桂枝茯苓丸加地龍治療腦內(nèi)微小病變的臨床療效及其危險(xiǎn)因素分析

閆振國(guó) ,曹 賀,陳 婡,王長(zhǎng)德,胡春梅,王 鋒 ,游 毅,劉笑迎

腦內(nèi)微小病變的概念源于擴(kuò)大的血管周圍間隙(virchow-robin space,VRS),主要為頭顱磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)T2加權(quán)(T2WI)圖像上直徑小于3 mm邊緣整齊、境界清楚、不伴有周圍信號(hào)改變的病灶,常見于基底節(jié)區(qū)、半卵圓中心和中腦[1],其數(shù)量與年齡、血管危險(xiǎn)因素和其他的小血管疾病具有一定的相關(guān)性[2]。有文獻(xiàn)表明,擴(kuò)大的血管周圍間隙能夠增加缺血性腦卒中(腔隙性腦梗死、腦小血管病變等)、血管性癡呆和阿爾茨海默病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[3]。曲紅等[4]通過(guò)129個(gè)月的隨訪發(fā)現(xiàn):腦內(nèi)微小病變主要分布在基底節(jié)上部(95.1%),與多項(xiàng)腦血管病危險(xiǎn)因素相關(guān),也是缺血性腦卒中的重要危險(xiǎn)因素之一,臨床上可以作為腦梗死的預(yù)測(cè)因子。因此,預(yù)防腦內(nèi)微小病變的發(fā)生也是預(yù)防缺血性腦卒中的重要手段之一。本研究基于“消癥通絡(luò)”理論采用桂枝茯苓丸加地龍治療腦內(nèi)微小病變病人,并采用Logistic回歸分析探討其危險(xiǎn)因素,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

入選2019年9月—2021年9月就診于上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬上海市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院腦病科診斷為腦內(nèi)微小病變病人,依據(jù)公式計(jì)算樣本量:

其中1-β=Φ(Z-Z1-α/2)+Φ(-Z-Z1-α/2),依據(jù)既往臨床研究中對(duì)照組阿司匹林對(duì)腦內(nèi)微小病變的有效率為94%,采用試驗(yàn)組優(yōu)于對(duì)照組的優(yōu)效性檢驗(yàn),確定α=0.025,β=0.1,效能1-β=0.9,界值 Δδ=-0.15。代入公式計(jì)算出N1=N2=53例。其中有4例因聯(lián)系信息不正確、死亡和其他疾病而退出臨床試驗(yàn),最終入組101例,試驗(yàn)組52例,對(duì)照組49例。本研究經(jīng)上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬上海市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)實(shí)施(倫理號(hào):2020-060-1),所有入組病人或委托人均簽署知情同意書,本研究?jī)?nèi)容符合世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)《赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1)年齡18～80歲,尚未發(fā)生腦血管意外事件,磁共振檢查發(fā)現(xiàn)微小病灶;2)影像學(xué)檢查標(biāo)準(zhǔn):選擇基底節(jié)區(qū)呈Ⅱ型病變[T1WI低、T2WI高、液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)等序列(FLAIR)信號(hào)]和Ⅲ型病變(T1WI低、T2WI高、FLAIR低信號(hào)),且兩側(cè)基底節(jié)微小病變數(shù)合計(jì)≥6處[5]。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

1)影像學(xué)提示發(fā)生過(guò)腦血管意外事件;2)病人治療前或治療中出現(xiàn)相應(yīng)臨床癥狀;3)腦內(nèi)腫瘤病人;4)有藥物(阿司匹林/中藥地龍等)過(guò)敏不能耐受試驗(yàn)者;5)有出血風(fēng)險(xiǎn)者;6)孕期或哺乳期病人。

1.2.3 退出標(biāo)準(zhǔn)

本試驗(yàn)觀察期間,入選病人如出現(xiàn)不良事件或意外事件,或其他可能干預(yù)試驗(yàn)結(jié)果的情況,則退出試驗(yàn)。

1.2.4 脫落標(biāo)準(zhǔn)

