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    細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2信號通路調(diào)控細(xì)胞侵襲性的研究進展

    2023-10-15 06:11:46葛新瀅邵露露高雪林何榮霞
    關(guān)鍵詞:激酶子癇卵巢癌

    葛新瀅 邵露露 高雪林 何榮霞

    摘要:細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(ERK)1/2是一種蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶,參與Ras-Raf有絲分裂原激活蛋白激酶-ERK的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)級聯(lián),通過影響基因的轉(zhuǎn)錄和表達,參與細(xì)胞的生長、增殖甚至侵襲作用。肺癌、肝癌、卵巢癌、宮頸癌、子宮內(nèi)膜異位癥及子癇前期等多種疾病的發(fā)生,以及其疾病的轉(zhuǎn)移和病情的進展,均與ERK1/2信號通路調(diào)控細(xì)胞侵襲性密切相關(guān)。因此通過探索ERK1/2信號通路侵襲性在相關(guān)疾病發(fā)病過程中可能發(fā)揮的重要作用,從而尋找更加有效的治療方案。本文根據(jù)近些年國內(nèi)外的最新研究,介紹ERK1/2信號通路侵襲性這一特性在各個疾病中所發(fā)揮的相關(guān)調(diào)控作用,以期為相關(guān)疾病的臨床治療研究提供新啟示。

    關(guān)鍵詞:細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2;侵襲性;腫瘤;子癇前期

    中圖分類號: R73-37;R714.2? 文獻標(biāo)志碼: A? 文章編號:1000-503X(2023)01-0155-06

    DOI:10.3881/j.issn.1000-503X.14640

    Extracellular Signal-regulated Kinase 1/2 Signaling Regulates Cell Invasion:a Review

    GE Xinying,SHAO Lulu,GAO Xuelin,HE Rongxia

    Obstetrics Department of Lanzhou University Second Hospital,The Second Clinical Medical College of Lanzhou University,Lanzhou 730030,China

    Corresponding author:HE Rongxia Tel:13919467011,E-mail:ery_herx@lzu.edu.cn

    ABSTRACT:Extracellular signal-regulated kinase 1/2 (ERK1/2) is a serine/threoninekinase involved in the signal transduction cascade of Ras-Raf-mitogen-activated protein kinase (MEK)-ERK.It participates in the cell growth,proliferation and even invasion by regulating gene transcription and expression.The occurrence of a variety of diseases such as lung cancer,liver cancer,ovarian cancer,cervical cancer,endometriosis,and preeclampsia,as well the metastasis and disease progression,is closely associated with the regulation of cell invasion by ERK1/2 signaling pathway.Therefore,exploring the regulation of ERK1/2 signaling on cell invasion and its role in pathogenesis of diseases may help to develop more effective treatment schemes.This article introduces recent progress in the regulation of ERK1/2 signaling on cell invasion and the role of such regulation in diseases,with a view to give new insights into the clinical treatment of ERK 1/2-related diseases.

    Key words:extracellular signal-regulated kinase 1/2;invasion;cancer;preeclampsia

    Acta Acad Med Sin,2023,45(1):155-160

    細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal-regulated kinase,ERK) 是一種以脯氨酸為導(dǎo)向的絲氨酸和蘇氨酸激酶,廣泛存在于哺乳動物細(xì)胞內(nèi)。ERK于1991年被首次發(fā)現(xiàn),此后人們通過不斷深入研究,發(fā)現(xiàn)這種激酶在生物體內(nèi)發(fā)揮重要作用[1]。ERK1/2是第1個被發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,作為一種細(xì)胞外信息調(diào)節(jié)蛋白激酶,是許多胞外促細(xì)胞增殖信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)通路的核心環(huán)節(jié)。研究發(fā)現(xiàn)ERK1/2激活后,在胞質(zhì)中激活一系列蛋白激酶,或使細(xì)胞成分發(fā)生磷酸化,進入細(xì)胞核;或使轉(zhuǎn)錄激活因子磷酸化,從而調(diào)控基因的表達,參與細(xì)胞的生長、增殖、分化、侵襲以及凋亡等多種生理功能[2-3]。一旦ERK1/2發(fā)生異常激活,可導(dǎo)致ERK1/2 -MAPK各個級聯(lián)不同成分的負(fù)反饋回路發(fā)生異常,破壞細(xì)胞的正常調(diào)節(jié)機制,促進細(xì)胞的異常增殖和惡性轉(zhuǎn)化,繼而引起與基因表達異常有關(guān)的疾病發(fā)生[4]。目前研究發(fā)現(xiàn)ERK1/2信號通路的侵襲性與多種疾病的發(fā)生密切相關(guān)。

