胡蜂蟄傷患者發(fā)生毛細(xì)血管滲漏綜合征的危險(xiǎn)因素及其預(yù)測效能

黃鑫，周正武，韓圣瑾，翁云龍

1 安徽醫(yī)科大學(xué)附屬六安醫(yī)院急診內(nèi)科，安徽六安 237005；2 六安市人民醫(yī)院急診內(nèi)科；3 安徽醫(yī)科大學(xué)附屬六安醫(yī)院急診外科

安徽西部及南部處于山區(qū)，每年夏秋季節(jié)胡蜂蜇傷病例時(shí)有發(fā)生，近年發(fā)病呈上升趨勢。胡蜂蜇傷起病急、進(jìn)展迅速，大多數(shù)患者均發(fā)生不同程度的臟器功能損傷甚至死亡［1］。有研究表明，由于蜂數(shù)量、蜂種類和患者自身情況差異，部分嚴(yán)重胡蜂蜇傷患者可出現(xiàn)凝血功能障礙、橫紋肌溶解、急性腎衰竭、心肌梗死甚至敗血癥等。毛細(xì)血管滲漏綜合征（CLS）是導(dǎo)致胡蜂蜇傷患者發(fā)生多器官功能障礙綜合征或死亡等不良結(jié)局的重要因素［2-3］。CLS最早見于1960 年，分為特發(fā)性系統(tǒng)性CLS 和繼發(fā)性CLS［4］，膿毒癥是繼發(fā)性CLS 最常見的誘發(fā)因素之一［5］。各種理化中毒也可以導(dǎo)致繼發(fā)性CLS。研究［6］表明，各種原因?qū)е碌腃LS 在滲漏期會導(dǎo)致全身水腫、休克、低蛋白血癥，延遲識別CLS 不利于早期液體復(fù)蘇，后期恢復(fù)期可能會導(dǎo)致復(fù)蘇過度誘發(fā)肺水腫。胡蜂蟄傷患者發(fā)生CLS在臨床上報(bào)道較少。臨床研究［7］發(fā)現(xiàn)，胡蜂蜇傷患者即使早期給予集束化治療后，仍有一定數(shù)量病例可能出現(xiàn)CLS，對患者后續(xù)治療帶來巨大挑戰(zhàn)。本研究針對胡蜂蟄傷患者發(fā)生CLS 的危險(xiǎn)因素進(jìn)行了分析，并探討了相關(guān)危險(xiǎn)因素對CLS 發(fā)生的預(yù)測效能，為胡蜂蟄傷患者發(fā)生CLS的早期預(yù)測提供了新的方法。

1 資料及方法

1.1 臨床資料 收集安徽醫(yī)科大學(xué)附屬六安醫(yī)院2019 年6 月—2022 年10 月收治的胡蜂蜇傷患者78例，男44 例、女34 例，年齡（63.24 ± 13.68）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡>18 周歲；②明確胡蜂蜇傷診斷且在蜇傷后24 h 內(nèi)入院；③住院時(shí)間>24 h；④自愿參與此項(xiàng)研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：①血液凈化治療史；②合并惡性腫瘤、自身免疫性疾??；③入院前3個(gè)月服用過影響凝血功能藥物；④入院前3個(gè)月內(nèi)有手術(shù)史；⑤嚴(yán)重心、肝、腎功能不全。 CLS 的診斷標(biāo)準(zhǔn)［8］：① 中心靜脈壓<5 cmH2O；②紅細(xì)胞比容無明顯下降；③血清白蛋白<25 g/L；④進(jìn)行性全身性水腫，體質(zhì)量增加或伴胸、腹腔積液、心包積液；⑤氧化指數(shù)降低，X線胸片肺間質(zhì)呈滲出性改變［9］。 78 例胡蜂蟄傷患者中，發(fā)生CLS患者24例（CLS組）、未發(fā)生CLS患者54 例（非CLS 組），CLS 總發(fā)生率30.77%（24/78）。重癥胡蜂蟄傷（蜇傷皮損數(shù)一般大于30 處；過敏反應(yīng)分級Ⅲ～Ⅳ級或至少2 個(gè)系統(tǒng)器官受累，每個(gè)系統(tǒng)SOFA 評分均≥2 分［10］）35 例、非重癥胡蜂蟄傷43例，重癥胡蜂蟄傷患者發(fā)生CLS 20 例、非重癥患者發(fā)生CSL 患者4 例，兩者比較，χ2=20.731，P<0.001。CLS組治愈（入院后2個(gè)月各項(xiàng)指標(biāo)恢復(fù)正常）率為50%；非CLS 組治愈率為83.33%，兩組比較，χ2=9.383，P<0.05。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過（2019XJS019）。

