機(jī)器學(xué)習(xí)在腸道菌群宿主表型預(yù)測(cè)中的應(yīng)用

曹海濤 ， 朱靜 ，馬云鵬 ， 崔興華

新疆農(nóng)業(yè)大學(xué)計(jì)算機(jī)與信息工程學(xué)院，烏魯木齊 830052

腸道菌群是指生活在宿主腸道內(nèi)所有微生物的集合，包括細(xì)菌、病毒和真菌。越來越多的研究顯示，宿主的健康狀況與腸道菌群存在密切聯(lián)系。高通量測(cè)序技術(shù)的應(yīng)用及各個(gè)國家支持的大規(guī)模腸道菌群計(jì)劃的實(shí)施，為揭示腸道菌群與宿主的健康狀況提供了必要的數(shù)據(jù)支撐，同時(shí)也產(chǎn)生了大量的微生物組數(shù)據(jù)，如人類微生物組項(xiàng)目（human microbiome project，HMP）［1］、比利時(shí)弗萊明腸道菌群計(jì)劃（Flemish gut flora project，F(xiàn)GFP）［2］和我國開展的廣東省腸道菌群計(jì)劃［3］等。隨著人工智能的興起，適用于復(fù)雜數(shù)據(jù)分析的機(jī)器學(xué)習(xí)受到了研究人員的青睞。例如，Najafabadi等［4］探究了深度學(xué)習(xí)在大數(shù)據(jù)分析中的應(yīng)用和挑戰(zhàn)；Hernández等［5］探究了機(jī)器學(xué)習(xí)和深度學(xué)習(xí)在微生物組研究中的應(yīng)用。利用微生物組數(shù)據(jù)+機(jī)器學(xué)習(xí)來進(jìn)行醫(yī)療診斷已成為生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域一個(gè)新興的研究熱點(diǎn)。

機(jī)器學(xué)習(xí)可作為微生物組數(shù)據(jù)的處理方法，如主成分分析、數(shù)據(jù)歸一化、特征選擇等。原始數(shù)據(jù)經(jīng)過數(shù)據(jù)處理后可以消除冗余的數(shù)據(jù)，改變微生物組數(shù)據(jù)高維、稀疏的特點(diǎn)，并在一定程度上提升模型預(yù)測(cè)的精度；同時(shí)機(jī)器學(xué)習(xí)也可作為預(yù)測(cè)模型的核心建模算法，包括K近鄰（K nearest neighbors，KNN）［6］、支持向量機(jī)（support vector machine，SVM）［7］、人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（artificial neutral network，ANN）等。Hacllar等［8］利用KNN構(gòu)建炎癥性腸病預(yù)測(cè)模型；Assegie等［9］使用K-近鄰（KNN）算法和SVM構(gòu)建了肝病分類模型；Liu等［10］使用SVM構(gòu)建肥胖預(yù)測(cè)模型；Reiman等［11］使用ANN構(gòu)建肝硬化預(yù)測(cè)模型；Nasser等［12］使用人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建肺癌檢測(cè)模型；Lyngdoh等［13］利用5種監(jiān)督機(jī)器學(xué)習(xí)算法分析糖尿病模型的預(yù)測(cè)，使用 KNN 分類器實(shí)現(xiàn)了 76% 的穩(wěn)定和最高準(zhǔn)確度等。但這些預(yù)測(cè)模型都是基于特定的機(jī)器學(xué)習(xí)算法和微生物組數(shù)據(jù)，因此普遍存在在特定數(shù)據(jù)集表現(xiàn)良好，而泛化能力不足的情況。

本文綜述了機(jī)器學(xué)習(xí)算法在基于腸道微生物組數(shù)據(jù)預(yù)測(cè)宿主表型方面中的應(yīng)用，以及腸道微生物及微生物組中常用的5種機(jī)器學(xué)習(xí)算法（線性回歸、支持向量機(jī)、K-近鄰、隨機(jī)森林、人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)）的原理，重點(diǎn)歸納了機(jī)器學(xué)習(xí)算法在腸道菌群與宿主健康相關(guān)研究中的應(yīng)用現(xiàn)狀，應(yīng)用機(jī)器學(xué)習(xí)算法構(gòu)建預(yù)測(cè)模型的一般規(guī)律，以期為推動(dòng)機(jī)器學(xué)習(xí)進(jìn)行腸道菌群宿主表型預(yù)測(cè)提供參考依據(jù)。

