三種非生物型人工肝治療肝衰竭的療效分析

牛丹 李博玲 宗媛

肝衰竭是多種因素引起的肝臟合成、解毒、代謝和生物轉(zhuǎn)化功能嚴(yán)重障礙或失代償[1]。人工肝支持系統(tǒng)是治療肝衰竭的有效方法之一[2]。其類型包括非生物型人工肝(non-bioartificial liver, NBAL)、生物型人工肝和混合型人工肝,目前NBAL在臨床上廣泛應(yīng)用[3]。本文主要對(duì)血漿置換(plasma exchange, PE)、雙重血漿分子吸附系統(tǒng)(double plasma molecular absorption system, DPMAS)以及雙重血漿分子吸附系統(tǒng)序貫低置換量血漿置換(DPMAS+LPE)3種NBAL進(jìn)行比較,觀察其特點(diǎn)并評(píng)估療效。

資料與方法

一、研究對(duì)象

選取2019年1月—2022年1月陜西省人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科收治的肝衰竭患者,其中年齡≥ 18歲,診斷符合《肝衰竭診治指南(2018年版)》標(biāo)準(zhǔn)[1],分別行DPMAS、PE和DPMAS+LPE治療的肝衰竭患者為研究對(duì)象。排除標(biāo)準(zhǔn):有人工肝治療禁忌證和惡性腫瘤者。經(jīng)過篩選納入109例,其中男性78例,女性31例。根據(jù)患者人工肝治療的模式不同,分為3組:DPMAS組34例、PE組37例、DPMAS+LPE組38例。其中,DPMAS組患者34例,男25例,女9例;年齡(54.18±16.04)歲;住院時(shí)間(17.53±10.49)d。PE組患者37例,男26例,女11例;年齡(54.57±17.95)歲;住院時(shí)間(18.08±9.70)d。DPMAS+LPE組患者38例,男27例,女11例;年齡(53.21±15.61)歲;住院時(shí)間(21.03±8.80)d。3組患者性別、年齡及住院時(shí)間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn),且均得到所有研究對(duì)象監(jiān)護(hù)人簽署知情同意書。

二、研究方法

(一)內(nèi)科治療 所有患者均接受包括病因治療、保護(hù)肝細(xì)胞膜、降低炎癥反應(yīng)、改善微循環(huán)等內(nèi)科綜合治療。

(二)非生物人工肝治療

1. 設(shè)備和材料 ① 設(shè)備:德國(guó)貝朗床旁血液凈化機(jī)(Diapact CRRT);② 材料:血漿分離器(貝朗 L 0.5)、血漿膽紅素吸附器(珠海健帆 BS330)、血液灌流器(珠海健帆 HA330-Ⅱ)。

2. 治療方法 所有患者治療前留置股靜脈單針雙腔導(dǎo)管。根據(jù)凝血功能及有無臨床出血傾向采用無抗凝或肝素抗凝。

(1)PE :采用床旁血液凈化機(jī)將患者血液引出體外,經(jīng)血漿分離器分離血漿和血細(xì)胞,廢棄血漿,用異體新鮮冰凍血漿為置換液,與血細(xì)胞匯合,再回輸體內(nèi)。血流速度為80～120 mL/min,血漿分離速度為30～35 mL/min,血漿置換量為2.5～3 L。每次治療時(shí)間約1.5～2 h。每次治療前給予地塞米松5 mg,葡萄糖酸鈣1 g預(yù)防過敏反應(yīng)。

(2)DPMAS:在PE的基礎(chǔ)上,經(jīng)血漿分離器分離出血漿后,使血漿經(jīng)BS330血漿膽紅素吸附器和串聯(lián)的HA330-Ⅱ血液灌流器進(jìn)行血漿凈化,將凈化后的血漿與血細(xì)胞匯合回輸體內(nèi)。血漿灌流量為5 L,血流速度100～120 mL/min,血漿分離速度為30 mL/min。

(3)DPMAS+LPE:先將血漿分離器與陰離子膽紅素吸附柱和血液灌流器進(jìn)行串聯(lián),雙重血漿吸附,血漿治療量為5 L后,夾閉陰離子吸附柱及血液灌流器方向的血流,利用血漿分離器繼續(xù)進(jìn)行PE,置換量為1 ～1.5 L。血流速度100～120 mL/min,血漿分離速度為30 mL/min。

三、觀察指標(biāo)

(一)實(shí)驗(yàn)室檢查 收集人工肝治療開始前當(dāng)天早晨和首次人工肝治療后次日早晨患者的WBC、Hb、血小板(PLT)、TBil、DBil、ALT、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、Alb、PT、INR、PTA、FIB、血肌酐(Scr)、尿素(BUN)、鉀(K)、鈉(Na)和PCT。

