四妙湯加減方輔助治療痛風(fēng)合并動(dòng)脈粥樣硬化臨床研究

朱永福，蔡彬彬，林崇澤，吳睿軒，邵思思

1. 浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬溫州市中醫(yī)院腎病風(fēng)濕免疫科，浙江 溫州 325000

2. 溫州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院中醫(yī)婦科，浙江 溫州 325000

痛風(fēng)是一種慢性代謝性疾病，病情易反復(fù)發(fā)作，隨著疾病的發(fā)展可能出現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化血管病變，加重冠心病、高血壓病、糖尿病和腎病風(fēng)險(xiǎn)[1-2]。臨床通過(guò)給予非布司他、秋水仙堿、他汀類藥物以控制癥狀和降低血脂，但仍有部分患者尿酸（UA）和血脂控制效果不佳，無(wú)法有效實(shí)現(xiàn)疾病長(zhǎng)期管理。近年來(lái)，中西醫(yī)結(jié)合療法在治療痛風(fēng)中取得較好療效[3-4]。中醫(yī)將痛風(fēng)歸屬于痹證、熱痹范疇，認(rèn)為發(fā)病與痰、濕、熱、瘀有關(guān)，濕熱邪氣內(nèi)阻經(jīng)脈，濁毒伏于關(guān)節(jié)，使不通則痛，其中濕熱蘊(yùn)結(jié)證為臨床常見證型，治療以清熱利濕、化瘀通絡(luò)為原則。本研究采用四妙湯加減方輔助治療痛風(fēng)合并動(dòng)脈粥樣硬化，結(jié)果報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)符合原發(fā)性痛風(fēng)診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]?；颊叱霈F(xiàn)有癥狀的關(guān)節(jié)炎或關(guān)節(jié)囊中檢查出尿酸鹽結(jié)晶或存在痛風(fēng)石；根據(jù)癥狀性發(fā)作時(shí)曾經(jīng)累及的關(guān)節(jié)或滑膜囊、受累關(guān)節(jié)表現(xiàn)、關(guān)節(jié)疼痛發(fā)作時(shí)間特點(diǎn)、痛風(fēng)石的臨床證據(jù)、血清UA 水平、關(guān)節(jié)液分析、影像學(xué)特征等進(jìn)行評(píng)分，累及分值≥8 分。外周關(guān)節(jié)和滑囊至少1 次表現(xiàn)為腫脹、疼痛或壓痛的發(fā)作，同時(shí)符合上述任意1 項(xiàng)即可診斷為痛風(fēng)。動(dòng)脈粥樣硬化參考文獻(xiàn)[6]擬定。彩色多普勒超聲儀掃查頸動(dòng)脈，頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度（IMT）IMT≥0.9 mm 即可診斷為動(dòng)脈粥樣硬化。

1.2 辨證標(biāo)準(zhǔn)參考文獻(xiàn)[7]中濕熱蘊(yùn)結(jié)證的辨證標(biāo)準(zhǔn)擬定。關(guān)節(jié)紅腫，疼痛，晝輕夜重，活動(dòng)障礙，口渴喜飲，煩躁不安，小便短黃，舌質(zhì)紅，苔黃膩，脈弦滑。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)符合上述標(biāo)準(zhǔn)；IMT≥0.9 mm；年齡≥18 歲；處于痛風(fēng)緩解期；肝腎功能正常；近1 個(gè)月未服用過(guò)影響UA 生成或排泄的藥物；簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)患有嚴(yán)重心腦血管疾病、自身免疫缺陷性疾??；繼發(fā)性痛風(fēng)；肝腎功能障礙；患有嚴(yán)重消化系統(tǒng)、惡性腫瘤、血液系統(tǒng)疾病；對(duì)本研究藥物過(guò)敏。

1.5 一般資料選取2021 年5 月—2022 年6 月在浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬溫州市中醫(yī)院就診的96 例痛風(fēng)合并動(dòng)脈粥樣硬化患者，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為2 組，試驗(yàn)組與對(duì)照組各48 例。試驗(yàn)組男41 例，女7 例；年齡42～74 歲，平均（59.36±8.49）歲；病程3～10 年，平均（6.21±1.95）年。對(duì)照組男39 例，女9 例；年齡44～75 歲，平均（60.20±9.14）歲；病程4～11 年，平均（6.36±2.04）年。2 組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬溫州市中醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)（WTCM-KT-2021038）。

2 治療方法

所有患者均給予常規(guī)健康宣教和生活飲食指導(dǎo)，包含多飲水，多食用蔬菜、低脂或無(wú)脂食品，避免食用高嘌呤食物，適當(dāng)運(yùn)動(dòng)。

