史蒂文斯-約翰遜綜合征繼發(fā)雙側(cè)舌側(cè)緣巨大炎性增生物1例并文獻復習

林鵑 于凡 李曉娜 李冰炎 張瑞璞 謝衛(wèi)紅

鄭州大學第一附屬醫(yī)院口腔頜面外二科，鄭州 450000

史蒂文斯-約翰遜綜合征（Stevens-Johnson syndrome，SJS）又稱重癥多形紅斑型藥疹，是一種罕見的主要由藥物因素（95%）所誘發(fā)的Ⅳ型遲發(fā)型超敏反應，除發(fā)生特征性的大皰性皮膚反應和表皮剝脫外，常累及口腔、眼、外陰生殖器等黏膜組織，還可出現(xiàn)發(fā)熱的癥狀[1-2]。該病起病急驟，進展快，有復發(fā)的可能，極易出現(xiàn)感染和系統(tǒng)并發(fā)癥，嚴重者甚至并發(fā)多臟器功能衰竭而死亡，故早期識別和正確處理SJS 至關(guān)重要。在臨床上，SJS 住院患者常見于皮膚科，于口腔科就診的極少。本文就鄭州大學第一附屬醫(yī)院口腔科收治的因發(fā)熱服用對乙酰氨基酚導致SJS，后繼發(fā)雙側(cè)舌緣巨大炎性增生物的1例病例進行報道，并對相關(guān)文獻加以復習。

1 病例報告

1.1 入院情況

患者，男，62 歲，因“發(fā)現(xiàn)雙側(cè)舌側(cè)緣增生物1月”于2022年2月收治鄭州大學第一附屬醫(yī)院口腔科。現(xiàn)病史：患者于2021 年12 月因“發(fā)熱12 d，全身皮疹伴破潰8 d，加重1 d”為主訴于鄭州大學第一附屬醫(yī)院就診，因患者反復高熱（峰值39 ℃）病因不明且病情重，急診以“發(fā)熱查因”收入鄭州大學第一附屬醫(yī)院ICU，入院后詳細詢問病史得知患者發(fā)熱后，當?shù)卦\所予以對乙酰氨基酚治療，服用3次后出現(xiàn)全身散在大面積暗紫色斑塊皮疹伴破潰，頜面頸部及上下唇、雙眼瞼腫脹且瞼結(jié)膜上皮壞死脫落（圖1A），睜眼困難，口鼻腔、舌、會陰部黏膜破潰伴滲液，雙側(cè)足底大面積水泡等癥狀。輔助檢查：CT 及床旁纖支鏡肺泡灌洗檢查明確患者雙肺存在感染性炎癥；肝功檢查提示肝功能異常。為明確病情，完善風濕結(jié)締組織全套、腫瘤標志物、鐵蛋白等相關(guān)檢查后，經(jīng)皮膚科、風濕免疫科會診，排除風濕免疫系統(tǒng)疾病，初步診斷為：1）SJS；2）肺部感染；3）肝功能異常。會診后轉(zhuǎn)入皮膚科給予甲潑尼龍60 mg/d，同時保持皮膚創(chuàng)面干燥、抗炎、抗感染、保肝、護胃、化痰、補充白蛋白、糾正電解質(zhì)紊亂等對癥治療，治療效果顯著，體溫恢復正常，皮膚及黏膜病變明顯好轉(zhuǎn)，病情平穩(wěn)出院。

圖1 病例的臨床檢查資料Fig 1 Clinical examination data of the case

1 月前患者因“發(fā)音不清、舌部干燥”發(fā)現(xiàn)雙側(cè)舌側(cè)緣增生物，雙側(cè)增生物約“黃豆”大小，無發(fā)熱等其他不適癥狀，未行處理。因雙側(cè)舌側(cè)緣增生物逐漸緩慢增大，1周前于鄭州大學第一附屬醫(yī)院口腔內(nèi)科門診就診，起初懷疑真菌感染，遂取患者口腔皮屑行真菌鏡檢，結(jié)果示陰性。隨后口腔外科門診對其行舌部增生物探查活檢術(shù)，活檢結(jié)果提示黏液囊腫。

患者為求進一步診治，門診以“舌腫物”收入鄭州大學第一附屬醫(yī)院口腔頜面外二科。自發(fā)病以來，患者納差，余一般情況尚可。既往病史：否認心、肝、肺、腎、腦等全身系統(tǒng)性疾病病史，無傳染性疾病病史，無手術(shù)、外傷史。過敏史：對“對乙酰氨基酚”過敏，表現(xiàn)為重型多形紅斑型藥疹；否認食物過敏史。個人史：吸煙40 年，平均15支/d，已戒煙3年。家族史：其一個姐姐患有干燥綜合征3年，其余家庭成員無類似疾病，否認家族遺傳病史。

