經(jīng)導管肝動脈化療栓塞聯(lián)合大分割三維適形放療治療不可切除原發(fā)性肝癌的療效評價

栗明 蔣著椿 石永剛 董世亮 何自懷 潘梅芳

原發(fā)性肝癌是臨床發(fā)病率及死亡率均較高的一種惡性腫瘤,其具有發(fā)病隱匿的特點,多數(shù)患者在明確診斷時都已處于晚期,錯失了手術切除時機[1]。不可切除的原發(fā)性肝癌患者的中位生存期普遍更短,臨床治療以經(jīng)導管肝動脈化療栓塞(transcatheter arterial chemoembolization, TACE)為主,但患者有較高的復發(fā)風險[2]。直線加速器三維適形放療是一種新型的放射治療技術,其通過CT三維重建精確計算放療劑量分布,讓放射高劑量集中在三維方向上,并保持與腫瘤形狀一致,確保腫瘤靶區(qū)獲得足夠的放射劑量,從而提高腫瘤的局部控制率,同時最大限度地保護正常組織免受放射損傷[3]。本院在不可切除原發(fā)性肝癌的臨床治療中,聯(lián)合應用TACE治療和大分割三維適形放療取得了較為滿意的效果,現(xiàn)報道如下。

資料與方法

一、一般資料

回顧性選取賀州市人民醫(yī)院2018年1月—2021年1月收治的不可切除原發(fā)性肝癌患者作為研究對象。納入標準:①年齡>18歲;②臨床或病理診斷為原發(fā)性肝癌;③腫瘤分期Ⅲb～Ⅳa期;④卡式功能量表(KPS)評分>60分;⑤凝血功能正常;⑥無門靜脈主干完全阻塞;⑦無手術治療機會;⑧患者對治療及隨訪的依從性良好。排除標準:①可行手術完整切除病灶者;②活動性出血者;③合并嚴重感染者;④肝功能衰竭,有大量腹水者;⑤凝血功能障礙者;⑥已發(fā)生遠端轉移者。共62例患者納入研究,男46例,女16例,年齡36～67歲,平均(57.85±6.28)歲,病毒性肝炎58例,肝功Child-Pugh分級A級39例,B級23例,TNM分期Ⅲb期37例,Ⅳa期25例。根據(jù)治療方式的不同分組:30例采用TACE治療(介入組),32例采用TACE聯(lián)合大分割三維適形放療(聯(lián)合組)?；颊呓邮苤委熐熬炇鹆酥橥鈺?且本研究取得了醫(yī)院倫理委員會批準同意。

二、方法

(一)儀器與藥物

儀器選用瑞典Elekta Infinity直線加速器;瑞典Monaco5.11.03放療計劃系統(tǒng);AcrCheck 3D劑量驗證工具;奧沙利鉑(四川匯宇制藥股份有限公司,國藥準字H20213060);氟尿嘧啶注射液(上海旭東海普藥業(yè)有限公司,國藥準字H31020593)。

(二)治療方法

介入組 采用改良Seldinger法進行TACE術。經(jīng)右側股動脈穿刺置管,根據(jù)造影結果確定腫瘤供血血管。先靜脈注射地塞米松類藥物,以減輕化療不良反應。再經(jīng)導管注入奧沙利鉑(100 mg)+亞葉酸鈣(200 mg)+5-氟尿嘧啶(750 mg),之后根據(jù)病灶大小預估栓塞動脈所需碘油劑量,然后碘化油和表柔比星(配比1: 1)制成的混懸乳劑注入供血動脈進行栓塞,必要時可追加明膠海綿顆粒。檢查腫瘤無血供后手術結束。間隔3～4周做下一次TACE治療,介入治療次數(shù)1～3次。

聯(lián)合組 在TACE治療全程結束后2～3周開始行大分割三維適形放療?；颊咴贑T模擬機上取平臥位,雙手上舉,固定熱塑膜,熱塑膜冷卻塑形后行CT增強掃描(層厚3 mm),連續(xù)CT掃描后將圖像傳遞到計劃設計系統(tǒng)中。放療醫(yī)師對腫瘤靶區(qū)、危及器官進行勾畫,腫瘤靶區(qū)(GTV)基礎上外放3～8 mm為計劃靶區(qū)(PTV)。根據(jù)腫瘤相關信息制定放療計劃,放療范圍覆蓋全部腫瘤病灶,注意盡量避免照射到正常組織。使用直線加速器(6MV-X線)給予PTV處方劑量5～10 Gy/次,3次/周,5～8次,總劑量36～63 Gy,95%的PTV需達到處方劑量。

三、觀察指標

放療結束后,每3個月進行1次復查,根據(jù)首次復查結果進行近期療效評估。療效標準參考實體瘤療效評價標準[4],分為完全緩解(病灶消失且至少維持4周)、部分緩解(病灶直徑至少縮小30%且至少維持4周)、病情進展(肝內(nèi)有新病灶出現(xiàn))、病情穩(wěn)定(介于部分緩解與病情進展之間)?？傆行?完全緩解+部分緩解。對比兩組的近期療效。