1)不能耐受本試驗(yàn)者;2)試驗(yàn)中因各種原因拒絕繼續(xù)使用試驗(yàn)藥物者;3)試驗(yàn)過(guò)程中因聯(lián)系方式錯(cuò)誤等原因失聯(lián)者;4)試驗(yàn)過(guò)程中因其他疾病死亡者。

1.3 方法

采用PHILIPS(1.5Testa)機(jī)拍攝,每例均行軸向常規(guī)T1WI、T2WI、FLAIR掃描。所有序列的切片厚度(slice)為5 mm,間隙(gap)為1 mm;矩陣(matrix)為256×256,FOV(Field of View)為240×240。使用PiView STAR軟件,在底片閱讀器上讀取;由2名固定研究人員共同評(píng)估。按照腦內(nèi)微小病變位置和分類計(jì)數(shù),≤10個(gè)者按實(shí)際數(shù)目記錄,>10個(gè)者按照分級(jí)程度記錄>10個(gè)(2級(jí))或≥25個(gè)(3級(jí))。計(jì)數(shù)微小病變的數(shù)量,按0～9個(gè)、10～25個(gè)、>25個(gè)劃分為低、中、重3個(gè)等級(jí)。

1.4 治療方案

試驗(yàn)組予以桂枝茯苓丸加地龍治療,組方:地龍10 g,茯苓10 g,桂枝10 g,牡丹皮10 g,桃仁10 g,芍藥10 g。經(jīng)本課題組加工成顆粒劑,每次6 g,每日2次,溫水沖服。對(duì)照組予以口服阿司匹林腸溶片100 mg(國(guó)藥準(zhǔn)字:J20130078,拜耳醫(yī)藥保健有限公司生產(chǎn)),每日1次。兩組均以6個(gè)月為1個(gè)療程。觀察期間保證病人基礎(chǔ)疾病用藥方案不變,如有不適及時(shí)干預(yù)處理。

1.5 觀察指標(biāo)及療效評(píng)價(jià)

治療前記錄病人基礎(chǔ)信息(年齡、性別),生活習(xí)慣(吸煙史、飲酒史),血管危險(xiǎn)因素(高血壓病史、糖尿病病史、高血脂病史);治療前后均進(jìn)行頭顱磁共振檢查,觀察腦微小病灶的變化(數(shù)量和形態(tài));記錄治療前后病人總膽固醇、糖化血紅蛋白、三酰甘油的變化。療效評(píng)價(jià):腦內(nèi)微小病灶減少≥5個(gè)為顯效;腦內(nèi)微小病灶減少<5個(gè),數(shù)量和形狀不變?yōu)橛行?數(shù)量或形狀增加為無(wú)效。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 兩組一般資料比較

試驗(yàn)組,男26例,女26例,年齡(70.75±10.24)歲;對(duì)照組,男26例,女23例,年齡(69.73±10.43)歲。兩組年齡、性別、吸煙、飲酒、高血壓病史、糖尿病病史、高脂血癥比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。詳見表1。

表1 兩組臨床資料比較 單位:例(%)

2.2 兩組總膽固醇、糖化血紅蛋白、三酰甘油比較

治療前兩組總膽固醇、三酰甘油、糖化血紅蛋白水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);經(jīng)過(guò)6個(gè)月的臨床治療后兩組總膽固醇均有下降,且試驗(yàn)組優(yōu)于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);糖化血紅蛋白水平試驗(yàn)組有下降,對(duì)照組未見明顯改變,兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);三酰甘油治療前后兩組均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。桂枝茯苓丸加地龍治療能夠改善病人總膽固醇和糖化血紅蛋白含量,且優(yōu)于阿司匹林治療。詳見表2。

表2 兩組糖化血紅蛋白、總膽固醇、三酰甘油水平比較(±s)