1 腸道微生物概述

1.1 腸道菌群

人體腸道內(nèi)含有大量的共生菌，由上千種微生物組成，包括古生菌、真菌、細(xì)菌、原生生物、病毒等，其中細(xì)菌是最主要的定殖菌［14］，因此腸道是人體微生物菌群最復(fù)雜的部位之一。目前，尚無研究證明腸道菌群中細(xì)菌種類的確切數(shù)目，一般認(rèn)為腸道菌群中含有500～1000種細(xì)菌［15］，但也有研究者發(fā)現(xiàn)腸道菌群中細(xì)菌的種類超過3500種［16］，數(shù)量約為100萬億，總重量約為1～2 kg。由此可知，腸道菌群是人體免疫有機(jī)體的重要組成部分［17］，也被認(rèn)為是人體腸道內(nèi)的另一個(gè)“器官”［18］。

腸道中的微生物大多為專性厭氧菌，種類超過50個(gè)門［19］，如此龐大數(shù)量的細(xì)菌處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)中，具有高度的多樣性、穩(wěn)定性、抗逆性和耐藥性，而腸道微生物菌群的紊亂則與多樣性和共生性的喪失有關(guān)［20］。腸道菌群中主要有擬桿菌、乳桿菌、大腸桿菌、腸球菌4種細(xì)菌，其中擬桿菌屬和犁頭霉屬在腸道微生物中的豐度最高，占腸道微生物總量的90%以上［21］。這些數(shù)量眾多的腸道微生物主要通過自身的代謝產(chǎn)物或代謝產(chǎn)生的活性成分來調(diào)節(jié)宿主的新陳代謝，進(jìn)而影響宿主的健康狀況。

1.2 腸道菌群與宿主之間的關(guān)系

宿主表型是指為微生物菌群定殖以及其他寄生生物提供生存環(huán)境的生物體可觀察的性狀或特征，如生理、生化和行為方面的特性，是被定殖或寄生生物體所有性狀的總和。腸道菌群可以提高宿主的免疫機(jī)能，促進(jìn)營養(yǎng)物質(zhì)吸收［22］，維持宿主免疫屏障的完整性［23］。研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群消化產(chǎn)物短鏈脂肪酸是宿主腸道上皮細(xì)胞的重要營養(yǎng)物質(zhì)，可以促進(jìn)宿主腸道上皮細(xì)胞的生長及分化，對(duì)維持腸道屏障的完整性具有重要作用［24］，可防止腸源性內(nèi)毒素進(jìn)入血液引起代謝性內(nèi)毒素血癥［25］；同時(shí)，宿主所處的地理環(huán)境、年齡、飲食習(xí)慣、服用藥物史、疾病以及細(xì)菌之間的相互作用均會(huì)影響腸道菌群的豐度［26］。

腸道菌群會(huì)影響宿主免疫系統(tǒng)功能，而腸道菌群豐度和腸道微生態(tài)結(jié)構(gòu)的改變可以引起腸道菌群失調(diào)［27］。一旦發(fā)生腸道菌群失調(diào)，腸道內(nèi)的有益菌群（如雙歧桿菌、乳酸菌、擬桿菌等）就會(huì)減少，而有害菌群（如產(chǎn)生毒素的擬桿菌，大腸桿菌、梭菌等）則會(huì)增加，且有害菌分泌的多種毒性因子會(huì)損傷腸道上皮細(xì)胞，導(dǎo)致多種疾病的發(fā)生，如腸易綜合征（irritable bowel syndrome，IBS）［28］、結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）［29］、炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease，IBD）［30］、自閉癥（autism spectrum disorder，ASD）［31-32］、肥胖（obese）［33］、2型糖尿?。╰ype 2 diabetes，T2D）［34］等。上述研究表明腸道菌群與宿主的多種疾病存在相關(guān)性，研究腸道菌群與宿主之間的關(guān)系，可為精準(zhǔn)醫(yī)療提供可能［35-36］，進(jìn)而使利用腸道菌群干預(yù)宿主的疾病治療成為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療的一種新興手段［37］。