    ERK1/2誘導(dǎo)腫瘤疾病的發(fā)生和轉(zhuǎn)移

    ERK1/2與肺癌 目前肺癌居于惡性腫瘤死亡原因首位,ERK1/2信號通路在其發(fā)生發(fā)展過程中起到不可或缺的調(diào)節(jié)作用。研究發(fā)現(xiàn)通過調(diào)節(jié)成纖維細(xì)胞生長因子受體1(fibroblast growth factor receptors,F(xiàn)GFR1)-ERK1/2-性別決定區(qū)Y框蛋白2(sex determining region Y-box 2,SOX2)軸促進細(xì)胞增殖、上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化和轉(zhuǎn)移來激活FGFR1,導(dǎo)致FGFR1擴增,促使肺癌的發(fā)生[5]。對于占肺癌總數(shù)80%[6],臨床中最常見的肺癌類型——非小細(xì)胞肺癌的相關(guān)研究表明,作為sirtuins蛋白家族成員(一類依賴NAD+的脫乙酰酶家族)的sirtuin6(SIRT6)過表達增加了ERK1/2磷酸化,進一步激活基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloprotein,MMP)9,促進腫瘤細(xì)胞的侵襲性增強,導(dǎo)致疾病發(fā)生轉(zhuǎn)移[7]。另外,相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)1-磷酸神經(jīng)鞘氨醇受體1 (sphingosine 1-phosphate receptor 1,S1PR1)廣泛表達于多種細(xì)胞表面,參與血管生成、免疫細(xì)胞遷移及干細(xì)胞存活等多種生物學(xué)過程,通過上調(diào)S1PR1,激活ERK1/2信號通路,能夠使非小細(xì)胞肺癌組織中載脂蛋白M表達顯著上調(diào),最終促使進非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞體外侵襲,導(dǎo)致腫瘤生長[8]。據(jù)報道,黃芪甲苷Ⅳ(astragalosideⅣ,AS-Ⅳ)通過調(diào)節(jié)PKC-αERK1/2-NF-κB途徑減弱A549細(xì)胞的遷移和侵襲,顯著抑制肺癌腫瘤細(xì)胞生長[9]。因此,通過調(diào)控ERK1/2信號通路,可抑制肺癌細(xì)胞侵襲性的發(fā)生,起到一定的治療和改善預(yù)后的作用。

