李夢,馬宏博,李昕,李梅
1. 山東中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院,山東 濟南 250014
2. 山東第一醫(yī)科大學附屬省立醫(yī)院,山東 濟南 250021
3. 山東中醫(yī)藥大學中醫(yī)學院,山東 濟南 250014
月經(jīng)病是指女性在月經(jīng)周期或經(jīng)斷前后,出現(xiàn)月經(jīng)的期、量、色、質(zhì)異常以及其他不適癥狀的疾病,為婦科臨床常見病、多發(fā)病,是引起不孕的主要原因之一,嚴重影響女性健康[1-2]。西醫(yī)認為內(nèi)分泌失調(diào)是導致月經(jīng)病的重要原因,臨床多選用雌孕激素治療,一定程度上能緩解癥狀,但長期應用療效有限,易產(chǎn)生耐藥及惡心、嘔吐、頭暈等不良反應[3]。中醫(yī)辨治月經(jīng)病歷史悠久,在長期診療實踐中積累了豐富的經(jīng)驗?!稘幘V目》是明末醫(yī)家武之望集百家之精華所撰著的女科專著,其在繼承明代以前的女科學術(shù)思想和學術(shù)經(jīng)驗的基礎(chǔ)上,結(jié)合實踐加入了大量醫(yī)論與醫(yī)方,創(chuàng)新了女科編纂形式,有力地促進了婦科體系的發(fā)展與完善,被譽為是中醫(yī)婦科權(quán)威性著作[4]。本研究采用數(shù)據(jù)挖掘方法梳理并發(fā)掘《濟陰綱目》治療婦人月經(jīng)病的用藥規(guī)律,擬為臨床月經(jīng)病的診治提供更多參考。
1.1 研究對象選取《濟陰綱目》[4]中“調(diào)經(jīng)門、閉經(jīng)門、崩漏門”有關(guān)月經(jīng)病治療方劑作為統(tǒng)計源,排除異名同藥方劑,共得到方劑176 首。
1.2 納入標準《濟陰綱目》中“調(diào)經(jīng)門、閉經(jīng)門、崩漏門”中明確記載的方劑;方劑中的藥物組成完整。
1.3 排除標準重復出現(xiàn)的方劑;方劑中藥物記載不明確;方劑中藥物組成不完整。
1.4 藥物規(guī)范依據(jù)2020 年版《中華人民共和國藥典》[5]、《中華本草》[6]中的藥物信息,將錄入中藥的名稱、性味及歸經(jīng)進行規(guī)范化處理。諸如桂心、官桂錄為肉桂,辰砂錄為朱砂,蓬術(shù)、蓬莪術(shù)錄為莪術(shù),京三棱錄為三棱,?蟲錄為土鱉蟲,玄胡索錄為延胡索等。剔除白綿子、虎骨、黃絹等臨床上現(xiàn)已不用或極少用的藥物。
1.5 數(shù)據(jù)分析建立《濟陰綱目》月經(jīng)病相關(guān)方劑Excel 數(shù)據(jù)庫,所有數(shù)據(jù)錄入均由2 人獨立完成,數(shù)據(jù)錄入完成后,2 人進行交叉核對以確保數(shù)據(jù)的準確性。采用Excel 分析藥物的使用頻次、分類頻次及性味歸經(jīng)頻次,采用SPSS modeler 18.0、Cytoscape 3.9.1及SPSS Statistics 25 進行藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則、藥物關(guān)聯(lián)網(wǎng)狀圖和高頻藥物聚類分析。
2.1 藥物頻次統(tǒng)計見表1。經(jīng)過處理,共得到176 首方劑,涉及中藥184 味,總累計使用頻次1 166 次。使用頻次較高的中藥有當歸、白芍、川芎、甘草、熟地黃、香附等。
表1 184 味藥物使用頻次統(tǒng)計(頻次≥8 次)
2.2 藥物功效統(tǒng)計見表2。參照《中藥學》[7]將184 味藥物按功效分為21 類。結(jié)果顯示,補虛藥使用頻次最高383 次(32.85%),其次為活血化瘀藥210 次(18.01%)、清熱藥135 次(11.58%)。
表2 184 味藥物功效統(tǒng)計
2.3 藥物三品分類統(tǒng)計見表3。依據(jù)《神農(nóng)本草經(jīng)》[8]、《本草經(jīng)集注》[9]、《本草崇原》[10]對184 味藥物進行上、中、下三品分類,其中上品藥634次(54.37%)、中品藥414 次(35.51%)、下品藥118 次(10.12%)。