近年來的研究表明，腸道菌群與宿主的健康狀態(tài)和疾病之間存在密切關(guān)聯(lián)。這意味著腸道菌群的組成和豐度可能與宿主的疾病風(fēng)險(xiǎn)、發(fā)展和病程有關(guān)。這種關(guān)聯(lián)不僅涵蓋了消化系統(tǒng)相關(guān)的疾病，還包括了許多其他疾病，如免疫系統(tǒng)疾病、代謝性疾病和神經(jīng)系統(tǒng)疾病等。

2 基于機(jī)器學(xué)習(xí)的研究進(jìn)展

2.1 機(jī)器學(xué)習(xí)的發(fā)展

隨著人工智能的興起與發(fā)展，目前機(jī)器學(xué)習(xí)已應(yīng)用于生命科學(xué)的各個(gè)領(lǐng)域，如癌癥檢測(cè)、藥物開發(fā)、行為預(yù)測(cè)、人臉識(shí)別、語義分析、推薦個(gè)性化治療等，且在復(fù)雜的微生物組學(xué)相關(guān)研究中應(yīng)用效果顯著［38］。第二代DNA測(cè)序技術(shù)的普及使微生物組學(xué)數(shù)據(jù)激增，傳統(tǒng)的人工統(tǒng)計(jì)學(xué)方法已經(jīng)無法適應(yīng)這種高維、稀疏、數(shù)據(jù)量龐大的微生物組學(xué)分析，而機(jī)器學(xué)習(xí)可以從海量復(fù)雜的數(shù)據(jù)中，挖掘其內(nèi)部潛在的信息，節(jié)省了大量人力和時(shí)間，提高了工作效率，已經(jīng)逐漸成為微生物組學(xué)研究的主流方法［39］。而隨著機(jī)器學(xué)習(xí)、計(jì)算機(jī)硬件及相關(guān)數(shù)學(xué)理論的發(fā)展，產(chǎn)生了一種新技術(shù)方法——深度學(xué)習(xí)（deep learning，DL）。該方法無需人工干預(yù)就可以自動(dòng)捕捉到復(fù)雜數(shù)據(jù)中隱藏的數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)，將其應(yīng)用于腸道菌群數(shù)據(jù)分析中，可以揭示菌群與宿主健康之間的關(guān)系，從而對(duì)宿主的疾病及健康狀況等方面進(jìn)行決策［40］。盡管目前機(jī)器學(xué)習(xí)尚未普及到臨床應(yīng)用中，但這預(yù)示著未來有望充分利用機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)來處理、分析和解釋大規(guī)模的微生物組數(shù)據(jù)，從而深入理解微生物與宿主之間的相互作用，為醫(yī)學(xué)、生態(tài)學(xué)和生物技術(shù)領(lǐng)域帶來新的突破和創(chuàng)新。

2.2 基于微生物研究的相關(guān)機(jī)器學(xué)習(xí)算法選擇

人工智能發(fā)展主要有機(jī)器學(xué)習(xí)、自然語言處理、基于規(guī)則的專家系統(tǒng)和機(jī)器人學(xué)習(xí)這4種類型［41］。機(jī)器學(xué)習(xí)可以在短時(shí)間內(nèi)處理大量的數(shù)據(jù)，但是也受制于計(jì)算機(jī)的處理能力、數(shù)據(jù)量的大小及算法復(fù)雜性。截至目前，機(jī)器學(xué)習(xí)已成為微生物菌群領(lǐng)域中最常用的人工智能技術(shù)［42］。機(jī)器學(xué)習(xí)是一門多領(lǐng)域交叉學(xué)科，涉及統(tǒng)計(jì)學(xué)、概率論、最優(yōu)化、凸分析等學(xué)科，其主要特點(diǎn)是模仿人類的學(xué)習(xí)行為，從復(fù)雜的數(shù)據(jù)規(guī)律或模式中獲取新的知識(shí)，挖掘其中潛在的信息，是人工智能的核心。機(jī)器學(xué)習(xí)通常按照數(shù)據(jù)是否帶有標(biāo)簽分為有監(jiān)督學(xué)習(xí)和無監(jiān)督學(xué)習(xí)［43］。按照數(shù)據(jù)是否為離散型，合為分類問題和回歸問題［44］。宿主表型預(yù)測(cè)是利用帶有標(biāo)簽的腸道菌群數(shù)據(jù)對(duì)機(jī)器學(xué)習(xí)模型進(jìn)行訓(xùn)練，利用輸入的腸道菌群數(shù)據(jù)預(yù)測(cè)宿主的健康情況，即為有監(jiān)督的學(xué)習(xí)。常用于腸道菌群分析的5種機(jī)器學(xué)習(xí)算法有支持向量機(jī)（support vector machine，SVM）、K-近鄰、線性回歸、隨機(jī)森林和人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。

