基于知識圖譜的中醫(yī)藥治療代謝綜合征研究現(xiàn)狀的可視化分析

趙金月,韓宇博,隋艷波,鄒國良,李紅巖,劉 莉

代謝綜合征(metabolic syndrome,MS)是一組復(fù)雜的代謝紊亂癥候群,臨床以中心性肥胖、高血壓、高血糖、血脂異常為主要特征[1],是2型糖尿病、心血管疾病、中風(fēng)、多囊卵巢綜合征、非酒精性脂肪肝和癌癥的危險因素[2-6]。流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示代謝綜合征的全球患病率高達(dá)20%～45%[7],我國約為21.90%[8]。目前西藥治療針對代謝綜合征主要是單靶點、一對一治療為主,中醫(yī)藥具有整體觀、多靶點調(diào)控的獨特優(yōu)勢,大量臨床及基礎(chǔ)研究相關(guān)文獻(xiàn)龐雜,不利于研究者進(jìn)行整體把控和熱點追蹤,因此,對該領(lǐng)域進(jìn)行脈絡(luò)梳理具有重要意義。

知識圖譜是多學(xué)科理論與計量學(xué)分析相結(jié)合,顯示知識發(fā)展進(jìn)程與結(jié)構(gòu)關(guān)系的一種圖像[9]。CiteSpace和VOSviewer是目前最常用的知識圖譜繪制工具。本研究旨在通過上述兩種可視化軟件,展示中醫(yī)藥治療代謝綜合征的研究框架、整體知識結(jié)構(gòu)和發(fā)展趨勢,以期幫助研究者更好地了解該領(lǐng)域的研究現(xiàn)狀、前沿趨勢以及當(dāng)前的研究熱點和模式,為進(jìn)一步研究提供有價值的信息和參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

計算機(jī)檢索中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)服務(wù)平臺(WanFang Database)、維普數(shù)據(jù)庫(VIP)期刊文獻(xiàn)。進(jìn)入“高級檢索”窗,選擇相關(guān)學(xué)科分類,CNKI以“中醫(yī)學(xué)”“中藥學(xué)”“中西醫(yī)結(jié)合”,WanFang Database以“中國醫(yī)學(xué)”,VIP以“中醫(yī)學(xué)”,使用主題檢索,輸入“代謝綜合征”O(jiān)R“胰島素抵抗綜合征”。檢索時限為自建庫至2021年12月31日,檢索時間為2022年3月20日。

1.2 文獻(xiàn)篩選

納入標(biāo)準(zhǔn):1)中醫(yī)藥治療代謝綜合征或胰島素抵抗綜合征為主題的期刊文獻(xiàn);2)以中醫(yī)藥為主要治療方法,可結(jié)合其他干預(yù)措施;3)題錄信息完整的文獻(xiàn);4)基礎(chǔ)實驗研究。排除標(biāo)準(zhǔn):會議報告、健康科普、人物專訪、征稿啟事等文獻(xiàn);重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。雙人雙機(jī)獨立評審,閱讀摘要或全文以減少統(tǒng)計偏差,任何不同意見均要討論并達(dá)成共識。具體篩選流程見圖1。

圖1 中醫(yī)藥治療代謝綜合征文獻(xiàn)篩選流程與結(jié)果

1.3 數(shù)據(jù)可視化

將最終納入文獻(xiàn)按照CiteSpace和VOSviewer所需格式導(dǎo)出并轉(zhuǎn)碼。應(yīng)用CiteSpace 5.7R1對作者、機(jī)構(gòu)進(jìn)行共現(xiàn)分析,對關(guān)鍵詞進(jìn)行聚類分析和突現(xiàn)分析。時間范圍(time slicing)為1997年1月—2021年12月,時間切片(years per slice)為1,閾值為默認(rèn)值,剪裁方式(Puning)選擇Pathfinder,Pruning sliced networks和Pruning the merged network。應(yīng)用VOSviewer 1.6.17軟件對關(guān)鍵詞進(jìn)行共現(xiàn)分析,并結(jié)合Pajek 5.14對節(jié)點聚類分離以避免堆疊。

2 結(jié) 果

2.1 發(fā)文量

經(jīng)篩選共納入文獻(xiàn)1 346篇。1988年Reaven等提出胰島素抵抗綜合征這一術(shù)語,1998年世界衛(wèi)生組織提出了代謝綜合征定義[10]。中醫(yī)藥治療代謝綜合征的研究從1997年開始,起步較晚;1997—2004年相關(guān)研究較少且其間出現(xiàn)中斷;2005—2010年發(fā)文量呈增長趨勢,年均62篇;2011—2021年發(fā)文量略有下降,在波動中趨于穩(wěn)定,年均86篇。詳見圖2。

