愈癭散外敷聯(lián)合雙氯芬酸鈉緩釋片治療亞急性甲狀腺炎所致疼痛的臨床療效觀察

于向慧, 任筱雅, 楊雨菲, 何艷玲, 張庚良

甲狀腺炎是一類累及甲狀腺的異質(zhì)性疾病,根據(jù)發(fā)病緩急可分為急性甲狀腺炎、亞急性甲狀腺炎(subacute thyroiditis,SAT)和慢性甲狀腺炎。其中,SAT亦有病毒性甲狀腺炎、亞急性肉芽腫性甲狀腺炎等多種名稱,占所有甲狀腺疾病的0.5%～6.2%,發(fā)病率約為4.9/10萬[1]。SAT多見于中年婦女,與季節(jié)或病毒流行有一定關(guān)聯(lián),病程長(zhǎng)短不一,一般為2～3個(gè)月,病情緩解后亦可能復(fù)發(fā)。SAT雖為自限性疾病,但發(fā)病過程中伴隨的發(fā)熱、甲狀腺腫大、耳后疼痛及咽痛等癥狀給患者帶來的痛苦不容忽視,且少數(shù)患者存在永久性甲狀腺機(jī)能減退癥的風(fēng)險(xiǎn)[2]。SAT的臨床治療以減輕炎癥反應(yīng)和緩解疼痛為目的,西醫(yī)治療方法及療效相對(duì)有限,以解熱鎮(zhèn)痛類藥物和糖皮質(zhì)激素為主,雖可緩解癥狀,但不良反應(yīng)較多,且影響甲狀腺功能恢復(fù)[3]。雙氯芬酸鈉緩釋片屬于非甾體抗炎藥,適用于各種急慢性疼痛的治療[4]。愈癭散是戎士玲教授多年臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié)的清熱解毒中藥組方,其散劑外敷對(duì)SAT所致疼痛具有良好效果[5]。研究表明,疼痛的形成與體內(nèi)疼痛介質(zhì)[如前列腺素E2(prostaglandin E2,PGE2)、5-羥色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)、緩激肽(bradykinin,BK)等]的過度表達(dá)密切相關(guān)[6]。也有報(bào)道指出,SAT患者血清中C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)水平與病情嚴(yán)重程度相關(guān)[7]。本研究旨在探討愈癭散外敷聯(lián)合雙氯芬酸鈉緩釋片治療SAT所致疼痛的臨床療效,及對(duì)血清疼痛介質(zhì)和CRP水平的影響,以期為SAT所致疼痛的中西醫(yī)結(jié)合治療提供更為安全、可行的方案。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1樣本量估算 按公式N=2×σ2×(tα+tβ)2÷(μ1-μ2)2計(jì)算本研究所需最小樣本量[8]。其中α=0.05,tα=1.96,檢驗(yàn)效能:1-β=80%,tβ=0.84。經(jīng)查閱相關(guān)文獻(xiàn)[9],μ1-μ2=1.60,σ=2.38。由此算得最小樣本量N≈35,即兩組需70例患者,按10%的脫落率,確定本研究最小總樣本量為78例。

1.2研究對(duì)象 招募2020年12月至2021年7月河北省中醫(yī)院內(nèi)分泌科收治的SAT所致疼痛患者100例,采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為觀察組和對(duì)照組,每組50例。兩組基線資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。見表1。研究獲河北省中醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批號(hào):HBZY2021-KY-029-01),研究對(duì)象簽署知情同意書。

表1 兩組基線資料比較

1.3納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合SAT的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn),并經(jīng)甲狀腺核素掃描(131I)和甲狀腺超聲檢查確診[10];(2)1分≤疼痛視覺模擬量表(Visual Analogue Scale,VAS)評(píng)分≤6分;(3)年齡18～60歲;(4)中醫(yī)證型為熱毒熾盛證[11];(5)初次發(fā)病,癭腫、癭痛經(jīng)觸診判定為輕、中度,體溫37.3～38.0 ℃[10];(6)存在甲狀腺功能亢進(jìn)表現(xiàn),血清游離三碘甲腺原氨酸(free triiodothyronine,FT3)和游離甲狀腺素(free thyroxine,FT4)水平升高,血清促甲狀腺激素(thyroid-stimulating hormone,TSH)水平下降。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)持續(xù)高熱(≥39 ℃)3 d以上者;(2)合并嚴(yán)重心腦血管疾病,或肝腎功能損害者;(3)伴有其他類型甲狀腺疾病者;(4)2周內(nèi)使用過糖皮質(zhì)激素治療或入組前接受過其他針對(duì)性治療措施者;(5)有精神疾病患者;(6)對(duì)本研究藥物(雙氯芬酸鈉、愈癭散)中任何組分過敏,或?qū)χ兴幫夥筮^敏者;(7)妊娠期或哺乳期婦女。