治療前后,分別采集患者的外周靜脈血,離心后保留血清,使用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清趨化因子9(chemokine C-X-C motif ligand 9, CXCL9)、熱休克蛋白90(heat shock protein 90, HSP90)、β-連接蛋白(β-catenin)水平。(3)記錄兩組治療期間的不良反應情況,全身反應及消化道反應參考美國放射治療協(xié)作組的急性放射損傷分級標準,血液學毒性參考不良反應常見術語標準[5]。(4)兩組患者均隨訪至2023年5月31日或患者死亡,評估患者的中遠期療效,包括6個月、12個月、24個月和36個月的局部控制率、無進展生存率及總生存率。

四、統(tǒng)計學方法

使用軟件SPSS 25.0進行統(tǒng)計學處理。計數(shù)資料以例數(shù)(%)表示,組間比較用χ2檢驗;計量資料以均數(shù)±標準差表示,數(shù)據(jù)比較采用t檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

一、基線資料比較

聯(lián)合組與介入組患者的性別分布、年齡、Child-Pugh分級及TNM分期比較,差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者的基線資料比較[n (%)]

二、近期療效

聯(lián)合組的總有效率與介入組對比,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組患者的近期療效比較

三、血清CXCL9、HSP90、β-catenin水平變化

與治療前相比,兩組治療后的血清CXCL9、HSP90、β-catenin明顯降低,并且聯(lián)合組治療后的血清CXCL9、HSP90、β-catenin水平均顯著低于介入組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后血清CXCL9、HSP90、β-catenin水平比較

四、不良反應情況

治療期間,兩組患者均可耐受,兩組出現(xiàn)肝功能異常者給予保肝藥物后肝功能損傷逐漸緩解。聯(lián)合組與介入組的不良反應總發(fā)生率對比,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 兩組患者的不良反應情況比較

五、中遠期療效

兩組治療后6個月、12個月的總生存率對比差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。聯(lián)合組治療后6個月的局部控制率、無進展生存率均顯著高于介入組(P<0.05)。相比介入組,聯(lián)合組治療12、24、36個月的總生存率、局部控制率及無進展生存率均更高(P<0.05)。見表5。

表5 兩組患者的中遠期療效比較[% (n/N)]

討 論

TACE是臨床治療中晚期不可切除原發(fā)性肝癌的主要方式。肝動脈是肝癌組織最主要的供血動脈,通過TACE治療阻斷腫瘤的主要供血動脈可促使腫瘤缺血壞死,達到控制腫瘤進展的目的[6]。奧沙利鉑為第三代鉑類化合物,其能通過釋放烷化結合物作用于腫瘤細胞DNA,從而起到殺滅腫瘤細胞的作用。該化療藥物對腫瘤細胞有極強的殺傷力和抑制作用,且無交叉耐藥性,正常劑量下對腎臟毒性極小,同時安全性、穩(wěn)定性都優(yōu)于順鉑[7]。氟尿嘧啶為尿嘧啶同類物,其在細胞內(nèi)轉化為有效氟尿嘧啶脫氧核苷酸后被腫瘤細胞攝取,其在腫瘤細胞內(nèi)對胸腺嘧啶核苷酸合成酶發(fā)揮抑制作用,阻斷脫氧核糖核苷酸的轉化過程,干擾腫瘤細胞RNA合成,最終達到殺死腫瘤細胞的目的[8]。大量研究證實,奧沙利鉑和氟尿嘧啶對肝癌有良好的治療效果[9]。本次研究中,介入組患者聯(lián)合應用了奧沙利鉑和氟尿嘧啶進行介入治療,通過導管將奧沙利鉑、氟尿嘧啶送至肝動脈、肝固有動脈后對其進行栓塞,讓化療藥物發(fā)揮抗腫瘤作用的同時,切斷腫瘤血供,從而殺死腫瘤細胞。但除了肝動脈以外,肝臟的血供系統(tǒng)還包含門靜脈系統(tǒng),因而只通過TACE栓塞肝動脈并不能保證腫瘤完全壞死,患者治療后仍有較高的復發(fā)風險,生存獲益并不理想。為此,有必要采取其他治療措施來清除TACE治療后的殘留病灶,以保證患者的生存獲益。