2.2.1 支持向量機(jī) 支持向量機(jī)是一種二元分類模型，其目的是尋找一個(gè)超平面對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行劃分，可以使用核函數(shù)進(jìn)行非線性分類。對(duì)高維的腸道菌群數(shù)據(jù)具有很好的適用性，是腸道菌群領(lǐng)域應(yīng)用較廣泛的一種機(jī)器學(xué)習(xí)模型。2018年，Xu等［45］利用支持向量機(jī)構(gòu)建預(yù)測(cè)模型，根據(jù)基因編碼蛋白序列信息預(yù)測(cè)阿爾茨海默?。╝lzheimer disease，AD），準(zhǔn)確率達(dá)到85.7%。有研究利用支持向量機(jī)和人類微生物組項(xiàng)目數(shù)據(jù)庫構(gòu)建微生物組分類器，結(jié)果發(fā)現(xiàn)分類精度、敏感性和特異性均較高［46］。SVM用于診斷皮膚病和預(yù)測(cè)心血管疾病，準(zhǔn)確率分別達(dá)到95.39%和85%［47］。

如圖1A所示，支持向量機(jī)的目標(biāo)是在兩個(gè)類別之間創(chuàng)建一個(gè)決策邊界，從而能夠在一個(gè)或多個(gè)特征向量中預(yù)測(cè)標(biāo)簽。該決策邊界又稱為超平面，以這樣一種方式定向，其距離可能是從每個(gè)類別中最接近的數(shù)據(jù)點(diǎn)，而這些最近的點(diǎn)被稱為支持向量。按公式（1）給定一個(gè)標(biāo)記的訓(xùn)練數(shù)據(jù)集。

圖1 支持向量機(jī)Fig. 1 Support vector machine

式中，xi是一個(gè)特征向量，yi是訓(xùn)練化合物i的類別標(biāo)簽（負(fù)或正）。最優(yōu)超平面可以定義為公式（2）。

其中，w是權(quán)重向量，x是輸入特征向量，b是偏差。

支持向量機(jī)的另一種用途是核方法，它使我們能夠?qū)Ω呔S的非線性模型建模。在非線性問題中，可以使用核函數(shù)向原始數(shù)據(jù)添加額外的維度，從而使其在高維空間中成為線性問題，如圖1B所示，在二維數(shù)據(jù)無法線性劃分時(shí)將二維上升到三維以成功創(chuàng)建超平面。

支持向量機(jī)的優(yōu)點(diǎn)在于：①復(fù)雜性主要取決于支持向量的數(shù)目，而不是高維的樣本空間，可以減輕高維的微生物數(shù)據(jù)所造成的影響；②對(duì)數(shù)據(jù)的異常值不敏感，具有較好的魯棒性；③可以使用凸優(yōu)化找到全局最小值；④適用性較廣泛。而支持向量機(jī)的缺點(diǎn)在于：①對(duì)多分類問題表現(xiàn)不夠好；②對(duì)大數(shù)據(jù)量的計(jì)算周期較長；③對(duì)自身參數(shù)選擇比較敏感。

2.2.2 K近鄰 K近鄰是根據(jù)距離選取K個(gè)樣本點(diǎn)數(shù)據(jù)來推測(cè)預(yù)測(cè)點(diǎn)的類別。2018年，Wu等［48］利用K近鄰證明了2型糖尿?。╰ype 2 diabetes，T2D）、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）和肝硬化（liver cirrhosis，LC）等疾病的微生物組生物標(biāo)志物與表型之間存在顯著相關(guān)性。

如圖2所示，測(cè)試樣本應(yīng)歸入第一類的藍(lán)色三角形或是第二類的五角星形。如果k=3（虛線圓圈）它被分配給第一類，那么有2個(gè)三角形和1個(gè)五角星形在內(nèi)側(cè)圓圈之內(nèi)。如果k=11（實(shí)線圓圈）它被分配到第二類（5個(gè)三角形與6個(gè)五角星形在外側(cè)圓圈之內(nèi)），同樣的方法也可以擴(kuò)展到三維空間。