    ERK1/2與消化系統(tǒng)腫瘤 相關(guān)研究證實,ERK1/2信號通路的激活與消化系統(tǒng)腫瘤的生長、侵襲等密切相關(guān)。胃癌組織中miR-203、趨化因子配體18、組織型轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶2的過表達,均可通過激活ERK1/2信號通路促進胃癌細(xì)胞的侵襲[10-12]。關(guān)于肝癌細(xì)胞侵襲性的相關(guān)研究發(fā)現(xiàn),ERK信號通路起著與胃癌中相似作用[13-15]。其中Sun等[16]發(fā)現(xiàn),抑制ERK通路可通過肌動蛋白細(xì)胞骨架重塑來增加細(xì)胞硬度,進而抑制肝癌干細(xì)胞的侵襲。人們普遍認(rèn)為,在癌癥的發(fā)展過程中,細(xì)胞內(nèi)Ca2+信號通路調(diào)節(jié)各種生物學(xué)事件,包括細(xì)胞增殖、侵襲、激活和分化[17]。對結(jié)腸癌的研究發(fā)現(xiàn),鈣/鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱ可通過作用于ERK1/2信號通路,介導(dǎo)結(jié)腸癌的生長和遷移。整合素1是肝再生磷酸酶-3 (phosphatase of regenerating liver-3,PRL-3)誘導(dǎo)細(xì)胞運動和體外侵襲所必需的,PRL-3在結(jié)腸癌細(xì)胞運動、侵襲和轉(zhuǎn)移中的作用受整合素β1-ERK1/2-MMP2信號通路的控制[18]。而對于胰腺癌的相關(guān)研究也提出,胞外核苷酸激活P2X7受體(purinergic receptor,P2X7R)可通過 ERK1/2促進人胰腺癌細(xì)胞的增殖和生長[19],應(yīng)激已被認(rèn)為是與β2腎上腺素受體相關(guān)的胰腺癌發(fā)生發(fā)展的危險因素,并且醛酮還原酶1成員B1是β2腎上腺素受體的潛在協(xié)同因子,通過上調(diào)醛酮還原酶1成員B1和p-ERK1/2的表達,促進腫瘤細(xì)胞侵襲[20]。另有研究證實胰腺癌的特點是神經(jīng)改變和神經(jīng)特異性因子的異常表達,而信號素3c除了能夠參與神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育外,還能夠通過激活ERK1/2信號通路影響胰腺癌細(xì)胞株的增殖、遷移、侵襲和上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化[21]。BVD-523是第1個進入臨床階段的小分子ERK1/2激酶抑制劑,該化合物在結(jié)直腸癌、胰腺癌的治療中,以可逆的ATP競爭方式證明了對ERK1/2激酶的有效性和選擇性抑制[22]。

    ERK1/2與宮頸癌 宮頸癌80%的病例發(fā)生在發(fā)展中國家,全球每年新發(fā)宮頸癌病例約53萬例,死亡病例約27.5萬例,已成為影響女性健康的重要問題[23]。血管內(nèi)皮生長因子-C可直接作用于宮頸癌細(xì)胞膜表面受體血管內(nèi)皮生長因子受體-4,激活ERK1/2通路進而上調(diào)Slug蛋白表達,促進宮頸癌侵襲能力及其惡性進展[24]。Wu等[25]發(fā)現(xiàn)前胡甲素是通過下調(diào)ERK1/2信號通路和MMP2的表達,在宮頸癌中發(fā)揮靶向抑制作用。因此通過抑制ERK1/2信號通路的激活,對宮頸癌的發(fā)生發(fā)展起到一定的抑制作用。

    ERK1/2與卵巢癌 卵巢癌的死亡率居于婦科惡性腫瘤的首位。ERK1/2信號通路的激活參與卵巢癌的發(fā)生和轉(zhuǎn)移。己糖激酶2受腫瘤微環(huán)境調(diào)控,能夠通過FAK/ERK1/2信號通路介導(dǎo)MMP9/NANOG/性別決定區(qū)Y框蛋白9 (sex determining region Y-box 9,SOX9)的表達,進而調(diào)控乳酸生成,導(dǎo)致卵巢癌細(xì)胞的遷移侵襲[26]。Lim 等[27]發(fā)現(xiàn)親脂蛋白3(plakophilins,PKP3)在卵巢癌細(xì)胞中高表達,并且PKP3可通過對絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)-c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase,JNK)-ERK1/2-雷帕霉素靶蛋白(target of rapamycin,mTOR)信號通路的作用,成為卵巢腫瘤生長途徑的主要參與者。MiR-126-3p的低表達促進卵巢癌細(xì)胞的增殖和侵襲,并促進ERK1/2的磷酸化,使得卵巢癌組織中miR-126-3p的表達水平明顯低于癌旁正常組織[28]。Wilms腫瘤蛋白1(Wilms tumor 1,WT1)通過ERK1/2信號負(fù)性調(diào)節(jié)E-鈣黏蛋白的表達來增強上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化,從而在卵巢癌中發(fā)揮促腫瘤作用[29]。β-人絨毛膜促性腺激素(β-human chorionic gonadotropin,β-hCG)是眾所周知的滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤和疾病的敏感生物標(biāo)志物,Wu等[30]研究發(fā)現(xiàn),β-hCG可通過激活ERK/MMP2信號通路發(fā)揮其生物學(xué)作用,并且用p-ERK1/2抑制劑SCH772984抑制該通路可顯著削弱β-hCG誘導(dǎo)的促腫瘤作用。應(yīng)用P2X7R拮抗劑(AZ10606120)通過降低P-ERK和P-AKT的表達水平,導(dǎo)致卵巢癌中P2X7R的表達水平降低,從而抑制卵巢癌細(xì)胞的增殖和遷移、侵襲等[19]。ERK1/2信號通路拮抗劑的應(yīng)用,為卵巢癌的治療開拓了新思路。

