基于數(shù)據(jù)挖掘分析《濟(jì)陰綱目》治療月經(jīng)病用藥規(guī)律

李夢，馬宏博，李昕，李梅

1. 山東中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，山東 濟(jì)南 250014

2. 山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院，山東 濟(jì)南 250021

3. 山東中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，山東 濟(jì)南 250014

月經(jīng)病是指女性在月經(jīng)周期或經(jīng)斷前后，出現(xiàn)月經(jīng)的期、量、色、質(zhì)異常以及其他不適癥狀的疾病，為婦科臨床常見病、多發(fā)病，是引起不孕的主要原因之一，嚴(yán)重影響女性健康[1-2]。西醫(yī)認(rèn)為內(nèi)分泌失調(diào)是導(dǎo)致月經(jīng)病的重要原因，臨床多選用雌孕激素治療，一定程度上能緩解癥狀，但長期應(yīng)用療效有限，易產(chǎn)生耐藥及惡心、嘔吐、頭暈等不良反應(yīng)[3]。中醫(yī)辨治月經(jīng)病歷史悠久，在長期診療實(shí)踐中積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)?！稘?jì)陰綱目》是明末醫(yī)家武之望集百家之精華所撰著的女科專著，其在繼承明代以前的女科學(xué)術(shù)思想和學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，結(jié)合實(shí)踐加入了大量醫(yī)論與醫(yī)方，創(chuàng)新了女科編纂形式，有力地促進(jìn)了婦科體系的發(fā)展與完善，被譽(yù)為是中醫(yī)婦科權(quán)威性著作[4]。本研究采用數(shù)據(jù)挖掘方法梳理并發(fā)掘《濟(jì)陰綱目》治療婦人月經(jīng)病的用藥規(guī)律，擬為臨床月經(jīng)病的診治提供更多參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象選取《濟(jì)陰綱目》[4]中“調(diào)經(jīng)門、閉經(jīng)門、崩漏門”有關(guān)月經(jīng)病治療方劑作為統(tǒng)計(jì)源，排除異名同藥方劑，共得到方劑176 首。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)《濟(jì)陰綱目》中“調(diào)經(jīng)門、閉經(jīng)門、崩漏門”中明確記載的方劑；方劑中的藥物組成完整。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)重復(fù)出現(xiàn)的方劑；方劑中藥物記載不明確；方劑中藥物組成不完整。

1.4 藥物規(guī)范依據(jù)2020 年版《中華人民共和國藥典》[5]、《中華本草》[6]中的藥物信息，將錄入中藥的名稱、性味及歸經(jīng)進(jìn)行規(guī)范化處理。諸如桂心、官桂錄為肉桂，辰砂錄為朱砂，蓬術(shù)、蓬莪術(shù)錄為莪術(shù)，京三棱錄為三棱，?蟲錄為土鱉蟲，玄胡索錄為延胡索等。剔除白綿子、虎骨、黃絹等臨床上現(xiàn)已不用或極少用的藥物。

1.5 數(shù)據(jù)分析建立《濟(jì)陰綱目》月經(jīng)病相關(guān)方劑Excel 數(shù)據(jù)庫，所有數(shù)據(jù)錄入均由2 人獨(dú)立完成，數(shù)據(jù)錄入完成后，2 人進(jìn)行交叉核對以確保數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。采用Excel 分析藥物的使用頻次、分類頻次及性味歸經(jīng)頻次，采用SPSS modeler 18.0、Cytoscape 3.9.1及SPSS Statistics 25 進(jìn)行藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則、藥物關(guān)聯(lián)網(wǎng)狀圖和高頻藥物聚類分析。

2 結(jié)果

2.1 藥物頻次統(tǒng)計(jì)見表1。經(jīng)過處理，共得到176 首方劑，涉及中藥184 味，總累計(jì)使用頻次1 166 次。使用頻次較高的中藥有當(dāng)歸、白芍、川芎、甘草、熟地黃、香附等。