1.4治療方法 所有對(duì)象予以相同的基礎(chǔ)治療,包括飲食調(diào)節(jié)(多飲水,進(jìn)食富含營(yíng)養(yǎng)及B族維生素的食物,忌油膩食物、飲酒、咖啡、濃茶)、生活調(diào)整(合理安排作息,適當(dāng)運(yùn)動(dòng),保持心情放松)。(1)對(duì)照組:口服雙氯芬酸鈉緩釋片(上海信誼藥廠,規(guī)格0.1 g/片,產(chǎn)品批號(hào)201022)治療,1片/次,整片吞服,1次/d。(2)觀察組:在對(duì)照組治療方案的基礎(chǔ)上聯(lián)合愈癭散外敷治療。具體處方:夏枯草20 g,金銀花、蒲公英各15 g,陳皮、五靈脂、郁金各12 g,連翹、元胡、沒藥、雞內(nèi)金、乳香各10 g,木香9 g,半夏6 g。外敷方法:將以上諸藥粉碎成末,兌入蜂蜜調(diào)制成糊狀,均勻涂抹于敷料后,以醫(yī)用膠布固定外敷于甲狀腺處。每次貼敷6 h后取下,1劑/次,1次/d。兩組均連續(xù)治療2周。治療過程中,兩組均口服鹽酸普萘洛爾片(華潤(rùn)紫竹藥業(yè),規(guī)格10 mg/片,產(chǎn)品批號(hào)20201007),以治療甲亢引起的心動(dòng)過速,5 mg/次,3次/d為初始劑量,之后根據(jù)患者心率情況調(diào)整用藥劑量及停藥時(shí)間。同時(shí)口服奧美拉唑腸溶膠囊(常州四藥制藥,規(guī)格20 mg/粒,產(chǎn)品批號(hào)20200915)以保護(hù)胃黏膜,20 mg/d,早餐前0.5～1 h服用。

1.5觀察指標(biāo)

1.5.1 主要觀察指標(biāo) 甲狀腺疼痛消失時(shí)間。以甲狀腺疼痛VAS評(píng)分為0分視為疼痛消失。

1.5.2 次要觀察指標(biāo) (1)臨床療效[11]。于治療2周后評(píng)估兩組臨床療效。痊愈:癥狀及體征(口干畏熱、咽痛、心悸汗出等)消失或基本消失,證候積分減少≥95%,甲狀腺功能(血清FT3、FT4、TSH)及血沉(erythrocyte sedimentation rate,ESR)恢復(fù)正常。顯效:口干畏熱、咽痛、心悸汗出等癥狀與體征明顯緩解,證候積分減少≥70%,癭痛、癭腫消失,甲狀腺功能及ESR基本復(fù)常。有效:癥狀與體征明顯緩解,證候積分減少≥30%,癭痛明顯減輕,癭痛VAS評(píng)分減少≥70%,癭腫減輕Ⅰ度,但未消失,甲狀腺功能及ESR有所改善。無效:癥狀與體征未見好轉(zhuǎn),證候積分減少<30%,癭痛、癭腫無改善,甲狀腺功能無改善(即血清TSH仍降低,FT3、FT4仍增高或波動(dòng)性增高),ESR仍增高。總有效率=(痊愈+顯效+有效)/總例數(shù)×100%。(2)退熱時(shí)間。即從治療開始到腋溫降至37.3℃以下所需時(shí)間。(3)ESR和甲狀腺功能指標(biāo)。于治療前和治療2周后采集患者空腹肘靜脈血5 ml,其中2 ml用于ESR測(cè)定,所用儀器為NF-9906型血沉分析儀(重慶南方數(shù)控);余3 ml血樣用于制備血清,采用電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清FT3、FT4、TSH水平,所用儀器為羅氏Cobas e 601型電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀。(4)疼痛介質(zhì)和CRP。于治療前和治療2周后采集患者空腹肘靜脈血3 ml,經(jīng)離心分離獲取血清,應(yīng)用DNM-9606型酶標(biāo)儀(北京普朗醫(yī)療公司)通過酶聯(lián)免疫法測(cè)定血清PGE2、5-HT和BK水平,試劑盒均購(gòu)自北京百泰克生物公司;應(yīng)用IMMAGE 800型特定蛋白分析儀(美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特公司)通過免疫比濁法檢測(cè)血清CRP水平,試劑盒購(gòu)自上海仁捷生物公司。(5)復(fù)發(fā)率。通過電話、微信、門診復(fù)查等方式對(duì)痊愈者進(jìn)行為期3個(gè)月的隨訪,以疼痛VAS評(píng)分再次≥1分判定為復(fù)發(fā)。