圖2 1998—2021年中醫(yī)藥治療代謝綜合征發(fā)文量分布情況

2.2 科研合作

利用CiteSpace軟件繪制中醫(yī)藥防治代謝綜合征科研合作網(wǎng)絡(luò)圖譜。年輪圖不同顏色代表不同時期發(fā)文量,節(jié)點數(shù)代表作者或機(jī)構(gòu)的個數(shù),節(jié)點大小代表作者或機(jī)構(gòu)發(fā)文頻次;節(jié)點的中介中心性越大則越重要,若中介中心性≥0.1,年輪圖的外圈為紫色;連線的顏色為首次科研合作時間,粗細(xì)為科研合作頻次。

2.2.1 文獻(xiàn)作者

1 346篇文獻(xiàn)中共包含696位作者,劉莉發(fā)文量最多為39篇,根據(jù)普萊斯定律,中醫(yī)藥治療代謝綜合征研究領(lǐng)域中核心作者的最低發(fā)文量為5篇,由此可得核心作者55位,核心作者發(fā)文量320篇,占總發(fā)文量的24%,遠(yuǎn)低于普萊斯定律50%的標(biāo)準(zhǔn),表明該領(lǐng)域作者合作松散。詳見表1。

表1 中醫(yī)藥治療代謝綜合征發(fā)文頻數(shù)≥9次的作者分布

中醫(yī)藥治療代謝綜合征領(lǐng)域形成了約5個相對穩(wěn)定的學(xué)術(shù)團(tuán)隊,分別為黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院的劉莉、隋艷波團(tuán)隊,遼寧中醫(yī)藥大學(xué)的石巖、楊宇峰團(tuán)隊,福建中醫(yī)藥大學(xué)的高碧珍、李燦東團(tuán)隊,廣東省中醫(yī)院的陳伯鈞團(tuán)隊和中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院的仝小林團(tuán)隊。團(tuán)隊內(nèi)部合作緊密,團(tuán)隊之間缺乏有效的學(xué)術(shù)交流。詳見圖3。

圖3 中醫(yī)藥治療代謝綜合征作者合作網(wǎng)絡(luò)分析

2.2.2 研究機(jī)構(gòu)

對代謝綜合征的科研合作機(jī)構(gòu)分析顯示,主要研究機(jī)構(gòu)多為各地大學(xué)及附屬醫(yī)院。中國中醫(yī)科學(xué)院、廣州中醫(yī)藥大學(xué)、中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院、成都中醫(yī)藥大學(xué)、云南省中醫(yī)醫(yī)院、上海中醫(yī)藥大學(xué)、云南中醫(yī)藥大學(xué)較為重要,其中中國中醫(yī)科學(xué)院的中介中心性最高為0.16,與山西、廣東等地機(jī)構(gòu)均有合作。黑龍江、福建、山東等地對代謝綜合征研究較多,但多局限于本省大學(xué)及附屬醫(yī)院之間,跨地區(qū)合作相對薄弱。詳表2、表3及圖4。

表2 中醫(yī)藥治療代謝綜合征中介中心性居前10位的研究機(jī)構(gòu)

表3 中醫(yī)藥治療代謝綜合征發(fā)文量居前10位的研究機(jī)構(gòu)

圖4 中醫(yī)藥治療代謝綜合征機(jī)構(gòu)合作網(wǎng)絡(luò)分析

2.3 關(guān)鍵詞

2.3.1 關(guān)鍵詞共現(xiàn)