表1 184 味藥物使用頻次統(tǒng)計(jì)（頻次≥8 次）

2.2 藥物功效統(tǒng)計(jì)見表2。參照《中藥學(xué)》[7]將184 味藥物按功效分為21 類。結(jié)果顯示，補(bǔ)虛藥使用頻次最高383 次（32.85%），其次為活血化瘀藥210 次（18.01%）、清熱藥135 次（11.58%）。

表2 184 味藥物功效統(tǒng)計(jì)

2.3 藥物三品分類統(tǒng)計(jì)見表3。依據(jù)《神農(nóng)本草經(jīng)》[8]、《本草經(jīng)集注》[9]、《本草崇原》[10]對184 味藥物進(jìn)行上、中、下三品分類，其中上品藥634次（54.37%）、中品藥414 次（35.51%）、下品藥118 次（10.12%）。

表3 184 味藥物三品分類統(tǒng)計(jì)

2.4 藥性統(tǒng)計(jì)見圖1。依據(jù)《中華人民共和國藥典》[5]將184 味藥物按照藥性分為寒、熱、溫、涼、平5 類，藥性使用總頻次為1 165 次，從高到低依次為溫性539 次（46.22%）、寒性316 次（27.15%）、平性235 次（20.19%）、熱性65 次（5.58%）、涼性10 次（0.86%）。

圖1 藥性頻次統(tǒng)計(jì)圖

2.5 藥味統(tǒng)計(jì)見圖2。184 味藥物藥味使用總頻次為1 728 次，出現(xiàn)頻次從高到低排列，依次為甘味、辛味、苦味、酸味等。

圖2 藥味頻次統(tǒng)計(jì)圖

2.6 藥物歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)見圖3。對184 味藥物進(jìn)行臟腑歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果顯示，排前3 位的臟腑歸經(jīng)從高到低依次為肝經(jīng)、脾經(jīng)、心經(jīng)。

圖3 藥物歸經(jīng)頻次統(tǒng)計(jì)圖

2.7 關(guān)聯(lián)分析見表4、圖4。通過SPSS modeler 18.0中Apriori 算法，對30 味高頻藥物進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，并將中藥組合上傳至Cytoscape 3.9.1 軟件進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)分析。設(shè)定支持度（指藥對在所有處方中出現(xiàn)的頻率）＞15%，置信度（指處方中藥物B 在藥物A 出現(xiàn)的基礎(chǔ)上再出現(xiàn)的頻率）＞60%，提升度（處方中藥物B 在藥物A 出現(xiàn)的基礎(chǔ)上再出現(xiàn)的頻率/藥物B單獨(dú)出現(xiàn)的概率，提升度越高，關(guān)聯(lián)性越強(qiáng)）＞1[11-12]。結(jié)果得到白芍-川芎、白芍-當(dāng)歸、川芎-白芍、川芎-當(dāng)歸、川芎-當(dāng)歸-熟地黃等23 對核心藥物組合。

表4 藥物關(guān)聯(lián)分析統(tǒng)計(jì)（支持度≥15%，置信度≥60%）

2.8 聚類分析見圖5。聚類分析是指通過某種近似程度的度量方式，把數(shù)據(jù)有效地歸為不同的種類[13]。將30 味高頻藥物（頻次≥8 次）錄入SPSS Statistics 25 軟件中，選取組間連接的方式，以Pearson 相關(guān)性為度量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析。共得到養(yǎng)血調(diào)經(jīng)（白芍-川芎-熟地黃-當(dāng)歸-阿膠-艾葉-香附）、升陽益胃、健脾益氣（黃芪-陳皮-白術(shù)-生地黃-黃芩-甘草-柴胡-人參-茯苓）、活血化瘀（莪術(shù)-桃仁-木香-延胡索-干漆-牡丹皮-肉桂-紅花-大黃-牛膝-赤芍）、溫經(jīng)止血（棕櫚-干姜-蒲黃）4 大類處方組合。