2.3 兩組腦內(nèi)微小病變數(shù)量比較

治療前試驗(yàn)組腦內(nèi)微小病變數(shù)量為(15.79±5.89)個(gè),對(duì)照組為(16.90±6.30)個(gè),治療后試驗(yàn)組為(12.60±4.04)個(gè),對(duì)照組(14.94±4.58)個(gè),兩組均較治療前有減少,且試驗(yàn)組優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。兩組治療結(jié)束后,試驗(yàn)組腦內(nèi)微小病變顯效14例,有效32例,總有效率為88.46%;對(duì)照組腦內(nèi)微小病變顯效10例,有效23例,總有效率為67.35%。桂枝茯苓丸加地龍治療對(duì)腦內(nèi)微小病變的治療效果優(yōu)于阿司匹林治療(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組臨床療效比較 單位:例(%)

2.4 腦內(nèi)微小病變的危險(xiǎn)因素分析

為進(jìn)一步研究腦內(nèi)微小病變發(fā)生的危險(xiǎn)因素,對(duì)入組病人既往病史(血壓、血脂、血糖),不良生活習(xí)慣(吸煙、飲酒)及高齡(以65歲分層)、性別等進(jìn)一步分析。詳見表4。

表4 腦內(nèi)微小病變發(fā)生情況分類

使用二分類Logistic回歸分析對(duì)腦內(nèi)微小病變的危險(xiǎn)因素進(jìn)行分析,評(píng)估病人性別、年齡、吸煙、飲酒、血脂、血糖、血壓等對(duì)腦內(nèi)微小病變發(fā)生的影響。該模型解釋了在中重級(jí)腦內(nèi)微小病變發(fā)生的77例中,74例預(yù)測(cè)正確,敏感度為96.1%,特異度為45.8%。表明該模型對(duì)腦內(nèi)微小病變數(shù)≥10個(gè)的預(yù)測(cè)效果較好。模型納入7個(gè)危險(xiǎn)因素,其中性別、吸煙、高脂血癥、糖尿病、高血壓5個(gè)變量差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),吸煙病人發(fā)生腦內(nèi)微小病變的風(fēng)險(xiǎn)是未吸煙病人的4.972倍,高脂血癥病人發(fā)生的腦內(nèi)微小病變的風(fēng)險(xiǎn)是無(wú)高脂血癥的8.940倍,糖尿病病人發(fā)生腦內(nèi)微小病變的風(fēng)險(xiǎn)是無(wú)糖尿病的5.704倍,高血壓病病人發(fā)生的腦內(nèi)微小病變的風(fēng)險(xiǎn)是無(wú)高血壓的4.556倍,男性病人發(fā)生的腦內(nèi)微小病變的風(fēng)險(xiǎn)是女性的3.705倍。詳見表5。