圖2 K近鄰Fig. 2 K nearest neighbors

K近鄰算法的優(yōu)點(diǎn)在于：①容易理解，易實(shí)現(xiàn)；②適用于非線性分類；③算法調(diào)整方便，且便于調(diào)整K的數(shù)量以及距離；④對(duì)數(shù)量大的樣本具有較好的適用性。K近鄰算法的缺點(diǎn)在于：①對(duì)特征比較多的樣本計(jì)算開銷較大；②對(duì)樣本不均衡的情況表現(xiàn)較差。

2.2.3 線性回歸 線性回歸指利用線性方程對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行擬合，是最常見的回歸算法，其含有1個(gè)自變量和1個(gè)因變量，且二者存在線性關(guān)系，即可用一條直線表示，也被稱為一元線性回歸。腸道菌群數(shù)據(jù)通常含有2個(gè)以上的自變量，多采用多元線性回歸，其最重要的2個(gè)變形是加入了L1正則化的Lasso回歸和L2正則化的嶺回歸。Lasso回歸的突出優(yōu)勢(shì)是加入了懲罰函數(shù)，使得相對(duì)不重要的特征項(xiàng)系數(shù)變?yōu)?，相當(dāng)于進(jìn)行了特征選擇。嶺回歸則是將特征系數(shù)縮小到接近0，而不刪除任何特征項(xiàng)，提高了預(yù)測(cè)精度，但也增加了解釋復(fù)雜度。2021年，Yao等［49］利用線性回歸觀測(cè)到結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）患者微生物菌群多樣性降低，且利用分辯微生物組方法可以有效檢測(cè)結(jié)直腸癌。Li等［50］研究了基于線性回歸的蛋白質(zhì)中鋅結(jié)合位點(diǎn)預(yù)測(cè)的整合方法，可以應(yīng)用于基于序列信息的鋅結(jié)合位點(diǎn)識(shí)別，也可用于推斷蛋白質(zhì)功能，并且更有利于治療某些疾病。

如圖3所示，展示了一個(gè)橫坐標(biāo)表示真實(shí)值，縱坐標(biāo)表示預(yù)測(cè)值的散點(diǎn)圖，線性回歸就是要找到一條直線（圖中的紅色線）來盡可能地?cái)M合圖中的數(shù)據(jù)點(diǎn)。

圖3 線性回歸Fig. 3 Linear regression

線性回歸的優(yōu)點(diǎn)在于：①對(duì)小數(shù)據(jù)量、關(guān)系結(jié)構(gòu)較為簡單的樣本效果較好；②算法較為基礎(chǔ)，容易理解，可解釋性較強(qiáng)。線性回歸的缺點(diǎn)在于不能較好地?cái)M合非線性數(shù)據(jù)。

2.2.4 隨機(jī)森林 隨機(jī)森林的本質(zhì)是包含多個(gè)決策樹的分類器的集合，而決策樹的優(yōu)勢(shì)在于使數(shù)據(jù)形式易于理解［51］。決策樹可以從眾多不熟悉的數(shù)據(jù)集合中提取出一系列規(guī)則，創(chuàng)建規(guī)則的過程就是機(jī)器學(xué)習(xí)的過程。隨機(jī)森林是一種在生物學(xué)和基因組學(xué)中應(yīng)用越來越廣泛的方法，其不僅適用于二分類，也適合多分類。Pasolli等［52］根據(jù)隨機(jī)森林構(gòu)建的炎癥性腸病預(yù)測(cè)模型準(zhǔn)確率達(dá)到0.89，肥胖預(yù)測(cè)模型準(zhǔn)確率達(dá)到0.66。Yang等［53］采用多種方法構(gòu)建華東地區(qū)心血管疾病模型，包括多元回歸模型、分類和回歸樹、樸素貝葉斯、袋裝樹、Ada Boost和隨機(jī)森林，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明隨機(jī)森林優(yōu)于其他方法，曲線下面積（area under curve， AUC）為0.787，且比基準(zhǔn)有顯著改善。

圖4展示了隨機(jī)森林的示例：首先對(duì)數(shù)據(jù)集使用Bootstrap方法對(duì)樣本進(jìn)行重抽樣，然后將得到的每個(gè)樣本輸入決策樹中進(jìn)行分類，最后將若干個(gè)弱分類器的分類結(jié)果進(jìn)行投票選擇，根據(jù)投票決定最終結(jié)果。

