疏肝安神湯聯(lián)合重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療肝郁氣滯型廣泛性焦慮障礙臨床研究

鄭順，蔣晁明，吳月紅

金華市第二醫(yī)院精神科，浙江 金華 321016

廣泛性焦慮障礙（GAD）主要臨床特征為持續(xù)、難以控制、過(guò)度地焦慮擔(dān)心，且內(nèi)容與對(duì)象常不固定，多伴呼吸、消化、泌尿等多系統(tǒng)自主神經(jīng)功能紊亂癥狀，對(duì)患者自身及其家庭造成較大影響[1-2]。西醫(yī)治療GAD 主要以藥物、心理治療為主，其中藥物治療起效較快，但存在不良反應(yīng)，影響治療依從性，停藥后易復(fù)發(fā)；心理治療開展難度較大，需長(zhǎng)期疏導(dǎo)治療。近年來(lái)，有研究報(bào)道重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（rTMS）能夠減輕GAD 患者的焦慮癥狀[3-4]。中醫(yī)將GAD 歸屬于郁證范疇，病機(jī)多為情志內(nèi)傷，氣機(jī)瘀滯；肝主疏泄，木不條達(dá)致肝氣郁結(jié)，擾其心神而發(fā)病，臨床常見肝郁氣滯證患者，以疏肝解郁、理氣調(diào)中兼養(yǎng)心安神法治療。本研究觀察疏肝安神湯聯(lián)合rTMS 治療肝郁氣滯型GAD 的臨床效果，結(jié)果報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)符合文獻(xiàn)[5]中GAD 相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。一次發(fā)作中患者必須在至少數(shù)周（通常為數(shù)月）內(nèi)的大多數(shù)時(shí)間存在焦慮的原發(fā)癥狀，這些癥狀通常應(yīng)包含恐慌（為將來(lái)的不幸煩惱，感到“忐忑不安”，注意困難等）、運(yùn)動(dòng)性緊張（坐臥不寧、緊張性頭痛、顫抖、無(wú)法放松）、植物神經(jīng)活動(dòng)亢進(jìn)（頭重腳輕、出汗、心動(dòng)過(guò)速或呼吸急促、上腹不適、頭暈、口干等）等。

1.2 辨證標(biāo)準(zhǔn)參考《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[6]中肝郁氣滯的辨證標(biāo)準(zhǔn)擬定。主癥：憂郁不暢，情緒不寧，精神不振；次癥：胸悶脅脹，脘悶噯氣，易怒善哭，失眠多夢(mèng)，不思飲食，善太息；舌脈：舌苔薄白，脈弦。符合主癥、次癥各2 項(xiàng)，結(jié)合舌脈即可辨證。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)符合上述診斷、辨證標(biāo)準(zhǔn)；年齡18～65 歲，性別不限；漢密爾頓焦慮量表（HAMA）評(píng)分≥14 分，且焦慮心境項(xiàng)得分≥2 分，焦慮自評(píng)量表（SAS）評(píng)分≥50 分；臨床資料完整。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)入組前1 個(gè)月有服用過(guò)抗焦慮藥物、其他精神類藥物或接受過(guò)其他相關(guān)治療；存在顱內(nèi)金屬血管夾、假牙、心臟起搏器植入、耳蝸植入物等rTMS 禁忌證；有既往顱腦手術(shù)史、癲癇病史或家族史；酒精濫用；妊娠及哺乳期婦女；因軀體性疾病、服用精神活性物質(zhì)和（或）非成癮物質(zhì)及戒斷反應(yīng)出現(xiàn)的焦慮；合并可能影響研究觀察指標(biāo)評(píng)價(jià)的其他精神疾病。

1.5 一般資料回顧性選擇2019 年8 月—2022 年8 月金華市第二醫(yī)院收治的80 例肝郁氣滯型GAD 患者為研究對(duì)象，根據(jù)治療方法不同分為對(duì)照組與治療組各40 例。對(duì)照組男17 例，女23 例；年齡28～63 歲，平均（58.34±6.71）歲；病程1～9 年，平均（2.96±0.48）年。治療組男18 例，女22 例；年齡31～65 歲，平均（59.16±6.95）歲；病程1～11 年，平均（3.07±0.57）年。2 組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本試驗(yàn)方案經(jīng)金華市第二醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)（2023-4-003）。

