利拉魯肽治療糖尿病腎病的療效分析

張旭紅

糖尿病腎病是糖尿病患者中十分高發(fā)的一種微血管并發(fā)癥, 也是引起慢性腎臟疾病的主要病因之一, 嚴(yán)重威脅患者生命安全［1］。糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜, 診斷該病的主要特征是患者合并長(zhǎng)時(shí)間的持續(xù)性蛋白尿及腎小球?yàn)V過率明顯降低。相關(guān)統(tǒng)計(jì)資料顯示, 約33%的糖尿病腎病患者需接受腎臟替代治療,甚至部分患者進(jìn)展到終末期腎病后會(huì)突發(fā)心血管事件而死亡［2］?，F(xiàn)階段, 臨床糖尿病腎病的治療除了使用常規(guī)降糖、降脂、降血壓等藥物外, 依然缺乏十分有效的治療方式, 因此, 探索新的有效的用藥方案迫在眉睫。相關(guān)研究指出, 胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)受體激動(dòng)劑有保護(hù)腎臟的效果, 且不依賴患者血糖水平, 在糖尿病腎病早期使用GLP-1 受體激動(dòng)劑對(duì)于預(yù)防蛋白尿具有重要作用, 并有助于延緩患者腎小球?yàn)V過率下降［3,4］。本研究旨在觀察利拉魯肽治療糖尿病腎病的療效, 報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一 般 資 料 納 入2020 年12 月～2021 年12 月本院收治的78 例糖尿病腎病患者, 隨機(jī)分為對(duì)照組和研究組, 各39 例。對(duì)照組男女比為21∶18；年齡49～72 歲, 平均年齡(58.73±6.42)歲；病程3～11 年,平均病程(6.17±1.61)年；體質(zhì)量指數(shù)23～32 kg/m2, 平均體質(zhì)量指數(shù)(27.83±1.61)kg/m2。研究組男女比為22∶17；年齡50～71 歲, 平均年齡(59.02±6.37)歲；病程3～10 年, 平均病程(6.22±1.58)年；體質(zhì)量指數(shù)22～32 kg/m2, 平均體質(zhì)量指數(shù)(27.61±1.87)kg/m2。兩組一般資料對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05), 具有可比性。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡＞18 歲；重要臟器無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥；近期無(wú)外科手術(shù)史；無(wú)甲狀腺、胰腺組織疾??；意識(shí)清晰；對(duì)本研究知情同意；本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：繼發(fā)性糖尿??；正在接受透析治療者；重度糖尿病腎??；合并甲狀腺功能亢進(jìn)癥(甲亢)、急性胰腺炎等疾??；孕產(chǎn)婦；合并嚴(yán)重腎功能損傷等其他腎臟疾?。粚?duì)本研究藥物過敏。

1.3 方法 對(duì)照組采用常規(guī)對(duì)癥治療, 主要包括口服二甲雙胍片(中美上海施貴寶制藥有限公司, 國(guó)藥準(zhǔn)字H20023371, 規(guī)格：0.85 g×10 片×2 板/盒)、阿卡波糖片(拜耳醫(yī)藥保健有限公司, 國(guó)藥準(zhǔn)字H20010716,規(guī)格：0.1 g×15 片×2 板/盒)降糖以及胰島素［諾和諾德(中國(guó))制藥有限公司, 國(guó)藥準(zhǔn)字J20171096, 規(guī)格：3 ml∶300 U×1 支/盒］皮下注射等。其中二甲雙胍片的用法用量：口服, 初始劑量0.5 g/次, 2 次/d,隨餐服用, 調(diào)整劑量為每周增加0.5 g, 最高劑量至2 g/d, 分2 次服用；阿卡波糖片的用法用量：口服, 初始劑量為50 mg/次, 3 次/d, 隨餐服用, 調(diào)整劑量為0.1 g/次, 3 次/d；胰島素用法用量：皮下注射, 初始劑量結(jié)合FPG 確定, 目標(biāo)值為5.6 mmol/L, 每超過1 mmol/L 追加2 U, 1 次/d, 間隔3 d 對(duì)用藥劑量調(diào)整一次, 直至維持在目標(biāo)值以內(nèi)；在藥物治療的基礎(chǔ)上囑患者低鹽飲食。研究組在對(duì)照組基礎(chǔ)上應(yīng)用利拉魯肽［諾和諾德(中國(guó))制藥有限公司, 國(guó)藥準(zhǔn)字J20160037,規(guī)格：3 ml∶18 mg/支］皮下注射治療, 初始劑量為0.6 mg/d, 1 周后將用藥劑量增加至1.2 mg/d。若患者應(yīng)用磺酰脲類藥物, 為防止出現(xiàn)低血糖可將該藥物劑量減半。兩組均治療10 周。研究過程中對(duì)患者可能出現(xiàn)的視物模糊、惡心嘔吐等不良反應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè), 避免出現(xiàn)甲狀腺及胰腺損傷。

