豐富環(huán)境對(duì)母嬰分離認(rèn)知功能障礙影響的研究進(jìn)展

李玲玉,李金玲,廖小雨,羅雯,孫鴻燕,2?

(1.西南醫(yī)科大學(xué)護(hù)理學(xué)院,四川 瀘州 646000;2.西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院護(hù)理部,四川 瀘州 646000)

母嬰分離(maternal separation,MS)是指嬰幼兒時(shí)期母親與年幼甚至是剛出生不久的子代分開(kāi),母嬰依戀關(guān)系的形成與發(fā)展被迫中斷或者終止而產(chǎn)生的忽視行為,可導(dǎo)致子代出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙[1-2]。以主題詞“maternal separation” AND “cognitive”檢索Web of Science 核心數(shù)據(jù)庫(kù),類(lèi)型選擇“Article OR Review”,剔除與主題不相關(guān)文獻(xiàn)后發(fā)現(xiàn)以大(小)鼠為研究對(duì)象的研究論文較多,共347 篇,占總文獻(xiàn)量70.24%。豐富環(huán)境是一種可以改善認(rèn)知損傷,促進(jìn)健康的物理環(huán)境[3]。作為一種非藥物干預(yù)手段,豐富環(huán)境的益處已在健康動(dòng)物和神經(jīng)退行性疾病、精神疾病和衰老模型中得到證實(shí),可以對(duì)認(rèn)知行為產(chǎn)生積極影響[4]。但豐富環(huán)境在母嬰分離嚙齒動(dòng)物模型中的作用還存在分歧,作用機(jī)制仍未清楚?，F(xiàn)就豐富環(huán)境對(duì)母嬰分離認(rèn)知功能障礙的影響及其潛在機(jī)制進(jìn)行綜述,為母嬰分離認(rèn)知障礙的基礎(chǔ)與臨床研究提供新的思路。

1 豐富環(huán)境

1.1 豐富環(huán)境的起源與發(fā)展

二十世紀(jì)四十年代后期,Hebb[5]第一次將“豐富環(huán)境”作為實(shí)驗(yàn)概念,發(fā)現(xiàn)與實(shí)驗(yàn)室環(huán)境下飼養(yǎng)的大鼠相比,家里飼養(yǎng)的大鼠能更好的解決測(cè)試問(wèn)題,但未具體設(shè)置標(biāo)準(zhǔn)和豐富的實(shí)驗(yàn)環(huán)境。直到二十世紀(jì)六十年代,豐富環(huán)境才開(kāi)始被認(rèn)為是一種科學(xué)范式,Krech等[6]發(fā)現(xiàn)在帶有玩具、梯子、隧道等物品的鼠籠里長(zhǎng)大的大鼠膽堿酯酶更高。二十世紀(jì)七十年代,Rosenzweig等[7]證實(shí)豐富環(huán)境不僅可以促進(jìn)大鼠的認(rèn)知功能還能使神經(jīng)樹(shù)突增長(zhǎng),并對(duì)神經(jīng)突觸形成、血管和膠質(zhì)細(xì)胞生成有促進(jìn)作用。當(dāng)前豐富環(huán)境已逐步應(yīng)用于母嬰分離大(小)鼠模型。

1.2 豐富環(huán)境具體實(shí)施

豐富環(huán)境由擴(kuò)大空間、認(rèn)知刺激和社會(huì)互動(dòng)3個(gè)要素組成,具體設(shè)置通常由較大的鼠籠,更多的大(小)鼠和經(jīng)常更換的不同形狀的物體和跑輪構(gòu)成[8]。運(yùn)動(dòng)、感官、認(rèn)知和社會(huì)刺激是驅(qū)動(dòng)豐富環(huán)境功能的4 種經(jīng)典機(jī)制[9]。豐富環(huán)境產(chǎn)生的影響是各種機(jī)制之間的相互作用,不是單一方面的結(jié)果,完整的豐富環(huán)境才能對(duì)神經(jīng)發(fā)育和修復(fù)產(chǎn)生最好的效果,不能輕易孤立[10-11]。