圖5 藥物聚類分析樹狀圖

3 討論

縱觀武氏治療月經(jīng)病用藥多選補(bǔ)益之品。在本研究中，發(fā)現(xiàn)治療月經(jīng)病以上品藥物居多，其次是中品藥物?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》謂“上藥主養(yǎng)命以應(yīng)天”，上品藥與天道仁育相契合，長期服用可使身體強(qiáng)壯、養(yǎng)生益壽；“中藥主養(yǎng)性以應(yīng)人”，中品藥能夠怡情養(yǎng)性使之與人體自身相切合，具有補(bǔ)虛和祛邪雙重功效，可選擇性用藥。結(jié)合封建社會婦人身份地位低下及所處惡劣生活環(huán)境，推測當(dāng)時(shí)女性體質(zhì)多偏虛弱，易受邪侵，所以多選用阿膠、熟地黃、黃芪等上品藥及干姜、當(dāng)歸、通草等中品藥以輕身益氣、遏病補(bǔ)虛。從藥物的功效類別來看，治療藥物以補(bǔ)虛藥總使用頻次最高，再次佐證了武氏治療婦人月經(jīng)病常用補(bǔ)益之品。本研究結(jié)果顯示，武氏治療月經(jīng)病的中藥藥性以溫性為主，武氏在書中強(qiáng)調(diào)“風(fēng)冷客與胞內(nèi)、積冷結(jié)氣”是經(jīng)水不通的主要原因，血得溫則宣流，得寒則凝澀，故武氏在月經(jīng)病治療中擅用溫性藥物，多選用當(dāng)歸、人參、肉桂等以溫經(jīng)通絡(luò)、溫養(yǎng)扶正。此外，寒性藥物的使用也較多，其在書中多用于治療經(jīng)行疼痛、發(fā)熱、血枯、血澀所致閉經(jīng)以及血熱所致崩漏等證，但其余月經(jīng)病用藥仍以溫補(bǔ)為主。

武氏認(rèn)為婦人以血為主，行經(jīng)容易耗損陰血，導(dǎo)致氣血相對不平衡，正如《濟(jì)生方》言“氣一壅滯，則血與氣并”，導(dǎo)致各種月經(jīng)病的出現(xiàn)。藥味歸經(jīng)則體現(xiàn)了氣血同調(diào)的用藥特點(diǎn)，如研究結(jié)果所示，使用中藥藥味以甘、辛、苦味藥比重大。中醫(yī)認(rèn)為月經(jīng)病多是緩慢形成，以虛證為主，而甘味藥物能補(bǔ)、能和、能緩；辛為陽味，苦為陰味，辛主升散，苦主降泄，辛苦相配，調(diào)理氣機(jī)升降出入，保證氣血通利；辛甘相配，則辛味發(fā)散之力促甘味潤澤之潛能周行內(nèi)外，化生陽氣，推動氣血運(yùn)行；而苦甘妙用，以匡助陽氣而生陰血也。藥物歸經(jīng)多歸于肝經(jīng)、脾經(jīng)、心經(jīng)，此三臟在氣血運(yùn)行上發(fā)揮重要作用。肝者，喜條達(dá)宜疏泄，又司血液的貯藏與調(diào)節(jié)。氣多血少是女性的生理特點(diǎn)，必然與肝體陰而用陽的關(guān)系密切，故肝之臟腑功能的正常于月經(jīng)有重要意義。沈金鰲《婦科玉尺》指出婦人受到封建禮教的影響，多身困閨房，情志不暢，加之婦人認(rèn)識事物受到限制，則見識不開，“稍有不遂，即為憂思?！薄秱浼鼻Ы鹨健氛J(rèn)為婦人與男子相比，情感更為細(xì)膩、敏感，強(qiáng)調(diào)婦人更容易傷及情志。由此可見婦人性情多郁，日久可致氣機(jī)失調(diào)，經(jīng)血失暢，故選用香附、川芎、白芍等調(diào)肝之品，使肝氣條達(dá)，肝血充盈，氣血恢復(fù)正常運(yùn)行。武氏在書中亦明確提出“經(jīng)血受心脾所統(tǒng)”的觀點(diǎn)，強(qiáng)調(diào)“脾為后天生化之本，心統(tǒng)諸經(jīng)之血”。婦人多憂思，若憂思傷于脾，脾土不運(yùn)，飲食不振，妨礙氣血生化，使統(tǒng)血無權(quán)，經(jīng)血失固；思慮憂愁傷于心，心氣郁而不開，損而不足，無力生血，母病及子，脾失所養(yǎng)，健運(yùn)失司，血海乏源，以致月經(jīng)不行。只有心脾功能正常，氣血有源則經(jīng)水方能如期而至，故多選用人參、白術(shù)、黃芪、茯苓等以健運(yùn)心脾，充氣血之源。