圖4 隨機(jī)森林Fig. 4 Random forests

隨機(jī)森林算法的優(yōu)點(diǎn)在于：①對(duì)復(fù)雜高維的數(shù)據(jù)展現(xiàn)出較好的適用性；②可用于篩選重要特征；③泛化能力較強(qiáng)；④可以處理樣本的缺失特征。隨機(jī)森林的缺點(diǎn)在于：①偏向選擇投票最多的特征；②可能產(chǎn)生過度匹配的問題。

2.2.5 人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò) 人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)作為一種運(yùn)算模型，是對(duì)人腦神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)的抽象，由大量神經(jīng)元節(jié)點(diǎn)相互連接而成，每個(gè)節(jié)點(diǎn)就是一種特定的激勵(lì)函數(shù)。兩個(gè)節(jié)點(diǎn)之間連接信號(hào)的加權(quán)值稱為權(quán)重，相當(dāng)于人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的記憶，其主要包含輸入層、隱藏層、輸出層3個(gè)部分，輸入層接收外部的數(shù)據(jù)；隱藏層不能由系統(tǒng)外部觀察；輸出層實(shí)現(xiàn)結(jié)果的輸出。使用人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)作為預(yù)測(cè)模型時(shí)，通常對(duì)數(shù)據(jù)量有極高的要求，并且訓(xùn)練中參數(shù)的調(diào)參也更為嚴(yán)格，訓(xùn)練結(jié)果也更加不可預(yù)知和不可解釋。2017年，Reiman等［11］利用卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（convolution neural network，CNN）構(gòu)建疾病預(yù)測(cè)模型，分類精度較傳統(tǒng)方法更高。Tejamma等［54］使用卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型來預(yù)測(cè)心臟病，取得了非常好的效果。

圖5 展示人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模式：網(wǎng)絡(luò)最左的一層為輸入層，將多組數(shù)據(jù)（比如OTU1到OTUn）輸入到輸入層中的n個(gè)輸入神經(jīng)元中，輸入層中的數(shù)據(jù)傳輸?shù)诫[藏層中，隱藏層會(huì)根據(jù)已經(jīng)訓(xùn)練好的參數(shù)對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，最后隱藏層將數(shù)據(jù)傳輸?shù)捷敵鰧?，并由輸出層將結(jié)果輸出。

圖5 人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)Fig. 5 Artificial neutral network

人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的優(yōu)點(diǎn)在于：①相較于傳統(tǒng)機(jī)器學(xué)習(xí)，人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)可以處理海量數(shù)據(jù)；②計(jì)算能力較強(qiáng)；③算法不斷被優(yōu)化。而人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的缺點(diǎn)包括：①“黑箱”操作，結(jié)果解釋性不高；②計(jì)算耗時(shí)耗力；③模型訓(xùn)練需要更多的數(shù)據(jù)來滿足。

3 機(jī)器學(xué)習(xí)在腸道菌群中的相關(guān)研究

3.1 基于腸道菌群的相關(guān)研究

1917年，Wehkamp等［55］首次分離出大腸桿菌，明確了微生物菌群在宿主中具有抵抗有害菌的作用。1965年，Schaedler等［56］首次將微生物菌群移植到無菌老鼠體內(nèi)，揭示了微生物菌群對(duì)宿主健康發(fā)育的重要性，這創(chuàng)立了利用無菌宿主研究腸道菌群作用的新方法。1989年，研究發(fā)現(xiàn)微生物菌群對(duì)宿主的免疫系統(tǒng)具有調(diào)節(jié)作用［57］。2005年提出的第二代測(cè)序技術(shù)顯著提升了基因測(cè)序深度，可以從分類層級(jí)上分析微生物菌群，有助于研究者深入了解微生態(tài)的功能與特征［58］。2007年實(shí)施的人類微生物組項(xiàng)目［59］以及2012年開始的美國腸道菌群計(jì)劃［60］標(biāo)志著微生物菌群研究從個(gè)體走向大規(guī)模人群。