表3 184 味藥物三品分類統(tǒng)計
2.4 藥性統(tǒng)計見圖1。依據(jù)《中華人民共和國藥典》[5]將184 味藥物按照藥性分為寒、熱、溫、涼、平5 類,藥性使用總頻次為1 165 次,從高到低依次為溫性539 次(46.22%)、寒性316 次(27.15%)、平性235 次(20.19%)、熱性65 次(5.58%)、涼性10 次(0.86%)。
圖1 藥性頻次統(tǒng)計圖
2.5 藥味統(tǒng)計見圖2。184 味藥物藥味使用總頻次為1 728 次,出現(xiàn)頻次從高到低排列,依次為甘味、辛味、苦味、酸味等。
圖2 藥味頻次統(tǒng)計圖
2.6 藥物歸經(jīng)統(tǒng)計見圖3。對184 味藥物進行臟腑歸經(jīng)統(tǒng)計分析,結(jié)果顯示,排前3 位的臟腑歸經(jīng)從高到低依次為肝經(jīng)、脾經(jīng)、心經(jīng)。
圖3 藥物歸經(jīng)頻次統(tǒng)計圖
2.7 關(guān)聯(lián)分析見表4、圖4。通過SPSS modeler 18.0中Apriori 算法,對30 味高頻藥物進行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析,并將中藥組合上傳至Cytoscape 3.9.1 軟件進行關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)分析。設(shè)定支持度(指藥對在所有處方中出現(xiàn)的頻率)>15%,置信度(指處方中藥物B 在藥物A 出現(xiàn)的基礎(chǔ)上再出現(xiàn)的頻率)>60%,提升度(處方中藥物B 在藥物A 出現(xiàn)的基礎(chǔ)上再出現(xiàn)的頻率/藥物B單獨出現(xiàn)的概率,提升度越高,關(guān)聯(lián)性越強)>1[11-12]。結(jié)果得到白芍-川芎、白芍-當歸、川芎-白芍、川芎-當歸、川芎-當歸-熟地黃等23 對核心藥物組合。
表4 藥物關(guān)聯(lián)分析統(tǒng)計(支持度≥15%,置信度≥60%)
2.8 聚類分析見圖5。聚類分析是指通過某種近似程度的度量方式,把數(shù)據(jù)有效地歸為不同的種類[13]。將30 味高頻藥物(頻次≥8 次)錄入SPSS Statistics 25 軟件中,選取組間連接的方式,以Pearson 相關(guān)性為度量標準進行系統(tǒng)聚類分析。共得到養(yǎng)血調(diào)經(jīng)(白芍-川芎-熟地黃-當歸-阿膠-艾葉-香附)、升陽益胃、健脾益氣(黃芪-陳皮-白術(shù)-生地黃-黃芩-甘草-柴胡-人參-茯苓)、活血化瘀(莪術(shù)-桃仁-木香-延胡索-干漆-牡丹皮-肉桂-紅花-大黃-牛膝-赤芍)、溫經(jīng)止血(棕櫚-干姜-蒲黃)4 大類處方組合。
圖5 藥物聚類分析樹狀圖
縱觀武氏治療月經(jīng)病用藥多選補益之品。在本研究中,發(fā)現(xiàn)治療月經(jīng)病以上品藥物居多,其次是中品藥物?!渡褶r(nóng)本草經(jīng)》謂“上藥主養(yǎng)命以應天”,上品藥與天道仁育相契合,長期服用可使身體強壯、養(yǎng)生益壽;“中藥主養(yǎng)性以應人”,中品藥能夠怡情養(yǎng)性使之與人體自身相切合,具有補虛和祛邪雙重功效,可選擇性用藥。結(jié)合封建社會婦人身份地位低下及所處惡劣生活環(huán)境,推測當時女性體質(zhì)多偏虛弱,易受邪侵,所以多選用阿膠、熟地黃、黃芪等上品藥及干姜、當歸、通草等中品藥以輕身益氣、遏病補虛。從藥物的功效類別來看,治療藥物以補虛藥總使用頻次最高,再次佐證了武氏治療婦人月經(jīng)病常用補益之品。本研究結(jié)果顯示,武氏治療月經(jīng)病的中藥藥性以溫性為主,武氏在書中強調(diào)“風冷客與胞內(nèi)、積冷結(jié)氣”是經(jīng)水不通的主要原因,血得溫則宣流,得寒則凝澀,故武氏在月經(jīng)病治療中擅用溫性藥物,多選用當歸、人參、肉桂等以溫經(jīng)通絡(luò)、溫養(yǎng)扶正。此外,寒性藥物的使用也較多,其在書中多用于治療經(jīng)行疼痛、發(fā)熱、血枯、血澀所致閉經(jīng)以及血熱所致崩漏等證,但其余月經(jīng)病用藥仍以溫補為主。