關(guān)鍵詞是一篇文章的靈魂,關(guān)鍵詞共現(xiàn)分析可以用于探測研究主題,分析研究熱點以及監(jiān)測某一知識領(lǐng)域的研究前沿變化,排名居前30位的關(guān)鍵詞見表4。中醫(yī)藥治療代謝綜合征的研究類型主要為中醫(yī)臨床研究和機(jī)制實驗研究。詳見圖5。代謝綜合征的常見合并癥有多囊卵巢綜合征、非酒精性脂肪肝、冠心病等。中醫(yī)臨床研究主要包括辨證論治、名醫(yī)經(jīng)驗、療效觀察、病因病機(jī)等。1)在辨證論治上,形成了以痰濕、瘀血為主的單一證型,以痰瘀互結(jié)、肝郁脾虛為主的復(fù)合證型,活血化瘀、從脾論治為主的中醫(yī)治則。2)在治療方法上,以中藥、針灸、耳穴壓豆、穴位埋線為主,中藥單體和中藥復(fù)方研究較多,常見的中藥單體有黃連素、姜黃素、葛根素,中藥復(fù)方有黃連溫膽湯、益唐康、柴芪湯、二陳湯等。3)在療效評價上,以代謝組分血壓、血糖、血脂等改善為主。機(jī)制實驗研究多通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、基礎(chǔ)實驗等方法,對胰島素抵抗(IR)、肥胖、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、遺傳基因、腸道菌群、代謝組學(xué)等方面進(jìn)行研究。

表4 中醫(yī)藥治療代謝綜合征頻數(shù)居前30位的關(guān)鍵詞分布

圖5 中醫(yī)藥治療代謝綜合征關(guān)鍵詞共現(xiàn)圖譜

2.3.2 關(guān)鍵詞聚類

應(yīng)用CiteSpace軟件對關(guān)鍵詞進(jìn)行聚類分析,得到20個聚類模塊,分為以下兩方面:1)以辨證分型及中醫(yī)治法為主的臨床研究(#2中醫(yī)藥療法、#10數(shù)據(jù)挖掘、#13痰濕體質(zhì)、#14臨床經(jīng)驗、#15代謝組分、#16主成分分析法)。2)機(jī)制研究,包括動物實驗、微生物及分子研究(#0肥胖、#1實驗研究、#3糖脂代謝、#4腎素-血管緊張素系統(tǒng)、#6遺傳基因、#7血脂、#8細(xì)胞凋亡、#9發(fā)病機(jī)制、#11氧化應(yīng)激、#12凝血功能、#17炎癥反應(yīng)、#18芝麻素、#19腸道菌群)。詳見圖6。根據(jù)聚類結(jié)果對代謝綜合征機(jī)制研究進(jìn)行歸納,代謝綜合征發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,目前認(rèn)可的主要有胰島素抵抗、中心性肥胖、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、腸道菌群失調(diào)、凋亡、遺傳因素。胰島素抵抗是代謝綜合征的核心環(huán)節(jié),可促進(jìn)代謝綜合征各組分發(fā)生發(fā)展,最終導(dǎo)致冠心病、腦卒中[11]。中心性肥胖是代謝綜合征的始動因素,通過內(nèi)分泌、炎癥反應(yīng)和內(nèi)在信號通路導(dǎo)致胰島素抵抗[12],通過影響血管內(nèi)皮功能、血管緊張素及交感神經(jīng)興奮性導(dǎo)致高血壓[13]。在肥胖或營養(yǎng)過剩情況下,脂肪細(xì)胞和巨噬細(xì)胞分泌白細(xì)胞介素-6、腫瘤壞死因子-α、單核細(xì)胞趨化蛋白-1等炎性因子,激活炎癥信號通路,促進(jìn)全身性胰島素抵抗及心血管疾病發(fā)生發(fā)展。氧化應(yīng)激是活性氧產(chǎn)生和降解失衡,活性氧參與線粒體損傷,介導(dǎo)炎癥反應(yīng)和游離脂肪酸生成,并且誘導(dǎo)脂肪合成[14]。腸道菌群和宿主免疫系統(tǒng)之間平衡受損,可導(dǎo)致細(xì)菌的腸道轉(zhuǎn)移和代謝內(nèi)毒素的發(fā)展,從而導(dǎo)致全身性炎癥和胰島素抵抗[15]。凋亡是維持機(jī)體穩(wěn)態(tài),清除受損細(xì)胞的重要機(jī)制。肝細(xì)胞凋亡,則糖脂調(diào)節(jié)受損,加重胰島素抵抗和糖脂代謝紊亂。代謝綜合征各組分均表現(xiàn)出明顯的遺傳傾向,2型糖尿病病人一級親屬易出現(xiàn)胰島素抵抗及相關(guān)癥狀[16]。許多全基因組關(guān)聯(lián)研究已確定了90個與高血壓相關(guān)的基因組,100多個與肥胖、脂蛋白和脂質(zhì)水平相關(guān)的基因組[17- 18]。中醫(yī)藥通過多靶點、多通路、多層次、多途徑調(diào)控有效干預(yù)上述發(fā)病機(jī)制,在防治代謝綜合征及并發(fā)癥方面彰顯出巨大潛力[19]。