第二代DNA測(cè)序技術(shù)可對(duì)人體皮膚、口腔、胃、腸道、腹腔等部位的微生物群落進(jìn)行分析，這些微生物群落即為人類微生物群。研究發(fā)現(xiàn)，微生物群對(duì)人類健康有重要影響［61-62］，因此，對(duì)這些微生物菌群的研究，有利于研究人員開發(fā)新的診斷工具和治療方法以判斷人類身體健康狀況和治療相關(guān)疾?。?3-64］，但不同的方法診斷和治療結(jié)果可能存在明顯的差異［65-66］。隨著微生物組數(shù)據(jù)的不斷增加，僅依靠傳統(tǒng)的人工統(tǒng)計(jì)方法可能需要幾個(gè)月甚至幾年的時(shí)間，而人工智能為分析海量數(shù)據(jù)提供了一種快速高效的方式，目前已經(jīng)廣泛運(yùn)用于微生物組學(xué)相關(guān)研究中。

3.2 機(jī)器學(xué)習(xí)在微生物對(duì)宿主疾病預(yù)測(cè)方面的應(yīng)用

近年來，利用機(jī)器學(xué)習(xí)預(yù)測(cè)疾病的相關(guān)研究較多（表1），其具有良好的疾病預(yù)測(cè)能力，且可根據(jù)特征選擇和特異性標(biāo)記提高預(yù)測(cè)精度［67］。已有研究證實(shí)，唾液微生物群可以作為無創(chuàng)診斷膽管炎的標(biāo)記物［68］和預(yù)測(cè)口腔異味（預(yù)測(cè)精度達(dá)97%），并且深度學(xué)習(xí)可以獲得比傳統(tǒng)機(jī)器學(xué)習(xí)更高的準(zhǔn)確率［69］；Dadkhah等［70］研究發(fā)現(xiàn)監(jiān)督式機(jī)器學(xué)習(xí)算法對(duì)復(fù)雜高維的微生物群數(shù)據(jù)有更好的適用性，并且進(jìn)行特征選擇可以有效地提高預(yù)測(cè)精度。以上研究證明，微生物菌群和宿主表型存在一定的關(guān)系，在這些疾病研究中算法的普遍預(yù)測(cè)精度可達(dá)到70%以上，甚至更高。利用微生物數(shù)據(jù)使用機(jī)器學(xué)習(xí)來預(yù)測(cè)宿主的健康狀況一般為二分類問題，其中AUC值和F1分?jǐn)?shù)（F1 score）可作為二分類模型的評(píng)價(jià)指標(biāo)。F1分?jǐn)?shù)為查準(zhǔn)率和召回率的調(diào)和平均值，其中查準(zhǔn)率（precision）表示預(yù)測(cè)正樣本中的準(zhǔn)確比例，召回率（recall）表示預(yù)測(cè)正確的正樣本占所有正樣本的比例。接收者操作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線也稱為接受者工作特性曲線，其x軸為假陽性率（在所有真實(shí)值為負(fù)的樣本中，預(yù)測(cè)錯(cuò)誤所占的比例），y軸為真陽性率（即召回率）。AUC值是ROC曲線圍成的一個(gè)面積值，理想的情況下AUC為1，即所有的樣本都被正確分類；若AUC=0.5，則證明模型的性能和隨機(jī)猜測(cè)相符；若AUC＜0.5，則證明模型的性能不如隨機(jī)猜測(cè)，幾乎沒有應(yīng)用價(jià)值。一般選取AUC值在0.5～1之間具有研究價(jià)值。

表1 機(jī)器學(xué)習(xí)不同疾病預(yù)測(cè)所使用算法及預(yù)測(cè)精度示例Table 1 Examples of algorithms and prediction accuracy of different diseases predicted by machine learning