(二)計(jì)算中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(neutrophilic lymphocyte ratio, NLR)。

(三)MELD評(píng)分 根據(jù) Kamath 改良公式計(jì)算,R=3.78 × ln [ TBil(mg/dL)] + 11.2 × ln(INR)+ 9.57 × ln [Cr(mg/dL)] + 6.43 ×(病因:膽汁性或酒精性0, 其他1)[3]。

(四)采用電話隨訪統(tǒng)計(jì)不同模式人工肝治療后患者的90天生存率情況。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、基本資料比較

(一)病因比較 DPMAS組、PE組及DPMAS+LPE組患者肝衰竭的病因多樣,其中包括乙型肝炎病毒(30例/27.5%)、戊型肝炎病毒(5例/4.6%)、EB病毒(4例/3.7%)、巨細(xì)胞病毒(1例/0.9%)、群蜂蜇傷(3例/2.8%)、膿毒癥(22例/20.2%)、循環(huán)衰竭(14例/12.8%)、藥物(6例/5.5%)、急性化膿性膽管炎(3例/2.8%)、重癥急性胰腺炎(4例/3.7%)、自身免疫性肝病(6例/5.5%)、妊娠急性脂肪肝(7例/6.4%)、原因不明(4例/3.7%)。以乙型肝炎病毒感染、膿毒癥和循環(huán)衰竭為主。3組病因構(gòu)成差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=22.088,P=0.512)。

(二)性別、年齡、住院時(shí)間、治療前MELD評(píng)分、APACHE Ⅱ評(píng)分及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的基線水平比較 3組患者性別、年齡、住院時(shí)間和治療前APACHE Ⅱ評(píng)分、MELD評(píng)分、肝功能(TBil、DBil、ALT、AST、Alb)、凝血功能(PT、INR、PTA、FIB)、腎功能電解質(zhì)(Scr、BUN、K、Na)、血細(xì)胞(WBC、NLR、Hb、PLT)及PCT差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1、表2。

表1 患者基線資料水平(例,%)

表2 患者治療前、首次治療后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及MELD評(píng)分比較

(三)肝衰竭分類的比較 3組患者肝衰竭分類包括急性(51例/46.8%)、亞急性(23例/21.1%)和慢加急性(35例/32.1%),其中以急性肝衰竭患者為主,無慢性肝衰竭患者。3組患者急性肝衰竭、亞急性肝衰竭和慢加急性肝衰竭分類的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表1。

二、療效比較

(一)治療前后肝功指標(biāo)的變化 組內(nèi)比較:與治療前相比,首次人工肝治療后24 h內(nèi)3組患者TBil、DBil、ALT均顯著下降,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05); DPMAS組患者治療前后AST差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),其余兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);DPMAS組和DPMAS+LPE組患者治療前后Alb水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),而PE組患者治療后Alb水平顯著升高,治療前后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表2。治療后組間比較:3組TBil、DBil水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05);DPMAS+LPE組ALT水平最低、DPMAS組AST水平最低、PE組Alb水平最高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05),見表2。治療后組間兩兩比較發(fā)現(xiàn),DPMAS組和DPMAS+LPE組比較,TBil、ALT(KW=18.692,P=0.037)、AST(KW=18.609,P=0.038)和Alb(P=0.012)水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;DPMAS組和PE組Alb水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.004)。

(二)治療前后血細(xì)胞及凝血功能的變化 DPMAS組患者WBC、PLT、PT、INR、PTA治療前后差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),其Hb和FIB治療后顯著下降,NLR顯著上升,與治療前比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05);PE組患者治療后NLR顯著下降,PT和INR顯著下降,PTA顯著上升,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);DPMAS+LPE組患者WBC、NLR、PT和INR治療后較治療前均顯著下降,PTA顯著上升,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05),見表2。3組治療后WBC、NLR、Hb、PLT及FIB水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05);治療后PE組PT和INR水平最低,PTA水平最高,DPMAS組PT和INR水平最高,PTA最低,見表2。治療后組間兩兩比較發(fā)現(xiàn):DPMAS組和PE組,DPMAS組和DPMAS+LPE組PT、INR和PTA差異均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.001)。

(三)治療前后腎功能、電解質(zhì)、PCT及MELD評(píng)分 治療前后DPMAS組BUN、Scr、K及PCT差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05),治療后Na水平顯著升高,MELD評(píng)分顯著下降,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05);PE組Scr、PCT及MELD評(píng)分治療后顯著下降,治療前后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05),其BUN、K、Na治療前后差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05);DPMAS+LPE組PCT及MELD評(píng)分治療后顯著下降,治療前后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05),其BUN、Scr、K、Na治療前后差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05),見表2。3組治療后MELD評(píng)分水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,DPMAS+LPE組最低,DPMAS組最高(P<0.05);3組之間BUN、Scr、K、Na和PCT差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05),見表2。治療后組間兩兩比較發(fā)現(xiàn),DPMAS組和PE組MELD評(píng)分差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.009);DPMAS組和DPMAS+LPE組MELD評(píng)分差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。