表5 腦內(nèi)微小病變危險(xiǎn)因素的Logistic回歸分析

2.5 不良反應(yīng)發(fā)生率

本研究病人未發(fā)現(xiàn)有出血、皮下瘀斑瘀點(diǎn)等不良反應(yīng),無(wú)藥物過(guò)敏等出現(xiàn)。

3 討 論

腦內(nèi)微小病變?cè)谥嗅t(yī)學(xué)中并無(wú)對(duì)應(yīng)病名明確記載,曲紅等[6-7]根據(jù)腦內(nèi)微小病變?cè)陬^顱核磁共振上的表現(xiàn),結(jié)合中醫(yī)瘀血、痰飲、水濕等病理機(jī)制,將其歸類為“有形之邪·癥瘕”范疇。桂枝茯苓丸源于《金匱要略·婦人妊娠病脈證并治第二十》:“婦人宿有癥病,經(jīng)斷未及三月,而得漏下不止……所以血不止者,其癥不去故也,當(dāng)下其癥,桂枝茯苓丸主之”。現(xiàn)代常用于治療子宮內(nèi)膜炎、內(nèi)膜異位癥、痛經(jīng)、子宮肌瘤、盆腔疾病等瘀血阻滯證的婦科疾病。近年來(lái),有文獻(xiàn)表明該方在治療中風(fēng)、癡呆等腦血管疾病具有良好的臨床療效。候娜娜等[8]運(yùn)用桂枝茯苓丸加味輔助治療急性腦梗死,研究發(fā)現(xiàn)桂枝茯苓丸具有保護(hù)病人神經(jīng)功能,改善神經(jīng)缺損癥狀,降低血漿神經(jīng)元特異性烯醇化酶和內(nèi)皮素-1水平,升高神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子水平和改善凝血功能的作用。桂枝茯苓丸和黃芪建中湯合方可有效改善急性腦梗死病人神經(jīng)功能缺損及殘障程度,其療效與丁苯酞軟膠囊相當(dāng),具有改善側(cè)支循環(huán)、挽救顱內(nèi)缺血半暗帶的功效[9]。本研究發(fā)現(xiàn)桂枝茯苓丸加地龍顆粒通過(guò)降低總膽固醇和糖化血紅蛋白水平,可有效減少和延緩腦內(nèi)微小病變的進(jìn)展,進(jìn)一步證實(shí)桂枝茯苓丸加地龍?jiān)谀X血管病領(lǐng)域的預(yù)防價(jià)值?，F(xiàn)代藥理學(xué)表明桂枝茯苓丸具有降低血黏度、降低血脂、調(diào)節(jié)內(nèi)分泌系統(tǒng)、控制血壓,抑制大腦缺血后再灌注,抑制C-Fos基因表達(dá),阻斷腦組織水腫的發(fā)生,抑制氨基酸興奮而造成的大腦損傷[10-12]。其中桂枝味甘性辛,通經(jīng)絡(luò)而開閉塞,入經(jīng)絡(luò)而達(dá)營(yíng)解郁,具有溫通血脈、助陽(yáng)化氣的功效,同時(shí)還具有擴(kuò)血管、抗氧化、降血脂的作用[13];茯苓氣平味甘,功擅消痰,利水滲濕,現(xiàn)代藥理研究表明茯苓含有多糖類、三萜類等多種成分,具有抗炎、保肝降脂、抗氧化、改善細(xì)胞代謝的作用[14];桃仁味苦性辛,通經(jīng)絡(luò)而化瘀滯,破血瘀而消癥瘕,具有一定的抗血小板聚集、抗纖維化、保護(hù)神經(jīng)等多重藥理作用[15];牡丹皮味苦性辛,善化凝血而破癥,達(dá)木郁而清風(fēng),使風(fēng)清熱退而血行瘀消?，F(xiàn)代藥理表明,牡丹皮具有緩解及改善缺血性中風(fēng)的作用[16]。芍藥味酸苦性寒,能舒經(jīng)通脈,除血痹破堅(jiān)積消瘢瘕,能激活磷脂酰肌醇激酶-蛋白激酶B(PI3K-AKT)通路上調(diào)Bcl-2蛋白表達(dá)水平而抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡和保護(hù)神經(jīng)元[17-18]。地龍性寒味咸,功善循經(jīng)入絡(luò),破瘀阻而開竅?，F(xiàn)代藥理研究表明,地龍具有調(diào)節(jié)血流速度、抑制血小板聚集、改善動(dòng)脈硬化、調(diào)節(jié)微循環(huán),調(diào)控血壓、血糖、血脂等多種作用,廣泛應(yīng)用于腦血管病、驚厥、癲癇、哮喘等疾病治療中[19]。本方桂枝溫經(jīng)通脈為君,桃仁、牡丹皮、茯苓化痰消癥、活血祛瘀為臣,芍藥、地龍通經(jīng)活絡(luò)為佐使之品,諸藥合用,發(fā)揮消癥通絡(luò)之效,進(jìn)而減少腦內(nèi)微小病變,預(yù)防缺血性腦血管病的發(fā)生和復(fù)發(fā)。

