曲普瑞林聯(lián)合米非司酮治療子宮肌瘤的療效及對(duì)子宮動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)和血清相關(guān)腫瘤因子水平的影響

李婷娜,周小飛,王曉暖,韓一栩

(?？谑袐D幼保健院婦女保健科,海南 海口 570203)

子宮肌瘤是女性常見(jiàn)的生殖系統(tǒng)良性腫瘤,在育齡女性中的患病率約為20%,且呈逐年遞增趨勢(shì)[1-2]。該病以陰道出血、腹部疼痛、月經(jīng)量過(guò)多和貧血等為常見(jiàn)癥狀表現(xiàn),嚴(yán)重影響患者身心健康,是導(dǎo)致女性子宮切除的重要原因[3-4]。米非司酮是臨床治療子宮肌瘤的常用藥物,能夠有效抑制肌瘤的生長(zhǎng),但單獨(dú)應(yīng)用療效有限,停藥易復(fù)發(fā)[5]。曲普瑞林是一種促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(GnRH-a),能夠調(diào)節(jié)女性內(nèi)分泌,使肌瘤體積減小[6]。研究[7]顯示,GnRH-a對(duì)子宮肌瘤有確切的治療作用,但目前關(guān)于曲普瑞林聯(lián)合米非司酮治療子宮肌瘤的療效尚缺乏系統(tǒng)報(bào)道,且對(duì)患者機(jī)體細(xì)胞因子影響的研究尚少。本研究擬采用曲普瑞林聯(lián)合米非司酮治療子宮肌瘤,并對(duì)患者進(jìn)行多項(xiàng)指標(biāo)觀察,探討其臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021年1月至2022年12月在?？谑袐D幼保健院收治的109例子宮肌瘤患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合《婦產(chǎn)科學(xué)(第8版)》中關(guān)于子宮肌瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8];(2)肌瘤最大徑≤5 cm;(3)年齡20～60歲;(4)入組前未進(jìn)行任何相關(guān)治療。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)合并其他子宮病變者;(2)合并惡性腫瘤者;(3)嚴(yán)重心肝腎功能障礙者;(4)近3個(gè)月內(nèi)有應(yīng)用激素類藥物治療者;(5)合并嚴(yán)重精神障礙者;(6)合并嚴(yán)重血液系統(tǒng)疾病者;(7)孕婦或哺乳期女性者;(8)對(duì)本試驗(yàn)用藥過(guò)敏者。根據(jù)治療方式不同將患者分為對(duì)照組(n=55)與觀察組(n=54)。兩組患者一般資料比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。本研究得到本院倫理審批通過(guò),入組對(duì)象均簽署知情同意書(shū)。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 治療方法

對(duì)照組予以米非司酮片(浙江仙琚制藥股份有限公司)治療,劑量為25 mg/次,給藥次數(shù)1次/d,于晚餐后30 min服用,連續(xù)用藥3個(gè)月。在對(duì)照組基礎(chǔ)上,觀察組予以曲普瑞林(成都天臺(tái)山制藥有限公司)治療,每次劑量為3.75 mg,于月經(jīng)2 d肌內(nèi)注射,每月進(jìn)行1次,共給藥3次。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)癥狀積分,于治療前后對(duì)患者各項(xiàng)臨床癥狀(陰道出血、腹痛、月經(jīng)血塊、小腹涼等)進(jìn)行記分,根據(jù)嚴(yán)重程度按無(wú)(0分)、輕(2分)、中(4分)、重(6分)進(jìn)行計(jì)分。(2)肌瘤體積,于治療前和治療后行子宮彩超檢查,對(duì)子宮肌瘤的三維徑線(a、b、c)進(jìn)行測(cè)量,并計(jì)算肌瘤體積,計(jì)算公式=4/3πabc。(3)性激素,于治療前和治療后抽取患者外周靜脈血4 mL,離心(3 000 r/min)10 min,得到血清,進(jìn)行黃體生成素(LH)、雌二醇(E2)和促卵泡生成素(FSH)的測(cè)定,測(cè)定方法使用化學(xué)發(fā)光免疫法。(4)子宮動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué),于治療前和治療后應(yīng)用超聲對(duì)患者子宮動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)進(jìn)行評(píng)估,包括搏動(dòng)指數(shù)(PI)、阻力指數(shù)(RI),并對(duì)收縮期峰值流速/舒張期峰值流速(S/D)進(jìn)行計(jì)算。(5)血清腫瘤標(biāo)志物,于治療前后抽取患者外周靜脈血3 mL,離心(3 000 r/min)10 min,得到血清,進(jìn)行糖鏈抗原(CA125)的測(cè)定(使用酶聯(lián)免疫吸附法)和癌胚抗原(CEA)的測(cè)定(使用放射免疫分析法)。(6)血清基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)的測(cè)定,于治療前和治療后抽取患者外周靜脈血3 mL,離心(3 000r/min)10 min,收集血清,應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法進(jìn)行血清MMP-9、VEGF水平測(cè)定。(7)不良反應(yīng),對(duì)患者用藥過(guò)程中不良反應(yīng)進(jìn)行觀察并記錄。

1.4 療效評(píng)價(jià)

療效分四個(gè)等級(jí),參照文獻(xiàn)[9]擬定。治愈:患者經(jīng)治療后各項(xiàng)臨床癥狀(陰道出血、腹痛、月經(jīng)量增多等)消失,超聲顯示子宮體積恢復(fù)正常,未見(jiàn)肌瘤或者可見(jiàn)肌瘤已萎縮;顯效:患者經(jīng)治療后各項(xiàng)臨床癥狀明顯緩解,超聲顯示肌瘤相比治療前縮小>50%;有效:患者經(jīng)治療后各項(xiàng)臨床癥狀有緩解,超聲顯示肌瘤相比治療前縮小30%～50%;無(wú)效:不滿足以上標(biāo)準(zhǔn)。將治愈、顯效、有效合計(jì)為總有效,計(jì)算每組總有效率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