1.2.1 運(yùn)動(dòng)

運(yùn)動(dòng)是豐富環(huán)境不可或缺的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[12]。豐富環(huán)境鼠籠暫未設(shè)置統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn),但每只大(小)鼠平均擁有的空間大于飼養(yǎng)在標(biāo)準(zhǔn)鼠籠內(nèi)大(小)鼠,擴(kuò)大的空間可為大(小)鼠提供足夠的活動(dòng)和社交場(chǎng)所,并加大了大(小)鼠、大(小)鼠與食物及水之間的距離,從而使其產(chǎn)生一定的運(yùn)動(dòng)[13]。除此之外,大(小)鼠天生具備探索的能力,在擁有豐富而新穎的玩具環(huán)境中,可能會(huì)通過(guò)玩耍或攀爬進(jìn)行更多自發(fā)的軀體運(yùn)動(dòng),如追逐、跑步和跳躍等[14]。鼠籠里安裝的專(zhuān)用跑輪,也可提供自愿運(yùn)動(dòng)[15]。

1.2.2 感官和認(rèn)知刺激

各種各樣,色彩繽紛的玩具(通常指各種形狀和顏色的無(wú)生命物體),可以增加大(小)鼠的感官刺激[16]。有的玩具可以播放音樂(lè),散發(fā)獨(dú)特的氣味,為大(小)鼠提供全方位的多感官刺激,包括視覺(jué)、本體感覺(jué)、聽(tīng)覺(jué)和嗅覺(jué)[17]。具體可以選擇拼接迷宮、木梯、平臺(tái)、跑輪、跳棋和乒乓球等物品[18]。另外,豐富環(huán)境鼠籠中的玩具在形狀、大小、質(zhì)地、氣味、功能、顏色和位置在時(shí)間和空間上應(yīng)當(dāng)不斷變化以創(chuàng)造復(fù)雜性和新穎性[11,18-19]。

1.2.3 社會(huì)刺激

與標(biāo)準(zhǔn)鼠籠相比,豐富環(huán)境鼠籠有更多的大(小)鼠數(shù)量和更大空間為大(小)鼠之間的信息傳遞和情感交流提供更多的機(jī)會(huì),以實(shí)現(xiàn)接受社會(huì)刺激[20]。在大(小)鼠數(shù)量選擇方面,目前暫無(wú)標(biāo)準(zhǔn)定義,吳永芳[21]建議每個(gè)籠子納入8～ 12 只。Fuss等[22]選擇使用鏡子來(lái)模擬社會(huì)刺激。在進(jìn)行社會(huì)刺激時(shí),應(yīng)同時(shí)給予更大的生活和活動(dòng)空間,保證同伴數(shù)量增加但又不造成應(yīng)激,彼此間的社交互動(dòng)更加復(fù)雜和頻繁。

1.3 豐富環(huán)境干預(yù)時(shí)機(jī)與周期

豐富環(huán)境已應(yīng)用于整個(gè)生命周期,包括懷孕前、產(chǎn)前、新生兒期、青春期、成年期和老年期,并顯示可以增強(qiáng)神經(jīng)發(fā)生、神經(jīng)可塑性、改善認(rèn)知功能和減輕各種精神疾病的癥狀,包括焦慮和抑郁[23]。新生兒早期豐富環(huán)境主要集中在哺乳期,但有學(xué)者認(rèn)為斷奶前的幼崽很大程度上無(wú)法從事自愿運(yùn)動(dòng),斷奶后大(小)鼠與環(huán)境互動(dòng)性更強(qiáng),且研究證實(shí)青春期接受豐富環(huán)境的大(小)鼠大腦可塑性和行為影響更為顯著[10]。