1.4 觀察指標(biāo) 比較兩組腎功能指標(biāo)(UAER、24 h Upro、Scr)、血糖指標(biāo)(FPG、2 h PG、HbA1c、FIns)、炎性因子指標(biāo)(IL-6、TNF-α、TGF-β1、內(nèi)皮素)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS21.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率(%)表示, 采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組腎功能指標(biāo)比較 治療前, 兩組的UAER、24 h Upro、Scr 水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后, 研究組的UAER、24 h Upro、Scr 水平均明顯低于對(duì)照組, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表1。

2.2 兩組血糖指標(biāo)比較 治療前, 兩組的FPG、2 h PG、HbA1c、FIns 水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后, 研究組的FPG、2 h PG、HbA1c、FIns 水平均明顯低于對(duì)照組, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表2。

表1 兩組腎功能指標(biāo)比較( ±s)

表1 兩組腎功能指標(biāo)比較( ±s)

注：與對(duì)照組治療后比較, aP＜0.05

組別 例數(shù) UAER(μg/min) 24 h Upro(g/d) Scr(μmol/L)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后研究組 39 131.28±25.08 64.16±20.05a 3.82±1.36 0.94±0.78a 90.83±10.52 76.58±11.84a對(duì)照組 39 131.14±25.37 79.23±22.25 3.58±1.34 1.67±1.01 90.72±10.58 85.52±10.41 t 0.025 3.142 0.785 3.572 0.046 3.541 P 0.981 0.002 0.435 0.001 0.963 0.001

表2 兩組血糖指標(biāo)比較( ±s)

表2 兩組血糖指標(biāo)比較( ±s)

注：與對(duì)照組治療后比較, aP＜0.05

組別 例數(shù) FPG(mmol/L) 2 h PG(mmol/L) HbA1c(%) FIns(mIU/L)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后研究組 39 7.07±1.04 5.38±1.01a 12.04±2.02 7.03±1.47a 9.87±1.52 6.43±0.81a 10.13±2.48 7.09±1.07a對(duì)照組 39 7.05±1.06 6.37±1.02 12.06±2.05 8.58±1.94 10.01±1.73 7.76±0.68 10.15±2.36 8.66±1.46 t 0.084 4.307 0.043 3.977 0.380 7.854 0.036 5.417 P 0.933 0.000 0.966 0.000 0.705 0.000 0.971 0.000

2.3 兩組炎性因子指標(biāo)比較 對(duì)照組治療前的IL-6、TNF-α、TGF-β1、 內(nèi) 皮 素 水 平 分 別 為(36.58±5.84)ng/L、(49.73±12.28)ng/L、(145.14±43.52)μg/L、(113.72±13.81)ng/L, 研究組治療前的IL-6、TNF-α、TGF-β1、內(nèi)皮素水平分別為(35.68±6.47)ng/L、(49.72±10.46)ng/L、(146.03±42.27)μg/L、(114.07±12.19)ng/L,兩組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；對(duì)照組治療后的IL-6、TNF-α、TGF-β1、內(nèi)皮素水平分別為(29.36±4.32)ng/L、(28.18±8.54)ng/L、(137.86±33.52)μg/L、(92.39±11.46)ng/L, 研究組治療后的IL-6、TNF-α、TGF-β1、內(nèi)皮素水平分別為(23.78±2.96)ng/L、(19.62±4.03)ng/L、(113.08±31.06)μg/L、(72.48±9.57)ng/L；研究組治療后的IL-6、TNF-α、TGF-β1、內(nèi)皮素水平均明顯低于對(duì)照組, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

3 討論

糖尿病已經(jīng)成為困擾人類健康的難題和一大負(fù)擔(dān),而糖尿病腎病則是糖尿病患者中最為高發(fā)的一種并發(fā)癥, 同時(shí)糖尿病腎病也是引起終末期腎病的重要原因［5］。糖尿病腎病是在高血糖狀態(tài)下引起血流動(dòng)力學(xué)異常、代謝紊亂以及蛋白質(zhì)非酶糖化, 隨之導(dǎo)致局部炎癥、氧化應(yīng)激損傷、蛋白激酶與腎素-血管緊張素系統(tǒng)相互作用而發(fā)?。?,7］。因此, 臨床治療需著重改善患者血糖水平, 進(jìn)一步促使炎癥反應(yīng)減輕, 改善患者胰島功能?，F(xiàn)階段, 糖尿病腎病一般采用皮下注射胰島素以及口服降糖類藥物治療, 可改善患者血糖水平, 但難以扭轉(zhuǎn)腎功能損傷狀況［8］。因此, 近年來臨床研究探索了更多的糖尿病腎臟損傷治療手段, 以期達(dá)到延緩向終末期腎病發(fā)展的目的。