從高頻藥物分析可知，前六位中藥分別是當(dāng)歸、白芍、川芎、甘草、熟地黃、香附。其中，當(dāng)歸居藥物使用頻次之首，是《濟(jì)陰綱目》調(diào)經(jīng)第一要藥，書中含當(dāng)歸的方劑，如滋血湯、艾附暖宮丸、膠艾湯等均是婦科調(diào)經(jīng)經(jīng)典方劑。當(dāng)歸藥味甘，性溫，歸心、脾、肝經(jīng)，此三經(jīng)均與血息息相關(guān)，體現(xiàn)了武氏在月經(jīng)病診治過程中注重肝、心、脾三臟的辨證思路。高頻藥物當(dāng)歸、白芍、川芎、熟地黃，四藥占月經(jīng)病藥物總使用頻次的24.27%，同時(shí)在關(guān)聯(lián)規(guī)則中更是形成高頻藥物組合，成為《濟(jì)陰綱目》治療月經(jīng)病的核心藥物?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，白芍、川芎對月經(jīng)病的藥理作用主要體現(xiàn)在液血流變性改善方面[14-15]；當(dāng)歸、熟地黃均有補(bǔ)血之用，能夠誘導(dǎo)造血干細(xì)胞的增殖、調(diào)節(jié)免疫，改善子宮微循環(huán)而調(diào)經(jīng)[16-17]。甘草的使用頻次位居第四，占月經(jīng)病藥物總使用頻次的4.55%，味至甘、性至平，確是心脾二經(jīng)之藥，功用補(bǔ)脾益氣、調(diào)和諸藥。現(xiàn)代藥理學(xué)發(fā)現(xiàn)此藥具有抗炎、抗血小板集聚、激素樣等多項(xiàng)藥理作用[18]。香附位居第六，共出現(xiàn)35 次，其味辛、微苦、甘，性平，歸肝、脾、三焦經(jīng)，主要功效為疏肝理氣調(diào)經(jīng)，《本草便讀》冠香附以“婦人之圣藥”的美譽(yù)，《濟(jì)陰綱目》亦譽(yù)“香附為女人仙藥”，于補(bǔ)養(yǎng)藥中加入此藥，待血海漸充，而香附又能使血液流通，則經(jīng)水常能來潮。胡棟寶等[19]報(bào)道香附具有抑制子宮、雌激素樣活性的藥理作用，依此闡釋香附為治療月經(jīng)失調(diào)和痛經(jīng)的對癥之藥。值得一提的是，生地黃、熟地黃在《濟(jì)陰綱目》治療月經(jīng)病方劑中應(yīng)用較為廣泛，是因?yàn)閮伤幗匀敫?、腎經(jīng)，而女子以肝為先天，經(jīng)水本于腎，肝腎不足皆可引起月經(jīng)失調(diào)、痛經(jīng)等。生地黃味甘、苦，性寒，具有清熱涼血、益陰生津之用，恰與其改善血液流變學(xué)、縮短凝血時(shí)間的藥理機(jī)制吻合[20]；熟地黃味甘性溫，有補(bǔ)血滋陰、養(yǎng)精益髓之功。其中，生地黃效偏涼血又能活血，代表方如先期湯、小柴胡加生地湯；熟地黃效偏補(bǔ)血，代表方如四物湯、過期飲、養(yǎng)榮湯。