在干預(yù)周期方面,大部分選擇較長(zhǎng)時(shí)間干預(yù),持續(xù)幾天或1 周的干預(yù)時(shí)長(zhǎng)選擇較少[24]。雖然有研究指出24 h 的豐富環(huán)境暴露足以改善目標(biāo)識(shí)別記憶,但維持這種記憶也需要更長(zhǎng)的豐富環(huán)境暴露時(shí)間[10]。Koe等[25]認(rèn)為短周期(2 周)的豐富環(huán)境干預(yù)足以挽救MS 的行為后果和潛在的神經(jīng)元變化,在青春期進(jìn)行長(zhǎng)時(shí)間的環(huán)境干預(yù)是足夠的,但不是必需的。另有研究指出,10 d 的豐富環(huán)境可以改善雄性大(小)鼠焦慮樣行為和習(xí)慣記憶,但20或40 d 的豐富環(huán)境后雌性才表現(xiàn)出改善作用,說(shuō)明豐富環(huán)境對(duì)女性的影響較晚[26]。Simpson等[24]對(duì)361 篇關(guān)于豐富環(huán)境對(duì)大鼠影響的文章中的豐富環(huán)境持續(xù)時(shí)間進(jìn)行統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn),干預(yù)周期<1 周占比為2%,1～ 4 周為28%,4～ 8 周為40%,9～ 13 周為14%,4～ 6 個(gè)月為4%,1 年為9%,超過(guò)1 年僅為2%,將近超過(guò)一半的學(xué)者選擇1～ 2 個(gè)月的干預(yù)周期。

2 豐富環(huán)境對(duì)母嬰分離嚙齒動(dòng)物認(rèn)知功能障礙的影響及相關(guān)機(jī)制

2.1 氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激是指機(jī)體或細(xì)胞內(nèi)氧自由基的產(chǎn)生與清除失衡,導(dǎo)致活性氧、活性氮以及其他活性物質(zhì)在體內(nèi)或細(xì)胞內(nèi)蓄積而引起的氧化損傷過(guò)程[27]。人體有多種抗氧化劑,可以抵消氧化劑的影響,有非酶促抗氧化劑(例如:抗壞血酸、α-生育酚、谷胱甘肽、硫醇基/巰基)和酶促抗氧化劑,如超氧化物歧化酶和過(guò)氧化氫酶[28]。研究發(fā)現(xiàn),母嬰分離雄性大鼠硫代巴比妥酸反應(yīng)產(chǎn)物水平升高,蛋白質(zhì)羰基增加,亞硝酸鹽/硝酸鹽比率也較高,巰基含量和過(guò)氧化氫酶活性降低,母嬰分離雌性大鼠氧化應(yīng)激反應(yīng)較弱,豐富環(huán)境雖然能夠降低雄性和雌性大鼠大腦中的氧化應(yīng)激標(biāo)志物,改善認(rèn)知功能障礙,但與特定性別與干預(yù)周期相關(guān)[29]。Do Prado等[30]也指出雄性大鼠經(jīng)歷母嬰分離會(huì)導(dǎo)致青春期含有小白蛋白的前額葉皮層中間神經(jīng)元丟失,降低工作記憶能力,發(fā)生認(rèn)知功能障礙,可能通過(guò)氧化應(yīng)激機(jī)制發(fā)生,豐富環(huán)境可以改善工作記憶能力但不能抗氧化應(yīng)激防止小白蛋白丟失。

2.2 表觀遺傳

表觀遺傳是指DNA 序列不變,但基因功能發(fā)生遺傳變異,并改變生物表型的一種現(xiàn)象,與DNA、RNA 和組蛋白的異常共價(jià)修飾以及染色體結(jié)構(gòu)變化有關(guān)[31]。Wang等[32]指出豐富環(huán)境可逆轉(zhuǎn)母嬰分離大鼠表觀遺傳上調(diào),降低海馬組蛋白H3 乙?；?降低促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素啟動(dòng)區(qū)域的胞嘧啶甲基化,從而改善記憶缺陷。Borba等[33]研究認(rèn)為豐富環(huán)境可逆轉(zhuǎn)母嬰分離后組蛋白去乙酰化酶和DNA 甲基轉(zhuǎn)移酶活性增加等表觀遺傳變化,改善抑郁樣行為,并指出雌性大鼠改善情況更佳。邸桐[34]給予母嬰分離小鼠豐富環(huán)境后,改善了焦慮抑郁樣行為、認(rèn)知功能障礙及體重變化,可能通過(guò)DNA 甲基化和DNA 去甲基化動(dòng)態(tài)平衡來(lái)發(fā)揮作用。