    ERK1/2參與子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生和發(fā)展

    子宮內(nèi)膜異位癥在形態(tài)學(xué)上呈良性表現(xiàn),但具有類似惡性腫瘤侵襲、遷移、血管生成等生物學(xué)特性,這些生物學(xué)特性被認(rèn)為是形成子宮內(nèi)膜異位病變并觸發(fā)其癥狀的炎癥過程。這種慢性炎癥可通過MAPK通路發(fā)揮作用[31],目前研究顯示子宮內(nèi)膜異位癥中 ERK1/2的表達是上調(diào)的,提示MAPK通路在子宮內(nèi)膜異位癥中存在過度活化。研究結(jié)果表明子宮內(nèi)膜異位癥中過表達孕激素和脂聯(lián)素分子受體3(progestin and adipoQ receptor 3,PAQR3)可抑制Ras/Raf/MEK/ERK 信號通路,下調(diào) ERK1/2 蛋白表達并且抑制細(xì)胞侵襲性變化[32]。Wu等[33]在實驗小鼠模型中發(fā)現(xiàn)三結(jié)構(gòu)域蛋白65 (tripartite motif-containing protein 65,TRIM65) 通過激活 ERK1/2/C-myc信號通路促進子宮內(nèi)膜異位癥細(xì)胞的侵襲。綜上此通路可能成為治療子宮內(nèi)膜異位癥的潛在靶點,為臨床診治提供了更多的解決思路。

    ERK1/2導(dǎo)致自然流產(chǎn)

    自然流產(chǎn)是妊娠20周之前沒有外部干預(yù)就流產(chǎn)的妊娠,包括先兆流產(chǎn)、難免流產(chǎn)、不全流產(chǎn)、完全流產(chǎn)、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)等,最常見原因是胚胎或胎兒染色體異常。目前越來越多的學(xué)者從ERK1/2信號通路去探索自然流產(chǎn)的發(fā)生機制。劉小菁[34]發(fā)現(xiàn)富含半胱氨酸酸性分泌蛋白類似物1(secreted protein acidic and rich in cysteine like 1,SPARCL1)可能通過下調(diào)ERK1/2通路的磷酸化活性,影響了滋養(yǎng)細(xì)胞的侵襲的功能,妨礙了子宮螺旋動脈重鑄與胎盤床的發(fā)育,從而導(dǎo)致自然流產(chǎn)的發(fā)生。此外,復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的發(fā)生與Zeste基因增強子(enhancer of zeste homolog 2,EZH2)的表達下降導(dǎo)致滋養(yǎng)細(xì)胞的侵襲功能受損有關(guān);孕激素可激活ERK1/2信號通路,促進EZH2分子的表達。因此臨床上孕激素廣泛用于預(yù)防和治療自然流產(chǎn)[35]。自然流產(chǎn)對于母親及一個家庭來說,造成的影響巨大,通過激活ERK1/2信號通路,增加滋養(yǎng)細(xì)胞的侵襲,對自然流產(chǎn)的發(fā)生起到一定的預(yù)防及治療作用。