?？茩z查：舌活動受限，伸舌居中，舌苔厚。舌體左側(cè)緣及左下舌腹可見大小約3 cm×1.5 cm 不規(guī)則灰黃增生物（圖1B）。舌體右側(cè)緣及右下舌腹可見大小約2.5 cm×1.5 cm 不規(guī)則灰黃增生物（圖1C）。兩側(cè)增生物均質(zhì)地柔軟，與周圍邊界清晰，稍高出正常黏膜表面，觸之無壓痛，活動度差。舌背部中央表面可見較大增生的白色假膜，可拭去，觸之疼痛，與周圍邊界清楚。雙側(cè)頜面部對稱。唇、頰黏膜色澤紅潤，質(zhì)地正常。無張口受限，開口型正中。無其他陽性體征。

輔助檢查：血常規(guī)結(jié)果示：單核細胞絕對值0.71×109/L （↑），嗜酸性粒細胞百分數(shù)8.2%（↑），單核細胞百分數(shù)11.4%（↑）。血凝試驗結(jié)果示：D-二聚體2.92 mg/L（↑），纖維蛋白原測定4.57 g/L（↑）。肝功檢查示：谷丙轉(zhuǎn)氨酶126 U/L（↑），谷草轉(zhuǎn)氨酶87 U/L（↑），天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移同工酶18.00 U/L（↑）。病毒全套檢測結(jié)果示：EB 病毒IgG、巨細胞病毒IgG 及EB 病毒核抗原IgG 抗體陽性。MRI：舌體左右份信號顯示稍不均，DWI高b值信號顯示稍不均（圖2A、B）。

圖2 病例的影像學資料Fig 2 Imaging data of the case

1.2 診斷和治療

術(shù)前初步診斷為：1）雙側(cè)舌側(cè)緣增生物；2）肝功能不全。根據(jù)檢查結(jié)果，排除全麻及手術(shù)明顯禁忌證，經(jīng)治療組討論后，行全麻下舌病損切除術(shù)。術(shù)中使用電刀沿增生物外緣約2 mm 切開舌體黏膜及黏膜下組織，直至舌肌，將兩側(cè)增生物完整摘除并送常規(guī)病理檢查。術(shù)后病理結(jié)果示：左右舌增生物均為黏膜慢性炎癥伴潰瘍，局部鱗狀上皮輕度增生及上皮腳下延。術(shù)后給予抗炎、抗感染、保肝等對癥支持治療。出院當天檢查傷口愈合良好，無感染，無滲血，無滲液。患者生命體征平穩(wěn)，予以出院。術(shù)后10 d 拆線（圖1D、E），術(shù)區(qū)恢復可。術(shù)后11個月隨訪，患者恢復可，未出現(xiàn)其他不適。