2 治療方法

2 組均給予常規(guī)西藥治療，每天上午9 點(diǎn)口服鹽酸帕羅西?。ㄖ忻捞旖蚴房酥扑幱邢薰?，國(guó)藥準(zhǔn)字H10950043），每次20 mg，每天1 次。

2.1 對(duì)照組結(jié)合rTMS 治療，采用上海聚慕醫(yī)療器械有限公司的重復(fù)脈沖經(jīng)顱磁刺激器Magstim Rapid2，取坐位，選擇右側(cè)額葉背外側(cè)區(qū)，“8”字形線圈，叢間頻率1 Hz，刺激強(qiáng)度為80%的運(yùn)動(dòng)閾值，刺激時(shí)間30 s，叢內(nèi)頻率30 Hz，串間歇3 s，共1 020 個(gè)脈沖，治療時(shí)間19 min，每天1 次，連續(xù)5 d后暫停2 d，7 d 為1 個(gè)療程，連續(xù)治療2 個(gè)療程。

2.2 治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上采用疏肝安神湯治療，處方：柴胡、茯神、酸棗仁、白芍各15 g，郁金、香附各12 g，枳實(shí)、陳皮、川芎各10 g，炙甘草6 g。上述藥物由金華市第二醫(yī)院中藥房代煎，每袋200 mL，早晚飯后0.5 h 溫服。7 d 為1 個(gè)療程，共治療2 個(gè)療程。

3 觀察指標(biāo)與統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

3.1 觀察指標(biāo)①中醫(yī)證候積分。采用相關(guān)中醫(yī)癥狀分級(jí)量化表評(píng)估2 組治療前后中醫(yī)證候，其中主癥（憂郁不暢、精神不振）計(jì)0～6 分，次癥（胸悶脅脹、脘悶噯氣、失眠多夢(mèng)、不思飲食、善太息）計(jì)0～3 分，舌脈按有無(wú)計(jì)0 分、1 分[6]。②HAMA、SAS 評(píng)分。采用HAMA、SAS 評(píng)價(jià)2 組治療前后焦慮情況，HAMA 評(píng)價(jià)內(nèi)容包含14 項(xiàng)項(xiàng)目，采用5 級(jí)評(píng)分法（0～4 分）計(jì)分，以14 分為臨界值，14～20 分為輕度焦慮，21～28 分為中度焦慮，≥29 分為重度焦慮；SAS 包含20 項(xiàng)條目，每項(xiàng)條目計(jì)1～4 分，總分20～80 分，臨界值50 分[7-8]。③炎癥因子。取晨時(shí)空腹靜脈血5 mL，離心取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法測(cè)定2 組治療前后血清C-反應(yīng)蛋白（CRP）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、白細(xì)胞介素-1α（IL-1α）水平，試劑盒由上海晶抗生物工程有限公司提供。④不良反應(yīng)。記錄2 組胃腸道反應(yīng)、頭痛、頭暈、失眠/嗜睡、乏力等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

3.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法利用SPSS19.0 軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間及組內(nèi)治療前后比較分別采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)與配對(duì)樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用百分比（%）表示，行χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

4 療效標(biāo)準(zhǔn)與治療結(jié)果

4.1 療效標(biāo)準(zhǔn)參考文獻(xiàn)[9]結(jié)合HAMA 減分率擬定?；救篐AMA 減分率≥75%，精神癥狀消失，日常生活活動(dòng)恢復(fù)正常；明顯好轉(zhuǎn)：50%≤HAMA 減分率＜75%，精神癥狀明顯好轉(zhuǎn)，日常生活可自理；好轉(zhuǎn)：25%≤HAMA 減分率＜50%，精神癥狀部分緩解；無(wú)效：未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)。HAMA 減分率=（治療前HAMA 評(píng)分-治療后HAMA 評(píng)分）/（治療前HAMA 評(píng)分-HAMA 最低評(píng)分）×100%。

4.2 2 組臨床療效比較見表1。2 組總有效率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表1 2 組臨床療效比較 例（%）

4.3 2 組治療前后中醫(yī)證候積分、HAMA、SAS 評(píng)分比較見表2。治療前，2 組中醫(yī)證候積分、HAMA、SAS 評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。2 組治療后中醫(yī)證候積分、HAMA、SAS 評(píng)分均低于治療前（P＜0.05），治療組治療后上述指標(biāo)低于對(duì)照組（P＜0.05）。

表2 2 組治療前后中醫(yī)證候積分、HAMA、SAS 評(píng)分比較（）分

表2 2 組治療前后中醫(yī)證候積分、HAMA、SAS 評(píng)分比較（）分

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對(duì)照組治療后比較，P＜0.05

?