    ERK1/2與子癇前期的關(guān)系

    子癇前期是妊娠20周后出現(xiàn)以高血壓、尿蛋白為主要臨床表現(xiàn)的妊娠期特有疾病。發(fā)病率3.2%~12%,是目前導(dǎo)致母兒發(fā)病率及死亡率增高的主要因素[36],子癇前期的發(fā)生是多因素、多機制及多通路共同導(dǎo)致的疾病,其中滋養(yǎng)層細(xì)胞的侵襲和螺旋動脈轉(zhuǎn)化失敗被認(rèn)為是導(dǎo)致子癇前期發(fā)病的最重要原因之一[37]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)ERK在胎盤屏障、中胚層的形成以及人類絨毛滋養(yǎng)細(xì)胞分化和胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲中發(fā)揮重要的作用,并且與子癇前期的發(fā)生密切相關(guān)[37-38]。 Ding等[39]發(fā)現(xiàn)參與黏附和基質(zhì)重塑的蛋白多糖-基質(zhì)重塑相關(guān)蛋白5(matrix-remodelling associated 5,MXRA5),通過p38MAPK和ERK1/2信號轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)控N-鈣黏蛋白、E-鈣黏蛋白、MMP2和MMP9的表達,并且MXRA5在子癇前期細(xì)胞滋養(yǎng)層細(xì)胞中表達下調(diào),可通過MAPK途徑調(diào)節(jié)滋養(yǎng)層細(xì)胞的侵襲。

    miRNA-200家族不僅參與腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)移,而且在人胎盤和孕期母體循環(huán)中高表達,并調(diào)控滋養(yǎng)細(xì)胞,導(dǎo)致異常妊娠的發(fā)生,如胚胎異常著床、宮內(nèi)胎兒生長受限、早產(chǎn)和子癇前期[40-41]。Wang等[37]研究發(fā)現(xiàn) miR-141-5p可通過上調(diào)激活轉(zhuǎn)錄因子2(activating transcription factor 2,ATF2)促進雙特異性磷酸酶1(dual specificity phosphatase 1,DUSP1)的生成,下調(diào)p-MAPK1和ERK1/2表達,導(dǎo)致子癇前期的發(fā)生。此外其他miRNA也參與子癇前期的發(fā)生,miR-518b可以通過Ras相關(guān)蛋白1b(Ras-related protein 1b,Rap1b)-Ras-MAPK 途徑促進滋養(yǎng)細(xì)胞的增殖,而子癇前期患者胎盤中 miR-518b 的異常上調(diào)可能是滋養(yǎng)細(xì)胞過度增殖的原因[42]。

    小? 結(jié)

    ERK1/2作為許多胞外信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)通路的核心環(huán)節(jié),在惡性腫瘤及婦產(chǎn)科相關(guān)疾病的發(fā)生和病情的進展中起到一定的調(diào)控作用。近年來,ERK1/2已被確定為治療腫瘤相關(guān)疾病的潛在靶點。ERK1/2抑制劑已進入癌癥治療的臨床試驗,其衍生物不斷被報道具有顯著的抗癌效果[43]。維生素E及其衍生物的抗癌作用與MAPK級聯(lián)反應(yīng)密切相關(guān)。研究表明,在腫瘤細(xì)胞中,α-T/γ-T/γ-T3/δ-T3/VES/α-TEA調(diào)控ERK1/2,抑制腫瘤細(xì)胞生長和轉(zhuǎn)移,誘導(dǎo)細(xì)胞分化、凋亡和細(xì)胞周期阻滯[44]。ERK1/2信號通路在腫瘤相關(guān)疾病的研究已逐漸成熟,并且孕婦作為特殊群體,母兒的健康問題對家庭和社會來說影響巨大。目前對于ERK1/2信號通路與病理妊娠之間的聯(lián)系,有望成為研究的重點內(nèi)容。

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    (收稿日期:2021-10-29)

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