本 研 究 中, 治 療 后, 研 究 組 的UAER、24 h Upro、Scr 水平均明顯低于對(duì)照組, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。提示利拉魯肽對(duì)糖尿病腎病患者的腎功能具有良好的改善效果。利拉魯肽是一種GLP-1 類似物, 能夠促使患者抗氧化酶活性提升。相關(guān)研究指出, 氧自由基產(chǎn)生的炎癥反應(yīng)、氧化損害及缺血再灌注損傷引起的細(xì)胞凋亡增多是發(fā)生腎損傷的重要機(jī)制,而減少氧化損傷及減輕炎癥反應(yīng)能夠?qū)δI功能加以保護(hù)［9］。利拉魯肽可發(fā)揮多重腎保護(hù)效果, 其作用機(jī)制是GLP-1 受體激動(dòng)劑能夠通過GLP-1 受體將環(huán)磷酸腺苷激活并對(duì)腎系膜細(xì)胞直接產(chǎn)生作用, 提高抗氧化酶活性, 從而發(fā)揮抗炎、抗氧化作用, 改善患者腎功能?，F(xiàn)階段研究認(rèn)為, 糖尿病的發(fā)病機(jī)制是先天性免疫系統(tǒng)激活及慢性低級(jí)別炎癥, 因此, 炎癥反應(yīng)是潛在的造成糖尿病患者腎組織損傷的重要因素［10］。相關(guān)統(tǒng)計(jì)資料顯示, 不管是來自臨床糖尿病腎病患者的試驗(yàn)研究還是相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn), 血液循環(huán)中所呈現(xiàn)的腎臟免疫細(xì)胞浸潤(rùn)以及炎癥介質(zhì)水平均有所提升, 同時(shí)趨化因子與粘附分子在糖尿病腎病患者中的表達(dá)也呈現(xiàn)出上調(diào)趨勢(shì)［11］。TNF-α 可促使腎臟內(nèi)皮細(xì)胞間粘附分子1(ICAM-1)表達(dá)上調(diào), 而ICAM-1 過度表達(dá)能夠加速巨噬細(xì)胞向腎臟溶入并釋放更多的炎癥細(xì)胞因子。而進(jìn)入腎臟的巨噬細(xì)胞會(huì)導(dǎo)致TNF-α 進(jìn)一步釋放, 從而形成惡性循環(huán)。TNF-α 所誘導(dǎo)的腎臟炎癥反應(yīng)基本出現(xiàn)在糖尿病發(fā)生并發(fā)癥時(shí), 2 型糖尿病患者尿及血清中TNF-α 水平會(huì)隨尿蛋白含量的提升而明顯升高, 也就是糖尿病腎損害的出現(xiàn)伴有TNF-α上調(diào)［12］。由此可見, 糖尿病誘導(dǎo)TNF-α 水平升高,TNF-α 通過將ICAM-1 水平上調(diào), 吸引炎癥細(xì)胞遷移滲透至腎臟組織, 導(dǎo)致腎臟內(nèi)炎癥反應(yīng)進(jìn)一步加劇,對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞完整性產(chǎn)生破壞, 而內(nèi)皮細(xì)胞損傷又會(huì)導(dǎo)致釋放更多的IL-6、TGF-β1等炎癥因子, 促使腎組織損傷日益加劇。本研究中, 治療后, 研究組的FPG、2 h PG、HbA1c、FIns 水平均明顯低于對(duì)照組, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；研究組治療后的IL-6、TNF-α、TGF-β1、內(nèi)皮素均明顯低于對(duì)照組, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。說明利拉魯肽對(duì)糖尿病腎病患者的血糖及炎性因子水平具有較好改善效果。GLP-1 不僅在患者胰腺、視丘下部等部位存在, 而且在腎臟中也有分布。大多數(shù)研究認(rèn)為GLP-1 保護(hù)腎臟的作用機(jī)制主要有降低血管緊張素Ⅱ的活性、調(diào)節(jié)鈉排泄以及抗炎抗氧化效果［13,14］。利拉魯肽可促使蛋白尿癥狀減輕, 有效緩解腎小球過氧化反應(yīng)及腎小球膜的擴(kuò)張, 對(duì)腎臟還原型輔酶Ⅱ(NADPH)氧化酶活性加以抑制, 促使腎臟環(huán)磷酸腺苷-蛋白激酶A(cAMP-PKA)通路活動(dòng)提升,在長(zhǎng)時(shí)間的高血糖情況下, 利拉魯肽便可使NADPH 氧化酶抑制因子通過cAMP-PKA 通路對(duì)NADPH 氧化酶活性加以抑制, 降低對(duì)患者腎臟造成的氧化應(yīng)激損傷,最終對(duì)腎臟發(fā)揮有效的保護(hù)作用。有研究指出, 骨橋蛋白、Toll 樣受體4 表達(dá)會(huì)作用于糖尿病腎病的發(fā)生及進(jìn)展中, 并且對(duì)其過度表達(dá)加以抑制, 有助于降低腎臟損傷［15-18］。利拉魯肽是一種GLP-1 類似物, 能夠通過對(duì)骨橋蛋白、Toll 樣受體4 表達(dá)的抑制, 有效緩解由于免疫炎癥反應(yīng)所引起的腎臟損害, 并且其保護(hù)效果與藥物劑量有明顯的正相關(guān)性, 同時(shí)可促進(jìn)分泌胰腺葡萄糖, 減少分泌胰高血糖素, 發(fā)揮降糖作用［19-21］。

綜上所述, 糖尿病腎病采用利拉魯肽治療可有效改善患者腎功能及血糖水平, 且有助于促使患者炎性因子水平降低, 具有推廣價(jià)值。