2.1 對(duì)照組給予常規(guī)西藥治療，口服阿托伐他汀鈣片（輝瑞制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20051407），每次20 mg，每天1 次；非布司他片（江蘇萬(wàn)邦生化醫(yī)藥集團(tuán)有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20130059），每次40 mg，每天1 次；秋水仙堿片（昆藥集團(tuán)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H53021389），每次0.5 mg，每天1 次，連續(xù)治療4 周。

2.2 試驗(yàn)組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予四妙湯加減方治療，處方：土茯苓、薏苡仁各30 g，地龍、烏梢蛇、車前草、澤瀉、厚樸、佛手各10 g，山慈菇、川牛膝、滑石、赤芍各15 g，蒼術(shù)12 g，黃柏、牡丹皮各9 g，炙甘草6 g。夾瘀者加丹參12 g，桃仁10 g；有痛風(fēng)結(jié)石者加金錢草、海金沙各20 g；關(guān)節(jié)灼熱感明顯者加羌活9 g；關(guān)節(jié)變形，且僵硬者加威靈仙12 g。每天1 劑，加水煎至200 mL，分早晚2 次服用，連續(xù)治療4 周。

3 觀察指標(biāo)與統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

3.1 觀察指標(biāo)①中醫(yī)證候積分。對(duì)2 組治療前后關(guān)節(jié)紅腫、疼痛、活動(dòng)障礙、口渴喜飲、煩躁不安、小便短黃等中醫(yī)證候進(jìn)行評(píng)估，根據(jù)嚴(yán)重程度分別計(jì)0、1、2、3 分，總分0～18 分，得分越高表明癥狀越嚴(yán)重[7]。②疼痛。采用視覺(jué)模擬評(píng)分法（VAS）對(duì)2 組治療前后疼痛程度進(jìn)行評(píng)估，根據(jù)患者疼痛感受計(jì)0～10 分，0 分表示無(wú)痛，10 分表示劇烈疼痛。③IMT。采用頸動(dòng)脈超聲儀檢測(cè)2 組治療前后IMT。④血清指標(biāo)。采集患者空腹外周靜脈血3 mL，檢測(cè)2 組治療前后C-反應(yīng)蛋白（CRP）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、甘油三酯（TG）、紅細(xì)胞沉降率（ESR）、UA 水平。

3.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS23.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示計(jì)量資料，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分比（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

4 療效標(biāo)準(zhǔn)與治療結(jié)果

4.1 療效標(biāo)準(zhǔn)參照文獻(xiàn)[7]結(jié)合臨床經(jīng)驗(yàn)擬定。臨床控制：痛風(fēng)癥狀消失，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)恢復(fù)正常；顯效：痛風(fēng)癥狀顯著緩解，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)顯著改善；有效：痛風(fēng)癥狀有所緩解，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)有所改善；無(wú)效：痛風(fēng)癥狀無(wú)明顯緩解甚至加重，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)無(wú)明顯變化。總有效率=（臨床控制+顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

4.2 2 組臨床療效比較見表1。試驗(yàn)組、對(duì)照組的總有效率分別為91.67%、72.92%，2 組比較，試驗(yàn)組總有效率高于對(duì)照組（P＜0.05）。

表1 2 組臨床療效比較 例（%）

4.3 2 組治療前后中醫(yī)證候積分、VAS 評(píng)分比較見表2。治療前，2 組中醫(yī)證候積分、VAS 評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組中醫(yī)證候積分、VAS 評(píng)分均較治療前降低（P＜0.05），且試驗(yàn)組治療后中醫(yī)證候積分、VAS 評(píng)分均低于對(duì)照組（P＜0.05）。

表2 2 組治療前后中醫(yī)證候積分、VAS 評(píng)分比較（） 分

表2 2 組治療前后中醫(yī)證候積分、VAS 評(píng)分比較（） 分

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對(duì)照組治療后比較，P＜0.05

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4.4 2 組治療前后IMT、血脂水平比較見表3。2 組治療前IMT、LDL-C、TG 水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。2 組治療后IMT、LDL-C、TG水平均較治療前降低（P＜0.05），且試驗(yàn)組治療后血脂與IMT 水平均低于對(duì)照組（P＜0.05）。

表3 2 組治療前后IMT、血脂水平比較（）

表3 2 組治療前后IMT、血脂水平比較（）

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對(duì)照組治療后比較，P＜0.05

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4.5 2 組治療前后ESR、CRP、UA 水平比較見表4。治療前，2 組ESR、CRP、UA 水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組ESR、CRP、UA 水平均較治療前降低（P＜0.05），且試驗(yàn)組治療后ESR、CRP、UA 水平低于對(duì)照組（P＜0.05）。

