血管性帕金森綜合征的臨床研究進(jìn)展

劉亙梁，馮濤

1 血管性帕金森綜合征的流行病學(xué)與危險(xiǎn)因素

2003年的一項(xiàng)尸檢研究提示，血管性帕金森綜合征（vascular parkinsonism，VP）占帕金森綜合征的2%～3%[1]。一項(xiàng)納入503例基線(xiàn)存在腦小血管病但無(wú)帕金森癥狀的患者的隊(duì)列研究在平均隨訪(fǎng)5.2年后，發(fā)現(xiàn)15例患者（3%）后續(xù)發(fā)展為VP[2]。在VP患者中，男性多于女性，這可能與男性患者血管性疾病風(fēng)險(xiǎn)更高有關(guān)。此外，VP患者的發(fā)病年齡稍高于帕金森?。≒arkinson's disease，PD）患者[3］。

VP的危險(xiǎn)因素與腦血管病危險(xiǎn)因素存在關(guān)聯(lián)，包括高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病、吸煙、高同型半胱氨酸血癥、糖尿病、睡眠呼吸暫停、血脂異常等[4]。

2 血管性帕金森綜合征的臨床表現(xiàn)

2.1 運(yùn)動(dòng)癥狀 VP常以雙下肢受累為主的帕金森綜合征為典型的運(yùn)動(dòng)癥狀，大部分（約90%）患者的首發(fā)癥狀為步態(tài)異常[5]，包括步伐變小、步速緩慢、姿勢(shì)不穩(wěn)定等，其中“凍結(jié)”現(xiàn)象和起步困難更為常見(jiàn)。少數(shù)患者雙上肢也可受累，表現(xiàn)為腱反射活躍和姿勢(shì)性震顫。一項(xiàng)納入了17例經(jīng)神經(jīng)病理確診VP患者的研究提示，僅有2例（12%）患者存在上肢姿勢(shì)性震顫，所有患者均未見(jiàn)特征性的靜止性震顫[6]。此外，肌強(qiáng)直、假性延髓麻痹、膝腱反射活躍、錐體束征等癥狀和體征在VP患者中也較為常見(jiàn)[7]。

2.2 非運(yùn)動(dòng)癥狀 VP的非運(yùn)動(dòng)癥狀主要表現(xiàn)為認(rèn)知障礙、情感障礙和尿失禁，其他非運(yùn)動(dòng)癥狀包括便秘、睡眠障礙、疲勞、直立性低血壓等，嗅覺(jué)障礙少見(jiàn)報(bào)道。一項(xiàng)神經(jīng)病理研究納入了28例確診的VP患者，其中有11例（39%）患者存在認(rèn)知功能障礙[3]。VP患者還可有癡呆癥狀，可能與其皮質(zhì)下額葉受損有關(guān)，常表現(xiàn)為執(zhí)行障礙綜合征，包括注意力、判斷、語(yǔ)言流暢性等功能受損的癥狀[8-9]。

3 血管性帕金森綜合征影像學(xué)的研究進(jìn)展

隨著MRI和分子影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，腦體積測(cè)定、腦白質(zhì)纖維束成像和黑質(zhì)紋狀體多巴胺遞質(zhì)系統(tǒng)病變的可視化技術(shù)逐漸成熟，進(jìn)一步推動(dòng)了VP的診斷和機(jī)制研究。

3.1 影像學(xué)技術(shù)在VP機(jī)制研究中的應(yīng)用VP的發(fā)病機(jī)制可能與多種因素的協(xié)同作用有關(guān)，如基底節(jié)神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)損傷、神經(jīng)微環(huán)境的完整性受損等[10]。影像學(xué)技術(shù)能夠從多種角度剖析VP發(fā)生發(fā)展的機(jī)制，其中高分辨MRI可定量分析特定腦區(qū)域的體積，而彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）可反映VP患者的腦白質(zhì)束病變。

高分辨MRI可對(duì)腦體積和形態(tài)改變進(jìn)行定量分析，有研究基于MRI的T1WI序列對(duì)VP和PD患者進(jìn)行評(píng)估發(fā)現(xiàn)，與PD患者相比，VP患者的中腦體積顯著減小，研究者認(rèn)為中腦萎縮可能是VP患者姿勢(shì)不穩(wěn)和假性延髓癥狀明顯的原因。不過(guò)，VP患者中腦萎縮的原因尚不明確，幕上皮質(zhì)萎縮后的繼發(fā)性軸索變性可能參與中腦萎縮的病理過(guò)程[11]。