武氏認為婦人以血為主,行經(jīng)容易耗損陰血,導致氣血相對不平衡,正如《濟生方》言“氣一壅滯,則血與氣并”,導致各種月經(jīng)病的出現(xiàn)。藥味歸經(jīng)則體現(xiàn)了氣血同調(diào)的用藥特點,如研究結(jié)果所示,使用中藥藥味以甘、辛、苦味藥比重大。中醫(yī)認為月經(jīng)病多是緩慢形成,以虛證為主,而甘味藥物能補、能和、能緩;辛為陽味,苦為陰味,辛主升散,苦主降泄,辛苦相配,調(diào)理氣機升降出入,保證氣血通利;辛甘相配,則辛味發(fā)散之力促甘味潤澤之潛能周行內(nèi)外,化生陽氣,推動氣血運行;而苦甘妙用,以匡助陽氣而生陰血也。藥物歸經(jīng)多歸于肝經(jīng)、脾經(jīng)、心經(jīng),此三臟在氣血運行上發(fā)揮重要作用。肝者,喜條達宜疏泄,又司血液的貯藏與調(diào)節(jié)。氣多血少是女性的生理特點,必然與肝體陰而用陽的關(guān)系密切,故肝之臟腑功能的正常于月經(jīng)有重要意義。沈金鰲《婦科玉尺》指出婦人受到封建禮教的影響,多身困閨房,情志不暢,加之婦人認識事物受到限制,則見識不開,“稍有不遂,即為憂思?!薄秱浼鼻Ы鹨健氛J為婦人與男子相比,情感更為細膩、敏感,強調(diào)婦人更容易傷及情志。由此可見婦人性情多郁,日久可致氣機失調(diào),經(jīng)血失暢,故選用香附、川芎、白芍等調(diào)肝之品,使肝氣條達,肝血充盈,氣血恢復正常運行。武氏在書中亦明確提出“經(jīng)血受心脾所統(tǒng)”的觀點,強調(diào)“脾為后天生化之本,心統(tǒng)諸經(jīng)之血”。婦人多憂思,若憂思傷于脾,脾土不運,飲食不振,妨礙氣血生化,使統(tǒng)血無權(quán),經(jīng)血失固;思慮憂愁傷于心,心氣郁而不開,損而不足,無力生血,母病及子,脾失所養(yǎng),健運失司,血海乏源,以致月經(jīng)不行。只有心脾功能正常,氣血有源則經(jīng)水方能如期而至,故多選用人參、白術(shù)、黃芪、茯苓等以健運心脾,充氣血之源。
從高頻藥物分析可知,前六位中藥分別是當歸、白芍、川芎、甘草、熟地黃、香附。其中,當歸居藥物使用頻次之首,是《濟陰綱目》調(diào)經(jīng)第一要藥,書中含當歸的方劑,如滋血湯、艾附暖宮丸、膠艾湯等均是婦科調(diào)經(jīng)經(jīng)典方劑。當歸藥味甘,性溫,歸心、脾、肝經(jīng),此三經(jīng)均與血息息相關(guān),體現(xiàn)了武氏在月經(jīng)病診治過程中注重肝、心、脾三臟的辨證思路。高頻藥物當歸、白芍、川芎、熟地黃,四藥占月經(jīng)病藥物總使用頻次的24.27%,同時在關(guān)聯(lián)規(guī)則中更是形成高頻藥物組合,成為《濟陰綱目》治療月經(jīng)病的核心藥物。現(xiàn)代藥理學研究表明,白芍、川芎對月經(jīng)病的藥理作用主要體現(xiàn)在液血流變性改善方面[14-15];當歸、熟地黃均有補血之用,能夠誘導造血干細胞的增殖、調(diào)節(jié)免疫,改善子宮微循環(huán)而調(diào)經(jīng)[16-17]。甘草的使用頻次位居第四,占月經(jīng)病藥物總使用頻次的4.55%,味至甘、性至平,確是心脾二經(jīng)之藥,功用補脾益氣、調(diào)和諸藥?,F(xiàn)代藥理學發(fā)現(xiàn)此藥具有抗炎、抗血小板集聚、激素樣等多項藥理作用[18]。香附位居第六,共出現(xiàn)35 次,其味辛、微苦、甘,性平,歸肝、脾、三焦經(jīng),主要功效為疏肝理氣調(diào)經(jīng),《本草便讀》冠香附以“婦人之圣藥”的美譽,《濟陰綱目》亦譽“香附為女人仙藥”,于補養(yǎng)藥中加入此藥,待血海漸充,而香附又能使血液流通,則經(jīng)水常能來潮。