抗凋亡蛋白BCL-XL 作為胃癌治療靶點(diǎn)的可行性研究

我國(guó)是胃癌的高發(fā)大國(guó),其中進(jìn)展期胃癌具有治療效果差、治療方案少且復(fù)發(fā)率高的特點(diǎn)。因此尋找新的治療靶點(diǎn)有助于改善進(jìn)展期胃癌患者的預(yù)后。凋亡逃逸是腫瘤細(xì)胞的主要標(biāo)志之一,通過(guò)靶向促存活BCL2 家族蛋白直接誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡是一種很有前途的癌癥治療策略。因此,了解支持癌細(xì)胞存活的分子機(jī)制可以為潛在的靶向治療提供分子基礎(chǔ)。

來(lái)自中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究所腫瘤課題組的研究人員首先報(bào)道了BCL2L1 基因和其編碼的促存活蛋白BCL-XL 在胃癌中的作用以及BCL-XL 靶向藥物作用于胃癌的可行性。結(jié)果顯示,部分胃癌細(xì)胞系的存活依賴(lài)于BCL-XL 且BCL-XL 抑制劑A1155463、A1331852 藥物活性顯著高ABT-263,說(shuō)明ABT-263 不是BCL-XL 的最佳抑制劑;基于VHL 的PROTAC-BCL-XL DT2216 在胃癌細(xì)胞中具有藥物活性且DT2216 通過(guò)蛋白酶體途徑以時(shí)間和劑量依賴(lài)的方式降解BCL-XL 誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞凋亡;BCL-XL 蛋白水平可以有效預(yù)測(cè)胃癌細(xì)胞對(duì)BCL-XL 抑制劑的藥物敏感性;BCL2L1 基因拷貝數(shù)變異不能可靠地預(yù)測(cè)BCL-XL 的表達(dá)。

綜上,該研究發(fā)現(xiàn)BCL-XL 有可能是胃癌治療的潛在靶點(diǎn),尤其是在BCL-XL 高表達(dá)的胃癌亞群中。同時(shí)該研究發(fā)現(xiàn)選擇性BCL-XL 抑制劑和基于VHL 的PROTAC BCL-XL 都能有效地殺死依賴(lài)于BCL-XL 的胃癌細(xì)胞。此外,該研究發(fā)現(xiàn)BCL2L1 拷貝數(shù)變異(CNV)不能可靠地預(yù)測(cè)BCL-XL 的表達(dá),但是BCL-XL 蛋白水平可以作為預(yù)測(cè)胃癌細(xì)胞對(duì)BCL-XL 抑制劑敏感性的有效的生物標(biāo)志物。綜上所述,該研究證明了BCLXL 是特定胃癌亞群的潛在藥物靶點(diǎn)。