2.3 突觸可塑性

突觸是神經(jīng)元與神經(jīng)元之間、神經(jīng)元與另一細(xì)胞間沖動(dòng)傳導(dǎo)相互接觸的結(jié)構(gòu),是神經(jīng)元信息傳遞的關(guān)鍵部位。突觸可塑性是指突觸功能調(diào)整、形態(tài)、數(shù)目改變的能力,具體表現(xiàn)為形態(tài)結(jié)構(gòu)和傳遞效能的變化,前者主要包括突觸活性區(qū)數(shù)量與面積、突觸間隙和各種亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)的改變,在學(xué)習(xí)和記憶方面發(fā)揮著重要作用[35-36]。腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(brain derived neurotrophic factor,BDNF)與突觸可塑性相關(guān)蛋白是調(diào)控這一過(guò)程的重要神經(jīng)遞質(zhì)。Joushi等[37]認(rèn)為短期豐富環(huán)境改善母嬰分離大鼠空間學(xué)習(xí)和記憶能力與BDNF 水平增高有關(guān)。但Mansouri等[38]研究發(fā)現(xiàn),母嬰分離大鼠接受豐富環(huán)境后,血漿BDNF 水平提高,但焦慮樣行為反而增加,推測(cè)可能與斷奶后突然進(jìn)入豐富環(huán)境可能會(huì)引發(fā)應(yīng)激壓力有關(guān)。在腹側(cè)CA3 中,接受晚期豐富環(huán)境的雄性大鼠表現(xiàn)出焦慮樣行為減少,以及更高的突觸相關(guān)蛋白突觸素表達(dá),雄性表現(xiàn)出比雌性更高的表達(dá)[39]。突觸傳遞功能的可塑性是指突觸的反復(fù)活動(dòng)引起的傳遞效率的升高和降低,包括長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)和長(zhǎng)時(shí)程抑制,但目前暫無(wú)豐富環(huán)境對(duì)突觸傳遞功能的相關(guān)研究。

2.4 下丘腦-垂體-腎上腺軸

下丘腦-垂體-腎上腺軸(hypothalamic-pituitaryadrenal axis,HPA)是哺乳動(dòng)物中比較重要的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng),其分泌的糖皮質(zhì)激素保持在最佳生理范圍內(nèi),可參與代謝、情緒、免疫、生殖的調(diào)節(jié)。當(dāng)HPA 軸激活時(shí),腎上腺會(huì)大量合成和釋放糖皮質(zhì)激素(人類(lèi)是皮質(zhì)醇,鼠類(lèi)是皮質(zhì)酮),從而引起認(rèn)知障礙[40]。研究發(fā)現(xiàn),豐富環(huán)境改善母嬰分離BALB/c 小鼠受損的回避記憶,降低海馬CA1 區(qū)的促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素水平[41]。Francis等[42]研究結(jié)果顯示,豐富環(huán)境能夠改善母嬰分離所致的焦慮與抑郁樣行為,顯著降低血漿皮質(zhì)酮水平。但Doreste-Mendez等[39]指出,豐富環(huán)境并沒(méi)有降低母嬰分離大鼠成年后皮質(zhì)酮水平。