1.2 分析方法 通過本院HIS 系統(tǒng)調(diào)取上述患者的臨床病例數(shù)據(jù)，收集患者的臨床資料（性別、年齡、基礎(chǔ)疾病、APACHE II、損傷時(shí)間、SOFA 評分和蜇傷皮損數(shù)）、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果（D-二聚體、 PT、 APTT、Cr、間接膽紅素、CK、CRP、WBC、PCT、PLT、ALB、氧合指數(shù)、血細(xì)胞比容、乳酸、IL-6）。

采用SPSS21.0 統(tǒng)計(jì)軟件。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示、比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)或率表示，兩組比較采用χ2檢驗(yàn)。采用多因素Logistics 回歸分析胡蜂蟄傷患者發(fā)生CLS的危險(xiǎn)因素。采用受試者工作特征曲線（ROC）評價(jià)診斷效能。以P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 胡蜂蟄傷患者發(fā)生CLS 的危險(xiǎn)因素 CLS 組中男13 例、女11 例、年齡（63.54 ± 17.77）歲、就診時(shí)間（16.92 ± 1.61）h、蜇傷皮損數(shù)（30.46 ± 4.75）個(gè)、SOFA 評分（3.50 ± 0.67）分、APECHEⅡ評分（13.83 ± 3.66）分、Cr （134.86 ± 16.85）μmol/L、D-二 聚 體（5.17 ± 0.60）μg/mL，PO2/SIO2290.79 ±68.00、IL-6（12.38 ± 0.56）pg/mL、HCT 36.29% ±4.31%、PCT （8.81 ± 3.82）ng/mL、ALB（39.61 ±4.24）g/L、APTT （54.72 ± 12.09）s、CRP （73.80 ±28.57）mg/L、CK （18 506.54 ± 3 456.43）μmol/L、CRP/ALB 1.88 ± 0.74、PT（14.21 ± 3.85）s、WBC（22.87 ± 7.37）×109/L、PLT （169.33 ± 11.72）×109/L、間接膽紅素 （25.27 ± 4.33）μmol/L。非CLS組男34 例、女20 例、年齡（64.56 ± 11.61）歲、就診時(shí)間（11.96 ± 1.93）h、蜇傷皮損數(shù)（20.61 ± 5.07）個(gè)，SOFA 評分（1.67 ± 0.62）分、APECHEⅡ評分（8.33 ± 3.34）分、Cr （11.52 ± 10.72）μmol/L、D-二聚 體（2.22 ± 0.58）μg/mL、PO2/SIO2339.20 ±58.25、IL-6 （6.11 ± 0.31）pg/mL、HCT 35.54% ±4.25%、PCT（5.19 ± 4.99）ng/mL、 ALB （43.56 ±7.27）g/L、APTT （49.72 ± 12.82）s、CRP （48.59 ±28.03）mg/L、CK （14 420.89 ± 5 000.79）μmol/L、CRP/ALB 1.13 ± 0.64、PT（13.81 ± 2.13）s、WBC（20.76 ± 7.54）×109/L、PLT（176.40 ± 9.93） ×109/L、間接膽紅素（19.61 ± 2.96）μmol/L。CLS 和非CLS 組就診時(shí)間、蜇傷皮損數(shù)、APECHEⅡ評分、SOFA 評分、D-二聚體、Cr、CRP、PCT、ALB、CRP/ALB、氧合指數(shù)、IL-6 比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t分別 為3.923、8.064、6.525、4.474、5.137、2.360、3.645、3.162、3.005、4.543、3.216、7.548，P均<0.05）。兩組年齡、性別、基礎(chǔ)疾病、PT、APTT、HCT、CK、APTT、WBC、PCT、PLT 比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均>0.05）。

