(jī)械通氣,發(fā)生率為21.6%,需第二次使用PS為10例,發(fā)生率為16.6%, Lisa技術(shù)組低于Insure技術(shù)組(P<0.05),該結(jié)果與國內(nèi)王波等[8]研究一致,Lisa技術(shù)可減少72 h內(nèi)觀察指標(biāo)中的需機(jī)械通氣及二次使用PS的發(fā)生率。分析原因:(1)考慮Lisa技術(shù)于SNIPPV模式輔助通氣下給予PS,利于PS的擴(kuò)散;(2)Lisa技術(shù)無需氣管插管所致的氣道損傷;(3)Lisa技術(shù)無需復(fù)蘇囊加壓給氧,避免了復(fù)蘇囊加壓給氧所致的潛在肺部損傷。本研究中兩組早產(chǎn)兒并發(fā)癥(氣漏、肺出血、NEC、BPD、ROP、IVH、PVL,癥狀性PDA及住院前死亡率)發(fā)生率、住院時(shí)間、需呼吸機(jī)及需氧時(shí)間、使用PS前后血?dú)馇闆r比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),該結(jié)果與Pareek等[23]研究結(jié)果一致。分析原因考慮為研究樣本量少。但本次研究結(jié)果表明Lisa技術(shù)安全可行,其能是否降低其并發(fā)癥、縮短呼吸機(jī)使用時(shí)長、需氧時(shí)長、改善血?dú)饧白≡簳r(shí)間上還需進(jìn)一步大樣本研究。

目前對(duì)于Lisa技術(shù)適用于哪種胎齡尚不清楚。本次研究中,按胎齡分層,胎齡31～32周、29～30周、27～28周Lisa組各并發(fā)癥發(fā)生率與Insure組比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。國外一項(xiàng)多中心研究表明,與氣管插管給藥相比,胎齡<28周的早產(chǎn)兒Lisa技術(shù)組BPD發(fā)生率和病死率較低,但胎齡≥28周的早產(chǎn)兒沒有差異[24]。Lisa技術(shù)其臨床適應(yīng)于哪種胎齡,對(duì)RDS早產(chǎn)兒并發(fā)癥及預(yù)后還需進(jìn)一步臨床研究及評(píng)估。

綜上所述,Lisa技術(shù)對(duì)于有自主呼吸、無需機(jī)械通氣的NRDS早產(chǎn)兒,可減少72 h內(nèi)需機(jī)械通氣、二次使用PS的發(fā)生率,該技術(shù)為早產(chǎn)兒肺保護(hù)性策略。目前國內(nèi)研究量少,無大樣本及多中心研究,該技術(shù)對(duì)早產(chǎn)兒相關(guān)并發(fā)癥的影響國內(nèi)外研究均存在爭議,今后仍需更多大樣本及多中心臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。