表4 2 組治療前后ESR、CRP、UA 水平比較（）

表4 2 組治療前后ESR、CRP、UA 水平比較（）

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對(duì)照組治療后比較，P＜0.05

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5 討論

近年來(lái)，中國(guó)痛風(fēng)發(fā)病率逐年升高，且發(fā)病群體逐漸呈現(xiàn)年輕化[2]。痛風(fēng)還可引起動(dòng)脈硬化，增加遠(yuǎn)期心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)[8]。中醫(yī)認(rèn)為痛風(fēng)合并動(dòng)脈粥樣硬化病機(jī)復(fù)雜，多由過(guò)食肥甘厚味、外感六邪、飲酒過(guò)度，致使脾胃運(yùn)化失司，化生濕濁熱毒，瘀滯血脈，痹阻經(jīng)絡(luò)，伏于關(guān)節(jié)，發(fā)而為病，其中濕熱蘊(yùn)結(jié)證為臨床常見證型，治療以清熱祛濕、解毒化濁、通絡(luò)止痛為原則。本研究采用四妙湯加減方治療，方中黃柏清熱解毒、燥濕除濕，蒼術(shù)燥濕健脾，共為君藥。薏苡仁利水滲濕、健脾除痹，車前草清熱利尿、涼血解毒，澤瀉利水滲濕、泄熱化濁，滑石、山慈菇清熱解毒、利尿，土茯苓解毒除濕、通利關(guān)節(jié)，共為臣藥；川牛膝逐瘀通經(jīng)、通利關(guān)節(jié)，赤芍清熱涼血、活血化瘀、散瘀止痛，牡丹皮、地龍清熱涼血、通絡(luò)止痛，烏梢蛇祛風(fēng)通絡(luò)、止痙通痹，厚樸、佛手燥濕降氣、疏肝理氣，共為佐藥；炙甘草益氣補(bǔ)中，緩和藥性，為使藥。諸藥合用，共奏清熱利濕、解毒化濁、通絡(luò)止痛之功效。本研究中試驗(yàn)組總有效率高于對(duì)照組，中醫(yī)證候積分低于對(duì)照組，提示四妙湯加減方輔助治療痛風(fēng)合并動(dòng)脈粥樣硬化效果顯著，能夠有效緩解患者中醫(yī)癥狀。

痛風(fēng)產(chǎn)生的尿酸鹽主要需要經(jīng)腎臟排出，痛風(fēng)患者多UA 生成過(guò)多或排泄受阻，外周血UA 水平明顯增高，臨床可通過(guò)檢測(cè)UA 水平間接反映痛風(fēng)病情的嚴(yán)重程度[1]。長(zhǎng)期痛風(fēng)多會(huì)導(dǎo)致尿酸鹽沉積于關(guān)節(jié)或組織部位，產(chǎn)生關(guān)節(jié)疼痛、腫脹等炎癥反應(yīng)[9]。痛風(fēng)急性發(fā)作時(shí)，ESR、CRP 水平顯著升高，在一定程度上能反映痛風(fēng)和炎癥反應(yīng)的嚴(yán)重程度[10]。本研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組ESR、CRP、UA 水平均低于對(duì)照組，提示四妙湯加減方輔助治療可進(jìn)一步減輕痛風(fēng)病情和炎癥反應(yīng)程度。研究發(fā)現(xiàn)，相比于健康人群，痛風(fēng)患者頸動(dòng)脈內(nèi)膜厚度有所增厚，提示動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)增加，及早預(yù)防并延緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展對(duì)改善痛風(fēng)患者遠(yuǎn)期預(yù)后有積極意義[11-12]。本研究結(jié)果顯示，2 組治療后IMT 均較治療前降低，且試驗(yàn)組低于對(duì)照組，提示四妙湯加減方可一定程度上延緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展。動(dòng)脈粥樣硬化病機(jī)復(fù)雜，其中脂質(zhì)代謝障礙是主要病機(jī)之一，受累動(dòng)脈血管內(nèi)膜局部存在脂質(zhì)積聚和外周血脂異常，體現(xiàn)在LDL-C、TG 水平升高。本研究發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組LDL-C、TG 水平低于對(duì)照組，提示四妙湯加減方有降脂作用?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，澤瀉有抗動(dòng)脈粥樣硬化、調(diào)節(jié)血脂的作用；厚樸中的有效成分厚樸酚可改善動(dòng)脈粥樣硬化大鼠脂質(zhì)代謝異常；佛手中的有效成分黃酮可調(diào)節(jié)血脂、抗動(dòng)脈粥樣硬化[13-15]。

綜上所述，四妙湯加減方輔助治療痛風(fēng)合并動(dòng)脈粥樣硬化效果顯著，可進(jìn)一步減輕患者臨床癥狀，調(diào)節(jié)UA 和血脂水平，延緩動(dòng)脈粥樣硬化。