基于DTI影像技術(shù)的各向異性分?jǐn)?shù)（fractional anisotropy，F(xiàn)A）和平均彌散率（mean diffusivity，MD）指標(biāo)可定量測(cè)量腦組織水分子擴(kuò)散的方向和大小，從而反映白質(zhì)束的完整性和方向性。一項(xiàng)應(yīng)用DTI序列的研究發(fā)現(xiàn)，VP患者額葉-丘腦-內(nèi)囊的FA顯著低于健康對(duì)照，并且雙側(cè)額葉至內(nèi)囊前肢和胼胝體膝部纖維束的平均FA與臨床嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)，提示額葉白質(zhì)微結(jié)構(gòu)破壞與VP的臨床癥狀相關(guān)[12]。另一項(xiàng)研究顯示，VP患者人均胼胝體、基底節(jié)區(qū)白質(zhì)的FA較PD患者和健康對(duì)照均顯著降低，但MD顯著增加，提示VP患者較PD患者存在更嚴(yán)重的胼胝體、基底節(jié)區(qū)白質(zhì)纖維束損害[13]。

基于SPECT和PET這兩項(xiàng)分子影像技術(shù)，可以實(shí)現(xiàn)黑質(zhì)紋狀體多巴胺遞質(zhì)系統(tǒng)的可視化，為VP發(fā)病機(jī)制的研究提供新的視角。有學(xué)者使用18F-N-（3-氟丙基）-2β-甲酯基-3β-（4′-碘苯基）去甲基托烷作為多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體示蹤劑，應(yīng)用多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（dopamine transporters，DAT）-PET檢查定量分析，發(fā)現(xiàn)VP患者紋狀體所有亞區(qū)的DAT利用度均較健康對(duì)照降低，但高于PD患者。研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)VP組的紋狀體DAT顯像特點(diǎn)為所有亞區(qū)廣泛缺失，這有別于PD組不對(duì)稱(chēng)、以殼核后部缺失為主的顯像特點(diǎn)[14]。未來(lái)需要更多隊(duì)列研究進(jìn)一步探索隨著VP病程進(jìn)展的紋狀體DAT縱向變化。

3.2 影像學(xué)技術(shù)在VP診斷中的應(yīng)用 黑質(zhì)MRI影像學(xué)的研究進(jìn)展對(duì)于鑒別VP與神經(jīng)退行性帕金森綜合征具有重要價(jià)值。一項(xiàng)基于SWI序列的研究發(fā)現(xiàn)，33例PD患者中有31例黑質(zhì)背側(cè)高信號(hào)丟失，而在34例VP患者中，僅有15例出現(xiàn)黑質(zhì)背側(cè)高信號(hào)丟失（診斷PD敏感度93.9%，特異度92.1%）[15]。黑質(zhì)背側(cè)高信號(hào)對(duì)VP鑒別診斷的應(yīng)用價(jià)值有待更大樣本量以及超高場(chǎng)強(qiáng)磁共振（如7T MRI）的研究進(jìn)一步證實(shí)。此外，應(yīng)用MRI的神經(jīng)黑色素敏感成像（neuromelanin sensitive MRI，NM-MRI）也可輔助VP的診斷。有學(xué)者比較了VP患者和神經(jīng)退行性帕金森綜合征（PD、多系統(tǒng)萎縮和進(jìn)行性核上性麻痹）患者的NM-MRI特點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)VP患者黑質(zhì)致密部和藍(lán)斑的神經(jīng)黑色素信號(hào)沒(méi)有顯著降低，而神經(jīng)退行性帕金森綜合征患者的黑質(zhì)致密部神經(jīng)黑色素信號(hào)均存在顯著降低，提示NM-MRI是區(qū)分VP和神經(jīng)退行性帕金森綜合征潛在的影像學(xué)技術(shù)[16]。

基于高分辨頭顱MRI，有學(xué)者分析了VP患者腦室周?chē)踪|(zhì)高信號(hào)（white matter hyperintensities，WMH）的體積，發(fā)現(xiàn)與神經(jīng)退行性帕金森綜合征患者相比，VP患者的WMH體積更大[17]。另一項(xiàng)應(yīng)用自動(dòng)體積形態(tài)測(cè)量的研究發(fā)現(xiàn)，VP患者的WMH和尾狀核體積顯著大于對(duì)照組和PD患者（診斷敏感度71%，特異度78%），提示W(wǎng)MH的體積測(cè)定可能是VP潛在的影像學(xué)標(biāo)志物[18]。