在構(gòu)建預(yù)測(cè)模型時(shí)，針對(duì)數(shù)據(jù)特點(diǎn)、應(yīng)用場(chǎng)景及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)需要選擇特定的機(jī)器學(xué)習(xí)算法，不同的算法有不同的特性與優(yōu)勢(shì)［71］，一般通過對(duì)比實(shí)驗(yàn)選取較優(yōu)的算法（表1）。通過本文介紹的5種機(jī)器學(xué)習(xí)的特點(diǎn)以及在不同數(shù)據(jù)集上的性能表現(xiàn)，得出構(gòu)建預(yù)測(cè)模型時(shí)選取機(jī)器學(xué)習(xí)算法的一般規(guī)律。①根據(jù)數(shù)據(jù)的特點(diǎn)來選擇算法。數(shù)據(jù)特點(diǎn)包括數(shù)據(jù)形式（如數(shù)值型、文字型或布爾型）、數(shù)據(jù)量大小、數(shù)據(jù)冗余程度、缺失數(shù)據(jù)比例、數(shù)據(jù)均衡性等。在選取建模算法前將數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)變?yōu)閿?shù)值型才能保證算法的運(yùn)行；數(shù)據(jù)量較大可以選擇適合大樣本學(xué)習(xí)的人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)［72］，數(shù)據(jù)量較小則可以選擇適合小樣本學(xué)習(xí)的線性回歸、支持向量機(jī)、K近鄰、隨機(jī)森林；數(shù)據(jù)冗余較大、不均衡、缺失比例高時(shí)可優(yōu)先選擇隨機(jī)森林。②根據(jù)需求選擇算法。需求包括運(yùn)行的時(shí)空復(fù)雜度，模型的可解釋性，分類或回歸問題等，如依據(jù)預(yù)測(cè)的目標(biāo)類型是數(shù)值變量或者類別變量選擇是回歸算法還是分類算法；要求較好的模型可解釋性時(shí)可以選擇線性回歸和支持向量機(jī)；針對(duì)多分類問題可以選擇隨機(jī)森林、人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)；對(duì)于時(shí)空復(fù)雜度要求較高的K近鄰、人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)算法則需要充分考慮計(jì)算機(jī)的硬件配置能否支撐起模型的運(yùn)行。此外，在選取建模方法時(shí)應(yīng)具體問題具體分析，綜合考慮算法在時(shí)空復(fù)雜度、可解釋性、普適性等方面的情況，結(jié)合前人的研究成果選取適合的算法，使得算法在預(yù)測(cè)模型中能夠充分發(fā)揮自身優(yōu)勢(shì)。

4 展望

腸道微生物并不是僅依靠幾種細(xì)菌就能夠?qū)λ拗鳟a(chǎn)生影響，而是大規(guī)模的微生物菌群協(xié)同作用的結(jié)果。當(dāng)今機(jī)器學(xué)習(xí)應(yīng)用于腸道菌群分析已較普遍，極大地推動(dòng)了新型診療手段的發(fā)展。機(jī)器學(xué)習(xí)的應(yīng)用有助于科研人員了解特定腸道菌群與宿主之間的關(guān)系，并挖掘它們深層次的特征，同時(shí)通過對(duì)篩選出來的特定靶點(diǎn)菌群進(jìn)行機(jī)器學(xué)習(xí)預(yù)測(cè)及人工干預(yù)，用于臨床輔助診斷和治療。雖然科學(xué)技術(shù)的發(fā)展為人類提供了大量宿主與微生物菌群之間關(guān)系的信息［73］，促進(jìn)了微生物學(xué)的發(fā)展，但仍存在機(jī)器學(xué)習(xí)預(yù)測(cè)精度不高、模型泛化能力不足、可解釋性不強(qiáng)、模型容易過擬合、調(diào)動(dòng)參數(shù)復(fù)雜等問題。因此，機(jī)器學(xué)習(xí)還需要在算法優(yōu)化、特征提取、增加可解釋性等方面進(jìn)行改進(jìn)，如利用仿生網(wǎng)絡(luò)來進(jìn)行算法優(yōu)化及參數(shù)調(diào)整，以及使用融合方法代替單一方法來進(jìn)行特征選擇等。隨著深度學(xué)習(xí)的興起，對(duì)于大型的腸道菌群數(shù)據(jù)（＞104），深度學(xué)習(xí)算法將會(huì)取得比傳統(tǒng)機(jī)器學(xué)習(xí)更精確的預(yù)測(cè)結(jié)果［74］。本文為利用機(jī)器學(xué)習(xí)對(duì)腸道菌群宿主表型預(yù)測(cè)提供了一定的參考依據(jù)，而隨著人工智能技術(shù)的飛速進(jìn)步，機(jī)器學(xué)習(xí)正在逐漸滲透到生物信息學(xué)、生物醫(yī)學(xué)和生物分類等領(lǐng)域，為這些領(lǐng)域帶來了深刻的變革和創(chuàng)新。這種趨勢(shì)對(duì)于加速科學(xué)研究、醫(yī)學(xué)診斷和生物多樣性研究都具有重要意義。