(四)人工肝治療后的主要觀察指標(biāo)下降率比較

我們用治療前和治療后各指標(biāo)的差值與治療前數(shù)值的比值表示患者治療前后各指標(biāo)的下降率,從而反映各指標(biāo)的改善程度。3組比較,MELD評(píng)分、PT、INR、PTA、WBC、NLR、Hb和PCT差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表3。

表3 人工肝治療前后各項(xiàng)指標(biāo)下降率的比較

組間兩兩比較發(fā)現(xiàn), PE組和DPMAS+LPE組患者M(jìn)ELD評(píng)分(KW=-30.397,P<0.001;KW=-35.617,P<0.001)、PT(KW=-40.020,P<0.001;KW=-33.925,P<0.001)、INR(KW=-36.332,P<0.001;KW=-35.659,P<0.001)、WBC(KW=-20.754,P=0.017;KW=-22.734,P=0.007)和NLR(KW=-23.171,P=0.006;KW=-21.731,P=0.011)的下降率顯著高于DPMAS組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,其PTA的下降率(KW=41.641,P<0.001;KW=31.841,P<0.001)顯著低于DPMAS組。但PE組和DPMAS+LPE組兩組之間上述指標(biāo)的下降率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MELD評(píng)分:KW=-5.219,P=1.000; PT:KW=6.095,P=1.000; INR:KW=0.673,P=1.000; PTA:KW=-9.800,P=0.538; WBC:KW=-1.979,P=1.000; NLR:KW=1.440,P=1.000)。DPMAS組Hb下降率顯著高于DPMAS+LPE組(KW=24.305,P=0.003),其余兩組Hb下降率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。3組患者PCT下降率的差異兩兩比較均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,PE組顯著高于DPMAS組(KW=-18.711,P=0.038),DPMAS+LPE組顯著高于DPMAS組(KW=-41.344,P<0.001),DPMAS+LPE組顯著高于PE組(KW=-22.633,P=0.006)。

(五)生存率比較 表1見3組住院時(shí)間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;人工肝治療次數(shù):DPMAS組為(2.94±0.92)次,PE組為(2.78±0.71)次,DPMAS+LPE組為(3.32±0.74)次,3組患者治療次數(shù)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=4.472,P=0.014)。隨訪90 d后,統(tǒng)計(jì)DPMAS組患者的生存率為47.1%,PE組患者生存率為54.1%,DPMAS+LPE組患者為60.5%,3組患者生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.953,P=0.377),見圖1。

圖1 DPMAS組、PE組、DPMAS+LPE組

討 論

肝衰竭是嚴(yán)重的肝病癥候群,病死率極高,嚴(yán)重威脅患者生命。病毒、細(xì)菌感染以及藥物、酒精中毒等是其常見病因,在我國(guó)乙型肝炎病毒感染最為常見[1]。本研究提示,ICU中肝衰竭患者的病因同樣以乙型肝炎病毒為主,其次膿毒癥和循環(huán)衰竭導(dǎo)致的肝衰竭也較為常見。肝衰竭無論病因如何,隨著病情進(jìn)展,肝臟合成和代謝功能衰竭、異常的炎癥反應(yīng),會(huì)引起繼發(fā)性多器官功能障礙[2]。無論初始病因有何不同,在隨后疾病發(fā)展過程中,免疫損傷、缺血缺氧和內(nèi)毒素血癥依次出現(xiàn),推動(dòng)和加速肝衰竭的進(jìn)展[4]。避免或阻斷這些病理生理改變是治療的方向。在臨床工作中某些病因往往不能迅速有效地被清除,NBAL通過體外裝置,清除體內(nèi)有毒物質(zhì),改善內(nèi)環(huán)境,為肝細(xì)胞再生及肝功能恢復(fù)創(chuàng)造條件。臨床上應(yīng)根據(jù)患者病情特點(diǎn)和NBAL不同類型的優(yōu)缺點(diǎn),制訂個(gè)體化的治療方案[5-6]。本研究對(duì)比分析臨床較常用的NBAL模式,PE、DPMAS以及結(jié)合兩者優(yōu)缺點(diǎn)的DPMAS+LPE。