圖6 中醫(yī)藥治療代謝綜合征關(guān)鍵詞聚類圖譜

2.3.3 關(guān)鍵詞突現(xiàn)

基于關(guān)鍵詞聚類結(jié)果繪制時區(qū)圖,展示研究領(lǐng)域內(nèi)關(guān)鍵詞演變情況,同一時區(qū)內(nèi)關(guān)鍵詞數(shù)量越多,表明該時期產(chǎn)生的技術(shù)成果越多。對關(guān)鍵詞共現(xiàn)熱度變化進(jìn)行突現(xiàn)分析,明確領(lǐng)域內(nèi)研究熱點的更迭狀況,并探測中醫(yī)藥治療代謝綜合征的研究前沿,藍(lán)線表示時間間隔,紅線表示關(guān)鍵詞突現(xiàn)的時間段。

根據(jù)文獻(xiàn)回顧得出中醫(yī)藥治療代謝綜合征研究的新興趨勢。2010年之前以中醫(yī)臨床研究為主,在病因病機(jī)上,多從中醫(yī)古籍中探討理論依據(jù);在治法上,多為經(jīng)典處方及名醫(yī)經(jīng)驗,其中突現(xiàn)的養(yǎng)心通脈片是袁肇凱教授長期臨床經(jīng)驗的總結(jié);在發(fā)病機(jī)制上,瘦素、腫瘤壞死因子-α為研究熱點。2010年之后,隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究技術(shù)發(fā)展,機(jī)制研究占據(jù)優(yōu)勢地位,糖脂代謝、炎性因子、腸道菌群從2017年開始突現(xiàn),并在未來延續(xù)前沿趨勢。在代謝組分上,單一組分血糖、血脂的研究成為熱點。在中醫(yī)證型及體質(zhì)上,體質(zhì)痰瘀互結(jié)、痰濕體質(zhì)的相關(guān)研究較多。詳見圖7、圖8。

圖7 中醫(yī)藥治療代謝綜合征關(guān)鍵詞時區(qū)圖譜

3 討 論

3.1 合作分析

近年來,中醫(yī)藥治療代謝綜合征的文獻(xiàn)數(shù)量總體呈波動上升趨勢,年發(fā)文量在2012年達(dá)到頂峰,相關(guān)研究已經(jīng)取得了較大進(jìn)步,并越來越受到醫(yī)學(xué)界重視。但與其他領(lǐng)域相比,中醫(yī)藥治療代謝綜合征的發(fā)文量相對較少,表明該研究領(lǐng)域仍處于起步階段,需要長期的發(fā)展及探索。中醫(yī)藥治療代謝綜合征領(lǐng)域內(nèi),劉莉、隋艷波團(tuán)隊經(jīng)過實驗研究,證實黃連溫膽湯可改善代謝綜合征大鼠代謝異常及胰島素抵抗,預(yù)防早期腎損害,保護(hù)血管內(nèi)皮功能,并將其運用于臨床,療效確切[20]。高碧珍、李燦東團(tuán)隊主要開展代謝綜合征痰證與遺傳基因及其他指標(biāo)的相關(guān)性研究[21]。石巖、楊宇峰團(tuán)隊圍繞益唐康展開研究,實驗表明益唐康可降糖、降壓、調(diào)脂,改善微循環(huán),增加胰島素敏感性,也運用代謝組學(xué)、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)等對代謝綜合征進(jìn)行機(jī)制研究[22]。陳伯鈞團(tuán)隊采用高脂飲食建立肝氣郁結(jié)型大鼠模型,認(rèn)為柴胡疏肝散可調(diào)節(jié)糖脂代謝,改善胰島素抵抗,延緩動脈粥樣硬化進(jìn)程[22]。仝小林團(tuán)隊中藥復(fù)方研究較分散,有小陷胸湯加減方、唐敏靈丸、降濁清肝方、開郁清胃顆粒等;并用脾癉理論指導(dǎo)代謝綜合征治療[23]。團(tuán)隊之間研究方向各有側(cè)重,相互合作關(guān)系較弱,因此,可建立多中心的科研項目,開展高水平的學(xué)術(shù)交流,促進(jìn)學(xué)者拓寬視野,深化研究。