腦內(nèi)微小病變與腔隙性腦梗死在頭顱核磁共振上具有一定的差異,其發(fā)病機(jī)制可能與淋巴系統(tǒng)體液循環(huán)障礙有關(guān),且與年齡、高血壓、性別、睡眠障礙、腦外傷、炎癥等因素有一定相關(guān)性[20-21]。資料顯示腦內(nèi)微小病變與腦卒中、腦小血管病變、認(rèn)知功能障礙、淀粉樣病變、腦微出血、神經(jīng)退行性病變等疾病密切相關(guān)[22]。黃珊等[23]學(xué)者通過(guò)對(duì)278例腦梗死病人進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)中重度的腦血管周圍間隙擴(kuò)大是腦梗死復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究通過(guò)采用Logistic回歸分析對(duì)腦內(nèi)微小病變的危險(xiǎn)因素進(jìn)一步分析表明糖尿病、高血壓、高脂血癥病人的發(fā)生率是正常病人的5.704倍、4.556倍和8.940倍;吸煙病人發(fā)生率是不吸煙的4.972倍,男性發(fā)生的概率是女性的3.705倍,這可能與男性吸煙的人數(shù)更多有關(guān)。高脂血癥是腦內(nèi)微小病變發(fā)生的一項(xiàng)重要危險(xiǎn)因素,其發(fā)病機(jī)制可能與脂代謝紊亂引起血管內(nèi)皮損傷有關(guān),血漿中膽固醇、三酰甘油、類脂等脂類的升高能夠增加血液黏度,降低血流速度,影響血管壁的通透性,促使血管硬化,大量的血漿脂蛋白通過(guò)內(nèi)膜,引起巨噬細(xì)胞的吞噬功能,誘發(fā)平滑肌細(xì)胞增生而引起斑塊形成和動(dòng)脈粥樣硬化,造成腦內(nèi)微小病變的早期形成[24]。糖尿病導(dǎo)致腦內(nèi)微小病變可能與胰島素抵抗的形成具有一定的相關(guān)性,胰島素抵抗與動(dòng)脈粥樣硬化具有相關(guān)性,是累及小血管病變的主要危險(xiǎn)因素,通過(guò)改變血管分子水平和細(xì)胞水平的病理變化,能夠增加糖尿病病人腔隙性梗死發(fā)生率[25]。高血壓是腦微血管病變的一項(xiàng)重要危險(xiǎn)因素,靜態(tài)下24 h動(dòng)態(tài)血壓變化與腦血管擴(kuò)大的周圍間隙具有一定相關(guān)性,可能與血管的變化導(dǎo)致血管通透性增加,引起纖維組織的變性,血管搏動(dòng)的力度產(chǎn)生改變,最終抑制組織間液的回流,沉積,形成腦內(nèi)微小病變[26-28]。本研究發(fā)現(xiàn),通過(guò)減低總膽固醇、糖化血紅蛋白水平,能夠減少腦內(nèi)微小病變的發(fā)生,與既往研究腦梗死的復(fù)發(fā)和糖尿病病史、高血壓病史以及高脂血癥相關(guān),且與總膽固醇的含量密切相關(guān)[29]相一致。

本研究顯示,通過(guò)采用“消癥通絡(luò)”理論指導(dǎo)下的桂枝茯苓丸加地龍干預(yù)腦內(nèi)微小病變,能夠有效降低總膽固醇、糖化血紅蛋白水平,減少腦內(nèi)微小病變數(shù)目;發(fā)現(xiàn)性別、吸煙、高血壓病史、糖尿病病史、高脂血癥病史是其重要的危險(xiǎn)因素,而飲酒與年齡尚未發(fā)現(xiàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,這可能與本次樣本量偏少,不能發(fā)現(xiàn)其陽(yáng)性臨床意義有關(guān),需今后進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量和進(jìn)行流行病學(xué)的深入研究。