PE可清除患者體內(nèi)的各種代謝毒素和致病因子[7-9],但臨床上常因?yàn)橐淮沃委煹难獫{需求量大而應(yīng)用受限。DPMAS是將血漿分離、膽紅素吸附和血漿灌流組合的一種NBAL。DPMAS不需要血漿,但需注意有白蛋白丟失及輕度凝血功能異常的不良反應(yīng)[3]。而DPMAS+LPE結(jié)合兩者的優(yōu)點(diǎn),先行DPMAS,再序貫低劑量PE,具有成本效果優(yōu)勢(shì)[10],不但可以節(jié)省血漿用量,提高療效而且可以減少治療過程中的并發(fā)癥。鐘韻等[11]通過Meta分析發(fā)現(xiàn),DPMAS+PE有效改善肝功能、凝血功能,減少血漿用量,彌補(bǔ)了單獨(dú)PE或DPMAS的缺陷,對(duì)血紅蛋白和血小板的影響小。本研究顯示,DPMAS、PE和DPMAS+LPE治療后患者TBil和DBil均顯著下降。其中PE和DPMAS+LPE可明顯改善凝血功能、升高Alb水平,而DPMAS反而使FIB和 Alb、Hb水平下降。本研究也證實(shí)在DPMAS之后序貫LPE可以有效補(bǔ)充部分白蛋白及凝血物質(zhì)。另外,本研究中PE組患者每次治療的血漿用量約為2.5～3 L,DPMAS+LPE組患者每次治療的血漿用量為1～1.5 L,其血漿用量較PE明顯減少,并且兩種模式在肝功能、凝血功能改善方面療效相當(dāng)。故當(dāng)血漿資源不足時(shí)可考慮選擇DPMAS+LPE治療。

對(duì)于炎癥方面,本研究主要以NLR、PCT作為觀察指標(biāo),相對(duì)于其他炎癥因子如TNF-α、IL-2、IL-6等,其在臨床檢驗(yàn)中簡(jiǎn)便易獲取且檢查費(fèi)用相對(duì)較低。在肝衰竭發(fā)病機(jī)制中宿主免疫反應(yīng)與炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)發(fā)揮著極為重要的作用[12]。細(xì)胞因子風(fēng)暴直接損傷肝細(xì)胞的同時(shí)刺激巨噬細(xì)胞釋放炎癥因子,激活細(xì)胞免疫和體液免疫,導(dǎo)致T淋巴細(xì)胞表面黏附因子表達(dá)顯著增加,T 淋巴細(xì)胞大量聚集浸潤(rùn)于肝臟,使得 NLR 顯著升高[13]。研究表明,NLR與肝衰竭患者病情判斷及預(yù)后相關(guān)[14-16]。有研究發(fā)現(xiàn),作為診斷細(xì)菌感染的重要標(biāo)志物PCT,在肝衰竭患者中也會(huì)顯著升高,并與病情的嚴(yán)重程度相關(guān)[17]。本研究中,PE組和DPMAS+LPE組患者治療后NLR和PCT均顯著降低,并且兩組患者NLR和PCT下降程度均顯著高于DPMAS組患者;與PE相比DPMAS+LPE組患者PCT下降程度更顯著。研究證明,與PE相比,DPMAS聯(lián)合PE對(duì)于肝衰竭患者C反應(yīng)蛋白、TNF-α、IL-6等炎癥介質(zhì)的清除更顯著[18]。所以DPMAS聯(lián)合PE治療有助于炎癥介質(zhì)的清除,改善患者免疫功能。

MELD評(píng)分是常用的評(píng)價(jià)肝衰竭患者預(yù)后的多因素評(píng)價(jià)模型[1]。3組患者治療前MELD評(píng)分水平均較高,治療后 均顯著下降,其中PE和DPMAS+LPE較DPMAS患者治療后MELD下降程度更顯著,但前兩者之前無差異。為進(jìn)一步觀察患者遠(yuǎn)期療效,我們對(duì)比觀察隨訪90天患者的生存率發(fā)現(xiàn),DPMAS+LPE組患者生存率最高,PE次之,其次為DPMAS組,但3組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。查閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn),目前非生物型人工肝對(duì)生存率影響的臨床研究結(jié)論尚不一致。有研究發(fā)現(xiàn)與單純PE相比,DPMAS+PE可提高肝衰竭患者28天生存率[19-20]。也有研究發(fā)現(xiàn)與單次DPMAS相比,DPMAS+PE沒有提供生存益處[21]。

綜上所述,DPMAS、PE和DPMAS+LPE3種非生物型人工肝治療均可不同程度改善患者肝功能;PE及DPMAS+LPE還可有效改善患者凝血功能及炎癥反應(yīng),當(dāng)血漿量有限時(shí)可考慮選擇DPMAS+LPE;DPMAS會(huì)降低血紅蛋白和纖維蛋白原水平;但三者對(duì)生存率影響無顯著差異。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。