將單因素分析結(jié)果中P<0.05 的變量作為自變量，以胡蜂蟄傷患者發(fā)生CLS 為因變量（是=1，否=0），進(jìn)行多因素Logistics 回歸分析。結(jié)果顯示，血清IL-6、血清D-二聚體水平升高是胡蜂蟄傷發(fā)生CLS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P均<0.05），見表1。

表1 胡蜂蟄傷患者發(fā)生CLS危險(xiǎn)因素的多因素Logistics回歸分析結(jié)果

2.2 血清D-二聚體、IL-6 水平對胡蜂蟄傷患者發(fā)生CLS 的預(yù)測效能 血清D-二聚體、IL-6 水平預(yù)測胡峰蜇傷發(fā)生CLS 的AUC 分別為0.812（95%CI為0.694 ~ 0.931）、0.891（95%CI為0.817 ~ 0.964），Cut-off 值分別為3.250 μg/mL、8.500 pg/mL，靈敏度分別為75.0%、91.7%，特異度分別為81.5%、81.5%。血清D-二聚體、IL-6 水平預(yù)測胡蜂蟄傷患者發(fā)生CLS的AUC均>0.8，見圖1。

圖1 血清D-二聚體、IL-6水平預(yù)測胡蜂蟄傷患者發(fā)生CLS的ROC

3 討論

CLS 是系統(tǒng)性炎性反應(yīng)綜合征的一種嚴(yán)重并發(fā)癥，以體液和蛋白從血管滲漏到組織間隙為特征，臨床表現(xiàn)為全身進(jìn)行性水腫、胸腔和腹腔積液、少尿、低血壓、低氧血癥和低白蛋白血癥，可累及全身多個(gè)臟器，尤其是肺和腎臟［9］。膿毒癥一旦發(fā)生CLS，病情將急劇惡化，治療難度加大，住院時(shí)間延長，花費(fèi)明顯升高，病死率明顯增加［11］。所以CLS 的早期識別及治療對改善膿毒癥患者臨床預(yù)后有重要作用［12］。目前臨床報(bào)道的CLS 病因包括病毒性出血熱、卵巢過度刺激征、膿毒癥、吞噬性淋巴組織細(xì)胞增多癥、分化綜合征、各種毒素等［13-14］。本研究中CLS 組患者體內(nèi)IL-6、CRP 水平較非CLS 組明顯升高，因此胡蜂蟄傷后誘發(fā)的CLS 系蜂毒本身以及蜂毒素誘發(fā)炎癥反應(yīng)等綜合因素導(dǎo)致。膿毒癥并發(fā)彌散性血管內(nèi)凝血診治急診專家共識指出，SOFA 評分≥2 分是胡蜂蟄傷患者病情嚴(yán)重程度的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［15］。本研究中78 例胡蜂蜇傷患者中共24 例患者發(fā)生CLS，總發(fā)生率為30.77%，提示在胡蜂蜇傷患者中CLS 發(fā)病率處于相對較高水平。本研究中CLS組患者SOFA 評分明顯高于非CLS組，這也提示CLS 組患者往往合并有膿毒癥。由于CLS 患者常出現(xiàn)免疫功能紊亂、病情進(jìn)展迅速、發(fā)病隱匿［16］，延遲識別可能會導(dǎo)致患者預(yù)后不良甚至死亡。本研究中CLS 組患者重癥胡蜂蟄傷患者比例明顯高于非CLS組，并且CLS組的總體治愈率明顯低于非CLS組，因此急切需要某種生物學(xué)標(biāo)記物來評估胡蜂蟄傷出現(xiàn)CLS 的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)這項(xiàng)指標(biāo)需要臨床容易獲取，便于醫(yī)務(wù)工作者掌握并正確解讀，以此來提高胡蜂蟄傷患者總體治愈率。