結(jié)合藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，總結(jié)出《濟(jì)陰綱目》中治療月經(jīng)病的常用藥物組合，以白芍-川芎、白芍-當(dāng)歸、川芎-當(dāng)歸-熟地黃的出現(xiàn)頻率最高，進(jìn)一步證實(shí)《濟(jì)陰綱目》治療月經(jīng)病大多以四物湯為基礎(chǔ)，同時(shí)在聚類分析中第一類也包括此方。熟地黃、白芍養(yǎng)陰補(bǔ)血，當(dāng)歸、川芎養(yǎng)血活血，四藥配伍共奏補(bǔ)血調(diào)血之功。武氏認(rèn)為常服四物湯有“益榮衛(wèi)、滋氣血”的功效，倡導(dǎo)應(yīng)時(shí)用藥，并提出涉及婦人經(jīng)、帶、胎、產(chǎn)、雜病等方面的上百種四物湯加減配伍。從藥物關(guān)聯(lián)網(wǎng)狀圖可以看出，常用藥物除補(bǔ)血調(diào)血之功還涉及溫通、清熱、疏肝、理氣、活血等多方面，如“肉桂、牡丹皮、生地黃、延胡索、香附”等，體現(xiàn)了其“血病以熱藥為佐”“婦人經(jīng)病，內(nèi)因憂思忿怒，外因飲冷形寒”“調(diào)經(jīng)當(dāng)抑氣”等學(xué)術(shù)思想。通過聚類分析得到4 類處方。第1 類為白芍-川芎-熟地黃-當(dāng)歸-阿膠-艾葉-香附，可以看作是膠艾湯化裁，其功用為養(yǎng)血調(diào)經(jīng)，適用于勞傷血?dú)狻_任虛損、淋漓不盡等月經(jīng)疾患。藥理作用涉及激素調(diào)節(jié)、子宮收縮、凝血因子的激活等方面，起到改善凝血、糾正貧血的作用[21]。第2 類為黃芪-陳皮-白術(shù)-生地黃-黃芩-甘草-柴胡-人參-茯苓，可以看作是補(bǔ)中益氣湯化裁，該方具有升陽益胃、健脾益氣之功，可用于崩漏不止，日久血脫之癥。現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，益氣藥與升陽藥的配伍表現(xiàn)出顯著的調(diào)節(jié)機(jī)體免疫、促進(jìn)造血機(jī)能之效[22]。第3 類為莪術(shù)-桃仁-木香-延胡索-干漆-牡丹皮-肉桂-紅花-大黃-牛膝-赤芍，可以看作是溫經(jīng)湯合血府逐瘀湯兩方化裁，其功用為理氣活血化瘀，適用于婦人經(jīng)閉不通，或成血瘕。研究發(fā)現(xiàn)此方具有改善血流變性、擴(kuò)張微血管、促進(jìn)子宮收縮、抗血小板聚集等多項(xiàng)藥理學(xué)作用[23-24]。第4 類為干姜-蒲黃-棕櫚，可歸屬溫經(jīng)止血類，多用于風(fēng)冷客與胞內(nèi)，沖任失固所致各種出血性月經(jīng)病，是書中地榆散、黑金散、如圣散等多種止血方劑的組成部分。藥理研究發(fā)現(xiàn)干姜中6-姜酚、揮發(fā)油有抗凝血的作用；蒲黃中的活性成分總黃酮、異鼠李素有明顯阻滯血小板聚集的功能[25-26]。在聚類分析中，養(yǎng)血藥、止血藥、活血藥、理氣藥、補(bǔ)氣藥兼而有之，同樣能夠體現(xiàn)武氏治療月經(jīng)病注重調(diào)和氣血。

綜上所述，《濟(jì)陰綱目》治療月經(jīng)病擅用補(bǔ)法，用藥偏溫，藥味以甘、辛、苦為主，重視心肝脾功能，氣血同調(diào)，臨證以養(yǎng)血調(diào)經(jīng)、升陽益胃、健脾益氣、破血行氣、溫經(jīng)止血為治療原則，標(biāo)本兼顧，攻補(bǔ)兼施。