肝癌的放射治療探索歷史悠久,經(jīng)過近70年的臨床探索,多數(shù)學者認為傳統(tǒng)放療對肝癌的價值不大,其原因是傳統(tǒng)放療對肝癌病灶難以達到根治劑量,而提高劑量后造成的不良反應較大,放療并發(fā)癥多,特別是放療引起的肝損傷更是讓患者畏懼,所以臨床并不推薦肝癌放療[10]。隨著放療技術的發(fā)展,三維適形放療技術日益成熟,國內(nèi)逐漸實現(xiàn)了圖像引導下的體部立體定向放射治療,治療前通過對腫瘤靶區(qū)精確定位,實時定位跟蹤,實現(xiàn)了高精準度的放療。相比傳統(tǒng)放療,三維適形放療的精確度高,能夠在保證腫瘤病灶根治劑量的同時,減少對周圍正常肝組織的損傷,放療安全性大大提高[11]。直線加速器是目前臨床應用最廣泛的放療設備,多用于三維適形放療、調(diào)強放療等,其包含行波和駐波兩種加速方式,通過微波電場作用實現(xiàn)沿直線加速電子獲得較高能量,實現(xiàn)對患者病灶部位的高效照射,達到治療目的。目前,越來越多的臨床案例將直線加速器三維適形放療作為不可切除原發(fā)性肝癌TACE輔助治療手段,旨在徹底消除TACE治療后殘留病灶,提高中遠期療效。常規(guī)分割放療后,腫瘤內(nèi)存活干細胞的再群體化會對分次劑量效應造成損害,而大分割三維適形放療通過加速治療在干細胞再群體化前結束治療,避免了對分次劑量效應的損害,有助于提高療效。

本研究結果顯示,聯(lián)合組的總有效率與介入組接近,兩組治療后6個月、12個月的總生存率接近。但聯(lián)合組治療后6個月的局部控制率、無進展生存率均顯著高于介入組,聯(lián)合組治療12個月、24個月、36個月的總生存率、局部控制率及無進展生存率也比介入組更高。這一結果與郭萍等[12]報道結論一致,可見大分割三維適形放療的加用并未明顯提高肝癌患者的近期療效,但是顯著提高了肝癌患者的中遠期療效,患者的生存獲益更為顯著。分析其原因可能是:肝臟的兩套供血系統(tǒng)使得TACE治療后仍有病灶殘留,結合大分割三維適形放療再次治療可有效殺死殘留病灶。另一方面,TACE治療后大部分腫瘤壞死,殘留病灶會迅速進入快速增殖期,此時的腫瘤組織對放射線的敏感性增強,大分割三維適形放療對腫瘤的殺滅效果更好。

CXCL9是一種干擾素γ誘導的CXC家族趨化因子,具有促進T淋巴細胞、NK細胞趨化,擴張腫瘤血管的作用,同時還能通過結合趨化因子受體3來促進腫瘤的轉移和浸潤[13]。有學者提出,血清CXCL9可作為預測肝癌患者介入治療后遠期死亡風險的血清學標志物。HSP90是一種由腫瘤細胞分泌的蛋白物質,其在多種惡性腫瘤中均呈高表達,其血清水平能夠反映患者病情及預后情況[14]。β-catenin為Wnt信號通路上的關鍵蛋白,其在癌癥干細胞發(fā)育中發(fā)揮著關鍵性作用。有研究指出,Wnt信號通路在原發(fā)性肝癌的發(fā)生、發(fā)展及轉移過程中發(fā)揮著重要作用[15]。本研究發(fā)現(xiàn),兩組患者治療后的血清CXCL9、HSP90及β-catenin水平均明顯降低,且聯(lián)合組的各血清學指標降幅更顯著。這提示為奧沙利鉑、氟尿嘧啶介入治療及大分割三維適形放療可能通過抑制Wnt信號通路來發(fā)揮抗腫瘤作用,而聯(lián)合組通過使用三維適形放療殺滅了殘留腫瘤,使得腫瘤負荷進一步降低,腫瘤細胞活性得到有效抑制,因此各血清學指標降幅更為顯著。

放射性肝損傷一直是肝癌放療關注的重點,本研究采用的三維適形放療可通過設置共面和不共面的兩種不規(guī)則野進行照射,并使其在射野方向上與靶區(qū)保持一致,讓靶區(qū)受到相應劑量的輻射,而減少對正常組織危及器官的照射,在有效殺滅腫瘤的同時保護正常肝臟免受損傷。本研究中,聯(lián)合組個別患者出現(xiàn)肝功能異常,給予保肝藥物后轉氨酶水平逐步降低,兩組患者治療期間的耐受性均較好,不良反應總發(fā)生率未見明顯差異。這一結果與相關文獻報道[16]結果相符,證實了TACE聯(lián)合大分割三維適形放療用于原發(fā)性肝癌治療的安全性。

綜上所述,TACE聯(lián)合大分割三維適形放療治療不可切除原發(fā)性肝癌可有效提高肝癌局部控制率,提高患者的中遠期療效,且患者的耐受性較好,安全性高,其作用機制可能與下調(diào)血清CXCL9、HSP90水平,抑制Wnt信號通路有關。需要指出的是,本研究采用的均為局部治療手段,不可切除原發(fā)性肝癌是否還應聯(lián)合抗血管生成及免疫藥物等全身治療,仍有待進一步研究。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。