2 討論

SJS 發(fā)病率存在明顯的種族差異，亞洲人的患病風險是白種人的2 倍[3-4]。目前，SJS 發(fā)病機制尚不完全清晰，研究[4-5]證實，SJS 主要由藥物、基因、機體免疫等多因素綜合作用導致，其中藥物因素約占95%，最常見的是磺胺類藥物、抗癲癇藥物、非甾體類抗炎藥、別嘌呤醇和奈韋拉平。其臨床表現(xiàn)為口腔、眼部或生殖器黏膜的黏膜皮膚剝脫性病變，口腔黏膜和唇紅緣幾乎均會累及，黏膜起初輕微水腫、紅斑，很快破裂后表現(xiàn)為疼痛的出血性糜爛面，其上附有灰白色膜，唇紅部可見血痂[5-6]。目前認為，SJS 與中毒性表皮壞死松解癥（toxic epidermal necrolysis，TEN）屬于同一疾病譜，其區(qū)別為皮膚的受累面積的不同。根據(jù)世界變態(tài)反應組織2014年的定義，SJS被定義為受累面積＜10%體表面積（body surface area，BSA），TEN 的受累面積>30%BSA，SJS/TEN 重疊被定義為10%~30%的BSA 受累，SJS 還可進展為TEN[4]。多形紅斑是一種免疫介導的少見疾病，以皮膚的靶形損害為主要特征，最初一段時間SJS被認定與多形紅斑屬于同一類疾病，飽受爭議。目前多形紅斑和SJS被認為是兩種病因不同的疾病，均可累及口腔黏膜，前者多由感染因素誘發(fā)，且具有自限性，而后者多由藥物因素誘發(fā)，癥狀嚴重且預后差[7]。SJS 的診斷基于癥狀、體征和皮膚活檢獲得的組織病理學結(jié)果，組織病理學雖然重要，但與重型多形紅斑難以區(qū)分，因此臨床上主要還是以臨床表現(xiàn)作為診斷依據(jù)，在病變僅累及口腔局部黏膜時，需注意與自身免疫系統(tǒng)性疾?。ù蟀掝悾?、病毒性口腔黏膜炎進行鑒別診斷，找到真正的致病因素[1,6-7]。藥物因素是SJS 最常見的致病因素，美國食品和藥物管理局于2013 年發(fā)布的《藥物安全通訊》中告知公眾對乙酰氨基酚與幾種罕見且嚴重的皮膚反應風險相關(guān)，其中就包括SJS[8]。SJS 患者常以口腔局部黏膜疼痛、發(fā)音、進食和吞咽困難為主訴去尋求口腔醫(yī)生的幫助[6]。本病例有明確的對乙酰氨基酚服用史，表現(xiàn)為頜面、頸部及口腔、眼、生殖器等多處皮膚黏膜破潰滲出、脫屑、結(jié)痂，伴反復高熱和電解質(zhì)紊亂，并發(fā)肺部感染、肝功能異常，在SJS 治療康復1 月后因“發(fā)音不清、舌部干燥”繼而發(fā)現(xiàn)了舌部增生物，因口干未緩解且增生物逐漸增大嚴重影響患者發(fā)音和正常的生活，患者遂來鄭州大學第一附屬醫(yī)院口腔科就診。筆者查閱國內(nèi)外相關(guān)文獻，找到了1 例相似報道：一名55 歲的女性患者同樣因服用藥物導致SJS，病變累及了口腔黏膜及全身其他部位，待癥狀完全消退1月后發(fā)現(xiàn)了舌部增生性病變，手術(shù)切除后送病理，結(jié)果為肉芽組織增生，對其進行了長達2 年的隨訪，未復發(fā)[9]。盡管此類報道極少，但也說明SJS患者在口腔黏膜及全身其他部位病變?nèi)?，口腔黏膜局部有可能會繼發(fā)炎性增生物或其他口腔問題，口腔科醫(yī)生作為多學科診療組中的一員，應該對此類患者進行一段時間的隨訪，及時處理可能出現(xiàn)的口腔并發(fā)癥。

SJS 的鑒別診斷如下。1）感染性疾?。喝缈谇荒钪榫。既碇卸鞠男约膊。ㄌ悄虿　⒀翰〖澳[瘤等）、長期大量使用廣譜抗生素、免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素等以及獲得性免疫缺陷綜合征的患者均可誘發(fā)該病。本病例真菌鏡檢結(jié)果為陰性，排除真菌感染。病毒全套檢測結(jié)果示：EB 病毒IgG、巨細胞病毒IgG 及EB 病毒核抗原IgG 抗體陽性，但病毒抗原結(jié)果均為陰性，表明患者曾經(jīng)發(fā)生過病毒感染，但目前已痊愈，并且機體產(chǎn)生了保護性的抗體。2）良性游走性舌炎：該病病因不明，有家族聚集傾向，與遺傳因素、神經(jīng)性障礙、維生素缺乏有關(guān)。特征為舌背上有不規(guī)則的圓形紅斑，邊緣稍隆起，為灰白色或黃白色。病變一面發(fā)展，一面修復，以形態(tài)及位置變換為特點，一般2~10 d 可自愈。本病例臨床癥狀及病程與該疾病的特征不符，患者否認家族遺傳病史，且入院檢查結(jié)果已排除神經(jīng)性障礙、維生素缺乏等因素。3）天皰瘡：天皰瘡是一種少見且嚴重的皮膚黏膜皰性疾病，口腔黏膜的天皰瘡可廣泛發(fā)生于多個部位，根據(jù)特點分尋常型、增殖型、紅斑型及落葉型4種，以軟腭、頰及牙齦黏膜多見，病理特征為棘層松解及上皮內(nèi)皰形成。本病例病理結(jié)果不存在棘層松解現(xiàn)象，且患者初次入院時已排除風濕免疫系統(tǒng)性疾病的可能，故排除該病。