分子影像技術(shù)可定性和定量評(píng)估黑質(zhì)紋狀體多巴胺能神經(jīng)元突觸前DAT水平，從而輔助VP的診斷。由于VP的臨床異質(zhì)性，其DAT攝取的模式在不同亞型患者中是不同的：常見(jiàn)的隱匿發(fā)病的VP亞型一般顯示DAT攝取正?；蜉p度減少；卒中后和混合性VP亞型則表現(xiàn)為DAT示蹤劑攝取顯著下降。Zijlmans等[19]發(fā)現(xiàn)雙側(cè)紋狀體DAT攝取的不對(duì)稱(chēng)指數(shù)在PD患者中更高，但在VP患者中比較均衡，提示雙側(cè)紋狀體DAT攝取的不對(duì)稱(chēng)指數(shù)可能是區(qū)分VP與PD的影像學(xué)標(biāo)志物。此外，間碘苯甲呱（123I-metaiodobenzylguanidine，MIBG）作為示蹤劑可顯示心臟交感神經(jīng)的功能。有研究發(fā)現(xiàn)，PD患者總MIBG攝取量減少，而VP患者的總MIBG攝取量正常或輕度減少，提示MIBG可用于VP與PD的鑒別診斷[20]。

分子影像和MRI對(duì)于VP的輔助診斷各有優(yōu)勢(shì)，未來(lái)可通過(guò)多種影像學(xué)手段的整合，深入探索VP腦結(jié)構(gòu)與功能變化，從而提高VP診斷與鑒別診斷水平，推進(jìn)VP的機(jī)制研究。

4 血管性帕金森綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)與分型

由于VP臨床表現(xiàn)的異質(zhì)性及其與退行性帕金森綜合征的癥狀重疊，臨床上VP的診斷較為困難。一項(xiàng)神經(jīng)病理研究對(duì)261例帕金森綜合征死亡患者進(jìn)行尸檢，發(fā)現(xiàn)23例被病理證實(shí)為VP的患者中，僅有3例患者在臨床上被正確診斷[21]。

2004年Zijlmans等[6]提出以下VP診斷標(biāo)準(zhǔn)：①有帕金森綜合征的表現(xiàn)，即必須具有運(yùn)動(dòng)遲緩，并具有靜止性震顫、肌強(qiáng)直和姿勢(shì)不穩(wěn)，且排除由原發(fā)性視覺(jué)、前庭、小腦及本體感覺(jué)異常引起的姿勢(shì)不穩(wěn)。②具有腦血管病表現(xiàn)，可以為腦影像學(xué)表現(xiàn)，也可以是由卒中引起的局灶性癥狀和體征。③上述①和②之間必須有關(guān)聯(lián)，例如卒中后急性發(fā)病或在1年內(nèi)逐漸出現(xiàn)帕金森綜合征的表現(xiàn)；隱匿性發(fā)病，由皮質(zhì)下腦白質(zhì)損害引起的以步態(tài)障礙為主的帕金森綜合征。④排除反復(fù)顱腦外傷、確診腦炎、發(fā)病時(shí)有抗精神病藥物治療史、MRI或CT證實(shí)腦腫瘤或交通性腦積水、其他原因引起的帕金森綜合征等。

2018年由運(yùn)動(dòng)障礙疾病、腦血管病和影像學(xué)專(zhuān)業(yè)組成的國(guó)際專(zhuān)家工作組基于Zijlmans等提出的VP診斷標(biāo)準(zhǔn)，將VP定義為在臨床診斷為帕金森綜合征的基礎(chǔ)上，出現(xiàn)了錐體束征或運(yùn)動(dòng)性共濟(jì)失調(diào)等運(yùn)動(dòng)癥狀或非運(yùn)動(dòng)癥狀（如認(rèn)知障礙或尿失禁），且這些癥狀體征可以被其腦血管疾病解剖或影像學(xué)結(jié)果所證實(shí)［22］。專(zhuān)家工作組同時(shí)提出了新的VP臨床分型［22］：①急性或亞急性卒中后VP亞型——急性發(fā)病，表現(xiàn)為偏側(cè)帕金森綜合征，部分患者對(duì)左旋多巴治療有效；②隱匿發(fā)病的VP亞型——最常見(jiàn)的亞型，其顯著的運(yùn)動(dòng)癥狀是步態(tài)障礙，病情通常隱匿進(jìn)展，多巴胺能藥物療效欠佳；③混合性VP亞型——神經(jīng)退行性帕金森綜合征并存加重帕金森綜合征損害的腦血管病變，從而出現(xiàn)混合重疊癥狀，部分患者對(duì)左旋多巴治療有效。