3 豐富環(huán)境對(duì)臨床高危兒母嬰分離群體的干預(yù)研究

隨著三孩政策的實(shí)施,妊娠合并癥的高危孕產(chǎn)婦比例較之前明顯上升,高危新生兒的比例隨之上升[43]。對(duì)高危新生兒而言,因疾病治療需要,剛出生就會(huì)立即轉(zhuǎn)入新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房(neonatal intensive care unit,NICU)治療,但國(guó)內(nèi)NICU 目前多實(shí)行封閉式管理,母親探視基本沒(méi)有實(shí)現(xiàn),無(wú)法及時(shí)給予新生兒充分的照顧與陪伴,造成母嬰分離[43-44]。畢榮華等[45]發(fā)現(xiàn)對(duì)缺氧缺血性腦病患兒進(jìn)行豐富環(huán)境聯(lián)合水療護(hù)理后,其適應(yīng)性、社交、語(yǔ)言、精細(xì)動(dòng)作、大運(yùn)動(dòng)等各項(xiàng)智能發(fā)育指標(biāo)情況在3 個(gè)月、6 個(gè)月后均較對(duì)照組患兒有所改善。黎秀銀等[46]通過(guò)鳥(niǎo)巢式護(hù)理、撫觸刺激、輕聲交流、音樂(lè)刺激、遮光暗環(huán)境維持實(shí)施豐富環(huán)境干預(yù)有效改善了患兒體格發(fā)育狀況、神經(jīng)發(fā)育狀況、胃腸功能,并提高患兒家屬滿意度,臨床效果良好。Letzkus等[47]專(zhuān)注于豐富環(huán)境和情感聯(lián)系的干預(yù)措施改善早產(chǎn)兒運(yùn)動(dòng)障礙,制定了可在NICU 環(huán)境中實(shí)施的極低出生體重兒康復(fù)計(jì)劃,該計(jì)劃除了常規(guī)護(hù)理外,父母還會(huì)為極低出生體重兒提供積極的感官體驗(yàn)(聲音舒緩、氣味交換、舒適觸感、皮膚到皮膚護(hù)理)以及運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練(按摩和物理治療)。該計(jì)劃深受到父母的歡迎和接受,97%的父母能夠每周至少3 次的按時(shí)執(zhí)行計(jì)劃。

4 小結(jié)

豐富環(huán)境已廣泛應(yīng)用到實(shí)驗(yàn)室大(小)鼠中,但針對(duì)母嬰分離認(rèn)知領(lǐng)域的相關(guān)研究還較少,且干預(yù)效果和具體機(jī)制作用在不同文獻(xiàn)有不同報(bào)道,可能與母嬰分離模型建立不同,豐富環(huán)境標(biāo)準(zhǔn)不一,干預(yù)時(shí)機(jī)與干預(yù)周期不盡相同以及行為學(xué)測(cè)試有關(guān)。建議學(xué)者提高對(duì)該領(lǐng)域的關(guān)注度,在符合動(dòng)物實(shí)驗(yàn)倫理規(guī)范情況下,進(jìn)行多樣本量的基礎(chǔ)研究,不斷規(guī)范豐富環(huán)境實(shí)驗(yàn)流程,提高可重復(fù)性。關(guān)于豐富環(huán)境改善母嬰分離認(rèn)知功能障礙潛在機(jī)制比較復(fù)雜,但目前相關(guān)機(jī)制研究還較為淺顯,建議學(xué)者可從多個(gè)信號(hào)通路入手,多個(gè)機(jī)制相互聯(lián)系進(jìn)行全方面的科學(xué)研究。另外,豐富環(huán)境在高危兒群體的臨床干預(yù)轉(zhuǎn)化研究較少,可能與人類(lèi)所處環(huán)境較大(小)鼠飼養(yǎng)環(huán)境更為復(fù)雜有關(guān),雖然已有學(xué)者將豐富環(huán)境作為護(hù)理手段應(yīng)用于母嬰分離高危兒,但尚處于起步階段,多為經(jīng)驗(yàn)式實(shí)施,仍相對(duì)局限,無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)和流程。循證護(hù)理將詳實(shí)的科學(xué)方法作為最佳的臨床指導(dǎo)方案,為患者實(shí)施科學(xué)且優(yōu)質(zhì)的護(hù)理,目前循證護(hù)理已引起護(hù)理研究者的廣泛關(guān)注,也是護(hù)理研究未來(lái)的發(fā)展方向[48]。建議研究人員將動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果作為參考和指導(dǎo),樹(shù)立循證思維,利用持續(xù)質(zhì)量改進(jìn)模式,總結(jié)最佳證據(jù),為臨床母嬰分離高危患兒認(rèn)知功能康復(fù)提供科學(xué)的指導(dǎo)方案。