SJS 被認為是為數(shù)不多的皮膚科重癥之一，第一步是早期識別和停用致敏藥物防止疾病繼續(xù)進展，早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療是關(guān)鍵[1]。目前SJS的治療無標準方案，主要以對癥支持治療為主。靜脈注射免疫蛋白（IVIg）來源于健康供體的混合血漿，是SJS 的首選治療方法，自首次報道用IVIg治療SJS 患者以來[10]，系統(tǒng)性皮質(zhì)類固醇在治療SJS 的有效性方面存在爭議[5]。然而，在資源受限的環(huán)境中，全身皮質(zhì)類固醇被認為可能是關(guān)鍵時刻救命的低成本治療[10]。在綜合治療的基礎(chǔ)之上，局部治療以消炎、鎮(zhèn)痛、促進皮膚黏膜愈合，防止受損部位瘢痕形成及功能障礙為主。若皮膚未破損，可外用糖皮質(zhì)激素軟膏，一旦皮損破潰，需加用抗生素類軟膏防感染，應用較溫和的中成藥對黏膜病變濕敷后，加以涂抹抗菌成分的軟膏可取得良好的治療效果[6-7]。SJS患者的治療常涉及住院治療和多學科診治，需要多科室專家的共同參與，如皮膚科醫(yī)生、重癥監(jiān)護臨床醫(yī)生、眼科醫(yī)生、口腔科醫(yī)生、婦科醫(yī)生、泌尿科醫(yī)生、藥理學家/藥劑師等，具體取決于患者的病情需求[1]。本病例經(jīng)皮膚科、ICU、風濕免疫科、口腔科多個學科共同參與診治，患者經(jīng)過甲潑尼龍等藥物抗炎、抗感染、保肝、護胃、化痰、補充白蛋白、糾正電解質(zhì)紊亂、保持皮膚創(chuàng)面干燥等對癥治療后全身癥狀明顯緩解，使用漱口水保持口腔環(huán)境清潔濕潤，采用手術(shù)方法切除舌部增生物，治療效果顯著。

SJS 患者的預后取決于皮膚受累程度和病情嚴重程度，大多數(shù)患者痊愈后未出現(xiàn)嚴重的后遺癥[2,6]。據(jù)報道，SJS 引發(fā)的口腔黏膜問題約占50.8%，包括口腔不適、口腔干燥癥、牙齦的炎癥和粘連、齲齒和牙周病等，兒童患者還可發(fā)生嚴重的牙齒生長異常，如牙齒發(fā)育不全、牙根畸形、牙根構(gòu)建停滯和小牙畸形及唾液腺腺體功能減退等[5]。唾液腺功能減退或許是本病例出現(xiàn)口腔不適、口腔干燥、多顆牙齒齲壞、慢性牙周炎等口腔相關(guān)后遺癥的促進因素。但值得注意的是，該患者術(shù)后10 d 拆線時口干癥狀較前明顯緩解，經(jīng)過后續(xù)11 個月的隨訪，未出現(xiàn)口干等其他不適，未出現(xiàn)局部及全身其他部位復發(fā)的跡象。除常見口腔問題外，眼部并發(fā)癥、皮膚色素沉著、瘢痕、脫發(fā)和指甲營養(yǎng)不良也很常見，甚至有些患者還出現(xiàn)了焦慮、抑郁和創(chuàng)傷后應激障礙等心理問題。根據(jù)一項研究[11]顯示，SJS 的身體和心理后遺癥導致28.2%的患者缺乏工作能力，分別有68.1%和30.0%的患者害怕或避免服藥。因此，對SJS 患者進行適當?shù)男睦硎鑼Щ蛑委?，一定程度上可以消除其焦慮甚至恐懼的就醫(yī)心理，避免心理原因造成的黏膜免疫屏障喪失，對患者預后有促進作用[12]。本病例在本科室就醫(yī)期間有抵觸服用藥物及恐懼就醫(yī)的表現(xiàn)，對其經(jīng)過心理疏導之后已無明顯的消極情緒。

綜上所述，SJS 是一類主要由藥物引起的常可累及口腔、眼、皮膚黏膜損害的皮膚科重癥疾病，嚴重時危及生命。早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療是關(guān)鍵。本病例在SJS痊愈后不久出現(xiàn)舌部繼發(fā)增生物極為罕見，口腔科醫(yī)師在臨床工作中如遇類似患者，需警惕其是否近期發(fā)生過藥物不良反應。此類患者心理或受影響，需密切關(guān)注，必要時行心理疏導，給予足夠的人文關(guān)懷。此外，隨訪很有必要。

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。