3.2 發(fā)展趨勢

隨著微生物學(xué)的興起,不斷有新的理論提出,腸道菌群作為新的技術(shù)分支成為研究熱點。腸道菌群失調(diào)可引起腸道短鏈脂肪酸變化,代謝性內(nèi)毒素血癥、低度全身性炎癥和先天免疫系統(tǒng)激活,可能還有其他尚未發(fā)現(xiàn)的因素或媒介,將腸道菌群與代謝綜合征聯(lián)系起來,需要更多的研究來闡明決定代謝綜合征進(jìn)展的飲食-腸道菌群-宿主關(guān)系的代謝、細(xì)胞和分子機(jī)制[24]。中醫(yī)藥對代謝綜合征糖脂代謝、炎癥反應(yīng)的療效評價及作用機(jī)制也是研究的前沿。

3.3 建議與展望

針對本研究結(jié)果,并結(jié)合中醫(yī)藥治療代謝綜合征的實際情況,提出以下建議。臨床研究方面:1)代謝綜合征的病因病機(jī)、辨證分型及療效判定尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn),應(yīng)促進(jìn)代謝綜合征診療規(guī)范形成;2)西藥從單純的降壓、降糖、降脂等單個組分來講起效較快,但中醫(yī)藥對改善胰島素敏感性、保護(hù)血管內(nèi)皮功能、調(diào)節(jié)糖脂代謝等方面療效顯著,因此,可中西醫(yī)結(jié)合防治代謝綜合征;3)代謝綜合征是多種疾病的危險因素,且發(fā)病率逐年上升,運用中醫(yī)“治未病”思想,對代謝綜合征病人進(jìn)行早期干預(yù),防止并發(fā)癥產(chǎn)生和靶器官損害;4)開展大樣本、多中心、長周期的隨機(jī)對照試驗,目前缺乏高質(zhì)量的隨機(jī)對照試驗,且隨機(jī)對照試驗持續(xù)時間較短,中醫(yī)藥治療代謝綜合征所致并發(fā)癥的遠(yuǎn)期療效尚不明確,未來的研究應(yīng)側(cè)重于二級和三級預(yù)防。目前尚不明確何種因素會加速疾病的發(fā)展以及治療的關(guān)鍵途徑,對代謝綜合征的長期觀察和各單因素研究可能為探討其機(jī)制提供參考。實驗研究方面:1)中醫(yī)并無代謝綜合征病名記載,但對其病理表現(xiàn)均有描述。深度挖掘和學(xué)習(xí)中醫(yī)古籍及名醫(yī)經(jīng)驗,運用現(xiàn)代科技手段了解其化學(xué)組成,為代謝綜合征的治療提供新思路。2)完善代謝綜合征動物模型制備,采用或結(jié)合基因修飾的方法,探討遺傳因素對發(fā)病的影響。3)既往機(jī)制研究信號通路較為單一,信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑缺少串?dāng)_關(guān)系研究,可設(shè)計多條信號通路實驗,并研究信號途徑的串?dāng)_關(guān)系。4)運用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)等生物信息學(xué)方法,探尋中藥單體、單味中藥及中藥復(fù)方作用于代謝綜合征的靶點及信號通路,為中藥臨床研究提供思路。5)運用代謝組學(xué),對不同證型代謝物質(zhì)及代謝通路進(jìn)行研究,為中醫(yī)藥診治代謝綜合征提供客觀依據(jù)[25]。臨床與實驗研究并非孤立的,基礎(chǔ)研究多為體外實驗,動物模型與實際臨床情況之間還存在較大差距,在人體微環(huán)境及遺傳因素作用下,進(jìn)一步探討中醫(yī)藥多靶點、多層次、多途徑的療效機(jī)制,使臨床研究和實驗研究有機(jī)結(jié)合。

盡管本研究選擇了盡可能多的數(shù)據(jù)庫和主題詞,使檢索更加全面,但仍可能未涵蓋所有文獻(xiàn),不過這并不影響從文獻(xiàn)中得出結(jié)論的可靠性。本研究用知識圖譜軟件對中醫(yī)藥治療代謝綜合征進(jìn)行文獻(xiàn)計量學(xué)分析,通過系統(tǒng)統(tǒng)計和總結(jié)發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥治療代謝綜合征效果顯著,然而,如何科學(xué)合理地評價中醫(yī)藥治療代謝綜合征的療效,明確其具體機(jī)制,深入挖掘中醫(yī)藥治療代謝綜合征的優(yōu)勢,是未來需要加強(qiáng)的關(guān)鍵問題。