5 血管性帕金森綜合征的治療

5.1 VP血管性危險(xiǎn)因素的控制 積極干預(yù)腦血管病危險(xiǎn)因素對(duì)VP患者具有一定益處，但控制危險(xiǎn)因素能否有效地延緩VP的進(jìn)展，仍有待進(jìn)一步的研究證實(shí)。

5.2 VP的藥物治療 VP的藥物治療效果與臨床亞型相關(guān)。多巴胺能藥物治療對(duì)急性或亞急性卒中后VP亞型患者具有一定療效，但多巴胺能藥物對(duì)隱匿發(fā)病的VP亞型治療效果差，對(duì)混合性VP亞型可能有一定療效。一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果顯示，約30%的VP患者應(yīng)用左旋多巴治療后運(yùn)動(dòng)癥狀有改善［23］。因此在臨床實(shí)踐中，需根據(jù)VP的分型，決定是否選擇多巴胺能藥物進(jìn)行治療。

目前尚缺少治療VP伴認(rèn)知障礙的臨床研究，2022年發(fā)表的《中國(guó)血管性帕金森綜合征診斷與治療專(zhuān)家共識(shí)》指出，膽堿酯酶抑制藥、鹽酸美金剛和植物提取物銀杏制劑對(duì)于VP伴發(fā)的認(rèn)知功能障礙可能有改善作用[4]。但以上治療建議仍需要VP相關(guān)的臨床研究驗(yàn)證。

5.3 VP的非藥物治療 有研究提示采用重復(fù)經(jīng)顱磁刺激可改善VP患者的步態(tài)障礙等運(yùn)動(dòng)功能，提示無(wú)創(chuàng)性神經(jīng)調(diào)控療法對(duì)VP的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)病變可能具有一定改善作用[24-25]。此外，有研究顯示應(yīng)用腦內(nèi)經(jīng)導(dǎo)管激光治療可改善VP患者的運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知癥狀，該研究納入62例VP患者，腦內(nèi)經(jīng)導(dǎo)管激光治療組（35/37，改善率94.6%）的運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知功能評(píng)分改善情況顯著優(yōu)于藥物保守治療組（14/25，改善率56.0%）[26]。研究者認(rèn)為該技術(shù)通過(guò)改善腦微循環(huán)、細(xì)胞和組織代謝促進(jìn)大腦的再生，從而改善VP患者的癥狀。以上非藥物治療方法的長(zhǎng)期療效以及臨床應(yīng)用價(jià)值仍需更多的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。重視超高場(chǎng)強(qiáng)MRI裝置和新型掃描序列等先進(jìn)影像手段，有助于更準(zhǔn)確的診斷VP并闡明其發(fā)病機(jī)制，為VP的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)提供更多的理論基礎(chǔ)和實(shí)現(xiàn)方法。未來(lái)要側(cè)重于退行性疾病與腦血管病相互影響的病理生理機(jī)制研究，從而對(duì)VP進(jìn)行更精準(zhǔn)的定義與分型，助力VP的探索和治療。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突。

6 問(wèn)題與展望

近年來(lái)，研究者在VP影像和治療方面進(jìn)行了相關(guān)臨床研究，取得了一定的進(jìn)展，但仍存在以下問(wèn)題：由于VP的病理研究較少，現(xiàn)有的臨床研究對(duì)VP的定義不一致，影響了研究結(jié)果的準(zhǔn)確性；缺乏針對(duì)性較強(qiáng)的治療藥物及方法；混合性VP亞型與退行性帕金森綜合征的關(guān)系以及鑒別診斷仍有待進(jìn)一步研究；現(xiàn)有單項(xiàng)研究中納入的樣本量較小，需要多中心、大樣本量的研究驗(yàn)證。隨著影像技術(shù)不斷發(fā)展，需要