觀察組治療總有效率為94.44%,高于對(duì)照組的74.55%(χ2=8.196,P=0.004)。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者臨床療效比較[n(%)]

2.2 兩組患者肌瘤體積和癥狀積分比較

治療前,兩組肌瘤體積和癥狀積分比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后,兩組肌瘤體積和癥狀積分低于均治療前(P<0.05),且觀察組低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者肌瘤體積和癥狀積分比較

2.3 兩組患者性激素水平比較

治療前,兩組血清LH、E2及FSH水平比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后,兩組LH、E2及FSH水平均低于治療前(P<0.05),且觀察組低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組患者性激素水平比較

2.4 兩組患者子宮動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)比較

治療前,兩組子宮動(dòng)脈RI、PI和S/D比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后,兩組子宮動(dòng)脈RI、PI和S/D均高于治療前(P<0.05),且觀察組高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表5。

表5 兩組患者子宮動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)比較

2.5 兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物比較

治療前,兩組血清CA125和CEA水平比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后,兩組CA125和CEA水平均低于治療前(P<0.05),且觀察組低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表6。

表6 兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物比較

2.6 兩組患者血清MMP-9、VEGF水平比較

治療前,兩組血清MMP-9、VEGF水平對(duì)比均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。治療后,兩組MMP-9、VEGF水平相比治療前均降低(P<0.05),且觀察組相比對(duì)照組更低(P<0.05)。見(jiàn)表7。

表7 兩組患者血清MMP-9、VEGF水平比較

2.7 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.694,P=0.405)。見(jiàn)表8。

表8 兩組患者不良反應(yīng)比較[n(%)]

3 討論

臨床常使用抗雌孕激素受體藥物來(lái)治療子宮肌瘤[10]。米非司酮是一種孕激素拮抗劑藥物,能夠有效縮小子宮肌瘤,使得肌瘤的發(fā)展受抑制,但停藥后復(fù)發(fā)率高,單獨(dú)應(yīng)用的療效有待提高[11]。本研究結(jié)果表明,曲普瑞林聯(lián)合米非司酮治療子宮肌瘤能夠促進(jìn)患者臨床癥狀緩解,提高臨床療效。

曲普瑞林是一種GnRH-a,能夠抑制卵巢對(duì)促性腺激素的反應(yīng),使E2表達(dá)水平下降,從而促進(jìn)肌瘤體積的縮小[2,12]。本研究結(jié)果顯示,相比于對(duì)照組,觀察組治療總有效率提高,治療后癥狀積分降低,且肌瘤體積顯著縮小,表明曲普瑞林聯(lián)合米非司酮能夠提高治療子宮肌瘤療效,使患者臨床癥狀緩解,有效抑制肌瘤生長(zhǎng)。分析原因可能在于:米非司酮能夠阻斷孕激素受體,使孕激素活性受到抑制,進(jìn)而降低性激素水平;曲普瑞林能夠通過(guò)抑制患者性腺軸功能,使得患者機(jī)體性激素水平降低;二者聯(lián)合使用,有著協(xié)同作用,通過(guò)不同的機(jī)制更有效地降低性激素水平,從而提高臨床療效。本研究中,治療后,觀察組血清LH、E2和FSH水平均顯著低于對(duì)照組(P<0.05),也證實(shí)了聯(lián)合用藥能夠更好地調(diào)節(jié)性激素水平。

研究顯示[13],子宮肌瘤患者存在子宮動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)的異常改變,表現(xiàn)為RI、PI和S/D減小。本研究結(jié)果顯示,治療后,觀察組RI、PI和S/D均高于對(duì)照組,表明曲普瑞林聯(lián)合米非司酮能夠改善患者子宮動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)。

CA125、CEA均是常見(jiàn)的惡性腫瘤標(biāo)志物,研究[14]發(fā)現(xiàn),CA125、CEA在子宮肌瘤的診療中也有著重要意義,其水平檢測(cè)能夠反映患者治療轉(zhuǎn)歸。本研究結(jié)果顯示,治療后,觀察組血清CA125、CEA水平低于對(duì)照組,表明曲普瑞林聯(lián)合米非司酮能夠抑制患者血清腫瘤標(biāo)志物表達(dá),進(jìn)而使腫瘤生長(zhǎng)受到抑制。血管生成是腫瘤生長(zhǎng)的重要條件,是腫瘤生長(zhǎng)的關(guān)鍵因素。VEGF是典型的血管生成促進(jìn)因子,能夠促進(jìn)腫瘤血管的生長(zhǎng),研究[15]發(fā)現(xiàn),子宮肌瘤組織中VEGF表達(dá)顯著增高;MMP-9不僅能夠調(diào)節(jié)子宮平滑肌的修復(fù),還能夠誘導(dǎo)血管新生,進(jìn)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)[16]。本研究結(jié)果顯示,治療后,曲普瑞林聯(lián)合米非司酮能夠顯著降低患者血清VEGF、MMP-9水平,有助于抑制腫瘤生長(zhǎng)。本研究結(jié)果還顯示,觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組相比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,表明聯(lián)合用藥不會(huì)增加不良反應(yīng),安全性良好。

綜上,在米非司酮治療子宮肌瘤的基礎(chǔ)上聯(lián)用曲普瑞林能夠更有效地降低性激素水平,改善子宮動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué),降低血清腫瘤標(biāo)志物和VEGF、MMP-9水平,改善患者臨床癥狀,且安全性良好。