1.5.3 安全性指標(biāo) 記錄患者因治療引起的不良反應(yīng),包括胃腸道癥狀、局部皮膚反應(yīng)等。

2 結(jié)果

2.1兩組臨床療效比較 觀察組臨床總有效率高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.396,P=0.036)。見表2。

表2 兩組臨床療效比較[n(%)]

2.2兩組甲狀腺疼痛消失時(shí)間、退熱時(shí)間比較 觀察組甲狀腺疼痛消失時(shí)間、退熱時(shí)間均短于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組甲狀腺疼痛消失時(shí)間、退熱時(shí)間比較

2.3兩組ESR和甲狀腺功能指標(biāo)比較 與治療前比較,兩組治療后ESR和血清FT3、FT4水平均顯著降低(P<0.05),血清TSH水平均顯著升高(P<0.05)。在治療后,觀察組ESR和血清FT3、FT4水平均低于對(duì)照組,血清TSH水平高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組ESR和甲狀腺功能指標(biāo)比較

2.4兩組血清疼痛介質(zhì)和CRP水平比較 治療后兩組血清PGE2、5-HT、BK和CRP水平均較治療前顯著下降(P<0.05),且觀察組水平較對(duì)照組更低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

表5 兩組血清疼痛介質(zhì)和CRP水平比較

2.5兩組不良反應(yīng)及復(fù)發(fā)情況比較 對(duì)照組出現(xiàn)胃腸道不適1例,頭痛1例。觀察組出現(xiàn)胃腸道不適1例,頭暈1例,貼敷部位皮膚一過性皮疹1例。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[4.00%(2/50) vs 6.00%(3/50);χ2=0.000,P=1.000]。兩組不良反應(yīng)均較輕微,未做特殊處理,1～2 d內(nèi)自行消退。對(duì)痊愈者進(jìn)行3個(gè)月隨訪,觀察組有1例復(fù)發(fā),對(duì)照組有4例復(fù)發(fā),兩組復(fù)發(fā)率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[2.86%(1/35) vs 20.00%(4/20);χ2=2.689,P=0.101]。

3 討論

3.1近年來SAT發(fā)病率逐漸上升,其發(fā)病機(jī)制多認(rèn)為與病毒感染(如柯薩奇病毒、腺病毒、流感病毒等)、遺傳及自身免疫性炎癥關(guān)系密切[12]。甲狀腺區(qū)特征性疼痛是SAT患者的典型表現(xiàn),可對(duì)其工作、生活、知覺及情感體驗(yàn)造成不良影響,降低生活質(zhì)量。目前,臨床對(duì)于早期SAT所致疼痛患者一般采用非甾體抗炎藥消除局部癥狀與緩解疼痛。雙氯芬酸鈉緩釋片作為臨床常用的非甾體抗炎藥之一,通過抑制環(huán)氧合酶而減少前列腺素合成,從而阻礙炎癥組織的痛覺神經(jīng)沖動(dòng),同時(shí)具有抑制白細(xì)胞趨化性及溶酶體酶釋放的作用,可減輕炎癥反應(yīng),發(fā)揮解熱和緩解炎性疼痛的效果[13]。但是,臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)對(duì)于SAT所致疼痛單純使用西藥治療停藥后易反復(fù),且總療程有逐漸延長(zhǎng)趨勢(shì),影響甲狀腺功能后期恢復(fù)。近年來,中藥及中西藥聯(lián)合治療SAT所致疼痛取得了顯著成效,中醫(yī)藥全面施治、整體觀念的特點(diǎn)及多靶點(diǎn)作用的優(yōu)勢(shì)在該疾病治療中可發(fā)揮積極作用。