胡棟寶等[19]報道香附具有抑制子宮、雌激素樣活性的藥理作用,依此闡釋香附為治療月經(jīng)失調(diào)和痛經(jīng)的對癥之藥。值得一提的是,生地黃、熟地黃在《濟陰綱目》治療月經(jīng)病方劑中應用較為廣泛,是因為兩藥皆入肝、腎經(jīng),而女子以肝為先天,經(jīng)水本于腎,肝腎不足皆可引起月經(jīng)失調(diào)、痛經(jīng)等。生地黃味甘、苦,性寒,具有清熱涼血、益陰生津之用,恰與其改善血液流變學、縮短凝血時間的藥理機制吻合[20];熟地黃味甘性溫,有補血滋陰、養(yǎng)精益髓之功。其中,生地黃效偏涼血又能活血,代表方如先期湯、小柴胡加生地湯;熟地黃效偏補血,代表方如四物湯、過期飲、養(yǎng)榮湯。
結(jié)合藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析,總結(jié)出《濟陰綱目》中治療月經(jīng)病的常用藥物組合,以白芍-川芎、白芍-當歸、川芎-當歸-熟地黃的出現(xiàn)頻率最高,進一步證實《濟陰綱目》治療月經(jīng)病大多以四物湯為基礎(chǔ),同時在聚類分析中第一類也包括此方。熟地黃、白芍養(yǎng)陰補血,當歸、川芎養(yǎng)血活血,四藥配伍共奏補血調(diào)血之功。武氏認為常服四物湯有“益榮衛(wèi)、滋氣血”的功效,倡導應時用藥,并提出涉及婦人經(jīng)、帶、胎、產(chǎn)、雜病等方面的上百種四物湯加減配伍。從藥物關(guān)聯(lián)網(wǎng)狀圖可以看出,常用藥物除補血調(diào)血之功還涉及溫通、清熱、疏肝、理氣、活血等多方面,如“肉桂、牡丹皮、生地黃、延胡索、香附”等,體現(xiàn)了其“血病以熱藥為佐”“婦人經(jīng)病,內(nèi)因憂思忿怒,外因飲冷形寒”“調(diào)經(jīng)當抑氣”等學術(shù)思想。通過聚類分析得到4 類處方。第1 類為白芍-川芎-熟地黃-當歸-阿膠-艾葉-香附,可以看作是膠艾湯化裁,其功用為養(yǎng)血調(diào)經(jīng),適用于勞傷血氣、沖任虛損、淋漓不盡等月經(jīng)疾患。藥理作用涉及激素調(diào)節(jié)、子宮收縮、凝血因子的激活等方面,起到改善凝血、糾正貧血的作用[21]。第2 類為黃芪-陳皮-白術(shù)-生地黃-黃芩-甘草-柴胡-人參-茯苓,可以看作是補中益氣湯化裁,該方具有升陽益胃、健脾益氣之功,可用于崩漏不止,日久血脫之癥。現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn),益氣藥與升陽藥的配伍表現(xiàn)出顯著的調(diào)節(jié)機體免疫、促進造血機能之效[22]。第3 類為莪術(shù)-桃仁-木香-延胡索-干漆-牡丹皮-肉桂-紅花-大黃-牛膝-赤芍,可以看作是溫經(jīng)湯合血府逐瘀湯兩方化裁,其功用為理氣活血化瘀,適用于婦人經(jīng)閉不通,或成血瘕。研究發(fā)現(xiàn)此方具有改善血流變性、擴張微血管、促進子宮收縮、抗血小板聚集等多項藥理學作用[23-24]。第4 類為干姜-蒲黃-棕櫚,可歸屬溫經(jīng)止血類,多用于風冷客與胞內(nèi),沖任失固所致各種出血性月經(jīng)病,是書中地榆散、黑金散、如圣散等多種止血方劑的組成部分。藥理研究發(fā)現(xiàn)干姜中6-姜酚、揮發(fā)油有抗凝血的作用;蒲黃中的活性成分總黃酮、異鼠李素有明顯阻滯血小板聚集的功能[25-26]。在聚類分析中,養(yǎng)血藥、止血藥、活血藥、理氣藥、補氣藥兼而有之,同樣能夠體現(xiàn)武氏治療月經(jīng)病注重調(diào)和氣血。
綜上所述,《濟陰綱目》治療月經(jīng)病擅用補法,用藥偏溫,藥味以甘、辛、苦為主,重視心肝脾功能,氣血同調(diào),臨證以養(yǎng)血調(diào)經(jīng)、升陽益胃、健脾益氣、破血行氣、溫經(jīng)止血為治療原則,標本兼顧,攻補兼施。