4.4 2 組治療前后炎癥因子水平比較見表3。治療前，2 組炎癥因子水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。2 組治療后CRP、IL-6、IL-1α 水平均低于治療前（P＜0.05），治療組治療后上述炎癥因子水平低于對(duì)照組（P＜0.05）。

表3 2 組治療前后炎癥因子水平比較（）

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對(duì)照組治療后比較，P＜0.05

?

4.5 2 組不良反應(yīng)發(fā)生率比較見表4。2 組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表4 2 組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 例（%）

5 討論

GAD 病因尚未完全明確，多項(xiàng)研究認(rèn)為與遺傳、應(yīng)激性生活事件、神經(jīng)生物學(xué)等因素相關(guān)[10-11]。中醫(yī)將GAD 歸屬于郁證范疇，病位在肝，與肝氣郁結(jié)、氣機(jī)失常關(guān)系密切，臨床多以疏肝解郁、理氣安神法治療。本研究采用疏肝安神湯治療，方中柴胡疏肝解郁，為君藥。白芍養(yǎng)血斂陰、柔肝止痛，以條達(dá)肝氣，與柴胡配伍養(yǎng)血柔肝，以防疏泄過(guò)度；茯神補(bǔ)益健脾，調(diào)理中焦氣機(jī)兼可寧心安神，共為臣藥；酸棗仁生津?qū)幮摹⒀a(bǔ)肝斂汗，郁金行氣解郁、清心，香附疏肝解郁、理氣調(diào)中，枳實(shí)行氣解郁、化痰散結(jié)，陳皮理氣健脾、燥濕化痰，川芎為“血中氣藥”，行氣活血，共為佐藥。炙甘草為使藥，調(diào)和諸藥。諸藥合用，共奏疏肝解郁、理氣調(diào)中、養(yǎng)心安神之功。本研究結(jié)果顯示，2 組總有效率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療組中醫(yī)證候積分、HAMA 評(píng)分、SAS 評(píng)分均低于對(duì)照組，提示疏肝安神湯聯(lián)合rTMS 治療肝郁氣滯型GAD 療效確切，能顯著改善患者臨床癥狀。

研究顯示，與正常人群比較，GAD 患者血清炎癥因子水平呈高表達(dá)狀態(tài)，且炎癥因子水平與焦慮嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[12-14]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療組CRP、IL-6、IL-1α 水平均低于對(duì)照組，提示疏肝安神湯聯(lián)合rTMS 治療能下調(diào)患者炎癥因子水平?，F(xiàn)代藥理學(xué)發(fā)現(xiàn)，柴胡中柴胡皂苷D 具有抗焦慮作用，皂苷類、揮發(fā)油類、黃酮類、多糖類有抗抑郁、調(diào)節(jié)免疫與抗炎作用[15-16]。柴胡配伍郁金可通過(guò)調(diào)控海馬組織微管相關(guān)蛋白1 輕鏈3-Ⅱ/微管相關(guān)蛋白1 輕鏈3-Ⅰ的表達(dá)來(lái)改善小鼠焦慮行為，減輕炎癥反應(yīng)與氧化應(yīng)激反應(yīng)[17]；香附的化學(xué)成分萜、黃酮、生物堿、糖、甾醇等有抗抑郁、抗炎、抗氧化等藥理作用[18]；陸晶晶等[19]發(fā)現(xiàn)在精神分裂癥患者中聯(lián)合rTMS 治療有一定調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)的作用。2 組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明疏肝安神湯聯(lián)合rTMS 治療肝郁氣滯型GAD，安全性較高。

綜上所述，疏肝安神湯聯(lián)合rTMS 治療肝郁氣滯型GAD 療效確切，能改善患者臨床癥狀，下調(diào)炎癥因子水平，安全性較高。