本研究發(fā)現(xiàn)，在單因素分析中血清D-二聚體與IL-6 水平與CLS 具有相關(guān)性，多因素回歸分析也顯示血清D-二聚體與IL-6 水平升高是發(fā)生CLS 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。D-二聚體是血液中纖維蛋白經(jīng)過活化和水解產(chǎn)生的降解產(chǎn)物，為最簡單的纖維蛋白降解產(chǎn)物，可使機(jī)體處于高凝狀態(tài)和繼發(fā)性纖維蛋白溶解亢進(jìn)狀態(tài)［17-18］，并且可用于評估膿毒癥患者病情及預(yù)后［19］。膿毒癥患者血清D-二聚體水平隨病情加重而升高［20］。本研究中CLS 組患者血清D-二聚體水平明顯高于非CLS 組，提示胡蜂蜇傷患者體內(nèi)殘余蜂毒所含有的過敏原物質(zhì)激活肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞后引起纖溶系統(tǒng)改變，導(dǎo)致了CLS 的發(fā)生［21］。多因素Logistics 回歸分析結(jié)果顯示，血清D-二聚體水平升高是胡蜂蟄傷患者發(fā)生CLS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。ROC 分析提示D-二聚體對CLS 的發(fā)生具有一定的預(yù)測效能。血清IL-6水平變化與膿毒癥的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)［22］，IL-6 的檢測對于預(yù)測膿毒癥具有重要的預(yù)測效能。本研究中CLS組患者血清中IL-6 水平高于非CLS 組，這也預(yù)示CLS 組患者病情嚴(yán)重程度高于非CLS組。

就診時(shí)間及蜇傷皮損數(shù)可反映胡蜂蟄傷后首次醫(yī)療接觸時(shí)間及中毒后毒素負(fù)荷。胡蜂蟄傷后首次醫(yī)療干預(yù)時(shí)間越長，蜇傷皮損數(shù)越多，CLS發(fā)生的概率就越大［23-24］。CRP 是機(jī)體急性炎癥期蛋白，主要由肝臟產(chǎn)生，可反映全身性炎癥狀態(tài)［25］，而過強(qiáng)的炎癥反應(yīng)可能導(dǎo)致毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞間隙增大和毛細(xì)血管通透性的增加，可能是誘發(fā)CLS的機(jī)制之一［26］。VEDALA 等［27］研究發(fā)現(xiàn)，APACHE Ⅱ評分、SOFA 評分主要反映患者全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS）狀態(tài)的嚴(yán)重程度，是病情綜合評估的有效評分。沈紅瑞等［11］研究發(fā)現(xiàn)，膿毒癥CLS組患者PCT顯著升高，這與感染等因素使單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)激活釋放促炎性細(xì)胞因子參與免疫反應(yīng)而引起SIRS 有關(guān)。在胡蜂蟄傷患者中因皮膚蜇傷較多，大多合并膿毒癥，故PCT 也會明顯升高?？紤]ALB、CRP 指標(biāo)數(shù)值呈負(fù)向分離，學(xué)者們提出CRP 與血清白蛋白比值的概念，并發(fā)現(xiàn)與單項(xiàng) CRP 或者白蛋白相比， 該比值能更準(zhǔn)確反映毛細(xì)血管滲漏情況，在危重患者中起到早期預(yù)警作用，并可作為膿毒癥90天死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［28］。本研究對CLS 和非CLS 胡蜂蜇傷患者的臨床資料分析發(fā)現(xiàn)，兩組損傷時(shí)間、蜇傷皮損數(shù)、APECHEⅡ評分、SOFA 評分、Cr、CRP、ALB、CRP/ALB、氧合指數(shù)水平差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果一致。但多因素回歸分析中顯示以上指標(biāo)并不能作為胡蜂蟄傷患者發(fā)生CLS 的獨(dú)立影響因素，與文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果不一致，其原因可能與納入病例數(shù)少有關(guān)，有待進(jìn)一步研究明確。

綜上所述，血清D-二聚體、IL-6水平升高是胡蜂蟄傷患者發(fā)生CLS 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，對于胡蜂蟄傷患者發(fā)生CLS有一定預(yù)測效能。本研究也存在一定局限性，如樣本量偏少、單中心隊(duì)列研究，尚需在今后進(jìn)行多中心、大樣本研究進(jìn)一步探討。