3.2SAT所致疼痛歸為中醫(yī)“癭痛”“癭腫”范疇。一般認(rèn)為,本病系由熱毒熾盛所致,肝氣不疏則久郁化火,內(nèi)外交熾,漸生熱毒,發(fā)于頸前而為甲狀腺腫大、疼痛[14]。故治療上應(yīng)以疏風(fēng)清熱、解毒消腫為主。愈癭散系戎士玲教授多年臨床經(jīng)驗(yàn)的總結(jié)方,主要用于熱毒熾盛型SAT所致疼痛的治療,在前期臨床研究中已取得較好的效果。方中夏枯草具有清肝瀉火、散結(jié)解毒的作用;金銀花疏散風(fēng)熱、清熱解毒;蒲公英可化熱毒、消惡腫;連翹能解毒消癭。四者相須為用,重在祛毒清熱、消癭散結(jié)。陳皮、郁金、半夏有疏肝理氣,化痰散結(jié)之效;五靈脂、元胡、沒藥、乳香配伍,疏通血脈、散瘀止痛效果確切;雞內(nèi)金、木香可輔以消積滯、健脾胃。諸藥合用,既能與西藥配合加強(qiáng)解毒、止痛之效,同時(shí)給予疏肝、行氣、活血之品,針對(duì)基本病機(jī)從根本上治療熱毒熾盛型SAT所致疼痛。中藥外敷是中醫(yī)外治法之一,具有操作便捷、無創(chuàng)無痛、實(shí)用性強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn),所謂“外治不由臟腑,卻直達(dá)臟腑,尤貴能識(shí)臟腑”,通過藥物貼敷使其直接經(jīng)由皮膚和經(jīng)絡(luò)傳導(dǎo)至全身,不僅能直達(dá)病灶,還可疏通經(jīng)絡(luò)、調(diào)整血運(yùn)與機(jī)能,從而迅速改善臨床癥狀,同時(shí)外敷對(duì)胃腸道無損傷,副作用少,可隨時(shí)觀察患者耐受情況而決定用量及終止時(shí)間[15]。

3.3現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明,夏枯草提取物含有三萜及其苷類、甾醇及其苷類、苯丙素類等多種有效成分,可發(fā)揮抗菌、消炎、止痛、活血化瘀等藥效;元胡含有延胡索乙素等10多種生物堿,具有明顯的鎮(zhèn)痛、解痙作用,可有效提高痛閾[16-17]。本研究結(jié)果顯示,觀察組臨床總有效率較對(duì)照組高,且甲狀腺疼痛消失時(shí)間、退熱時(shí)間均較對(duì)照組縮短;治療后ESR及血清甲狀腺功能指標(biāo)(FT3、FT4、TSH)水平的改善效果亦優(yōu)于對(duì)照組,不良反應(yīng)少,復(fù)發(fā)率低,提示愈癭散外敷聯(lián)合雙氯芬酸鈉緩釋片治療SAT所致疼痛是安全、可行且有效的。

3.4疼痛介質(zhì)與炎癥反應(yīng)是引起SAT患者疼痛的重要因素。PGE2屬于疼痛介質(zhì),既可直接作用于傷害感受器,引起SAT患者甲狀腺疼痛,又可誘導(dǎo)5-HT、BK等致痛物質(zhì)產(chǎn)生,使疼痛感增強(qiáng)[18]。5-HT屬于重要的神經(jīng)遞質(zhì),在甲狀腺組織及機(jī)體發(fā)生炎癥反應(yīng)時(shí)會(huì)大量生成并釋放,可直接興奮傷害感受器或經(jīng)內(nèi)信使系統(tǒng)敏化刺激感受器,從而產(chǎn)生甲狀腺疼痛及加劇炎性疼痛[19]。BK是一種具有很強(qiáng)致痛作用的九肽,血清中激肽原在激肽釋放酶(損傷或炎癥作用下激活)的催化下降解成BK,直接或間接參與SAT患者疼痛和持續(xù)性疼痛的產(chǎn)生[20]。由此可見,PGE2、5-HT、BK不僅是強(qiáng)烈的致痛物質(zhì),且相互具有協(xié)同作用,共同參與SAT患者疼痛的發(fā)生。CRP是反映SAT所致疼痛患者機(jī)體炎癥狀態(tài)及病情嚴(yán)重程度的常用指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示,觀察組治療后血清PGE2、5-HT、BK和CRP水平均顯著低于對(duì)照組,提示愈癭散外敷聯(lián)合雙氯芬酸鈉在減輕機(jī)體疼痛及炎癥反應(yīng)方面更具優(yōu)勢(shì)。有研究顯示,乳香可能通過下調(diào)血清中5-HT、去甲腎上腺素等神經(jīng)介質(zhì)的表達(dá)水平來發(fā)揮外周鎮(zhèn)痛效果[21]。據(jù)此,筆者推測(cè)下調(diào)疼痛介質(zhì)與炎癥反應(yīng)可能是雙氯芬酸鈉緩釋片治療基礎(chǔ)上加用愈癭散外敷治療實(shí)現(xiàn)增效的關(guān)鍵所在。

綜上所述,愈癭散外敷聯(lián)合雙氯芬酸鈉緩釋片治療SAT所致疼痛患者具有確切的臨床療效,可抑制體內(nèi)疼痛介質(zhì)表達(dá),減輕機(jī)體炎癥反應(yīng),促進(jìn)甲狀腺功能的恢復(fù),安全性好,復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較低,值得臨床推廣應(yīng)用。