甲狀腺微小癌患者血清TSH、TTF-1與超聲造影參數(shù)相關(guān)性及聯(lián)合檢測(cè)價(jià)值

劉海楠,馮玉俊,郭連峰,王林娜,趙正歷

(1.河北省殘疾人康復(fù)中心,河北 石家莊 050081;2.哈勵(lì)遜國(guó)際和平醫(yī)院,河北 衡水 053000)

甲狀腺微小癌是指腫瘤最大徑≤1.0 cm的甲狀腺惡性結(jié)節(jié),據(jù)統(tǒng)計(jì),其發(fā)病率占所有甲狀腺惡性結(jié)節(jié)的2.0%～35.6%,通常無(wú)癥狀與陽(yáng)性體征,診斷難度較大［1-2]。促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone,TSH)屬于甲狀腺細(xì)胞中最主要的作用激素之一,甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子-1(thyroid transcription factor-1,TTF-1)能夠調(diào)節(jié)甲狀腺特異蛋白(如TSH受體、甲狀腺球蛋白)基因轉(zhuǎn)錄,兩者在甲狀腺良惡性結(jié)節(jié)診斷中表現(xiàn)出良好價(jià)值［3-4]。但有研究證實(shí),由于甲狀腺微小癌惡性程度、侵襲性較低,采用血清學(xué)標(biāo)志物診斷時(shí)極易出現(xiàn)漏診現(xiàn)象［5]。超聲造影是一種超聲成像技術(shù),可通過(guò)微泡造影劑實(shí)現(xiàn)信號(hào)增強(qiáng),使得受檢臟器微循環(huán)和實(shí)質(zhì)灌注可視化,而甲狀腺微小癌與良性小結(jié)節(jié)在聲像圖上存在部分較為類似的表現(xiàn),從而導(dǎo)致診斷誤差,亦不建議單獨(dú)應(yīng)用［6-7]。但目前關(guān)于甲狀腺微小癌患者血清TSH、TTF-1與超聲造影參數(shù)相關(guān)性及聯(lián)合檢測(cè)價(jià)值的研究較少,為此本研究嘗試探討該課題,旨在為臨床提供參考依據(jù),現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 前瞻性選取河北省殘疾人康復(fù)中心和哈勵(lì)遜國(guó)際和平醫(yī)院2018年8月至2020年8月甲狀腺微小癌患者106例作為惡性組,其中男41例,女65例,年齡39～74歲,平均(52.22±6.25)歲,病灶直徑0.3～1.0 cm,平均(0.52±0.17)cm。另選取同期良性甲狀腺結(jié)節(jié)患者106例作為良性組,其中男44例,女62例,年齡38～65歲,平均(51.56±6.08)歲,病灶直徑0.2～1.0 cm,平均(0.55±0.18)cm。兩組年齡、性別、病灶直徑等一般資料均衡可比(P>0.05),本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)審批通過(guò)[編號(hào):院科倫審:(2018)倫審第(0093)號(hào)］。

1.2 選取標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):均經(jīng)病理檢查證實(shí)甲狀腺結(jié)節(jié)性質(zhì);均為首次確診;患者均知情,自愿簽訂知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):參與本研究前有口服抗甲狀腺藥物、甲狀腺激素史者;既往有甲狀腺疾病史、手術(shù)史者;存在頭頸部放射史者;合并其他影響血清TSH、TTF-1水平的疾病者。

1.3 方法 (1)血清TSH、TTF-1檢測(cè)方法:于兩組入院后次日清晨采集空腹靜脈血3 mL,離心處理,離心半徑為13.5 cm,離心速率為2 500 r/min,離心時(shí)間為15 min,取上清液,于-70 ℃條件下保存?zhèn)溆?均于72 h內(nèi)檢測(cè),采用全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀(購(gòu)自美國(guó)Beckman Coulter公司,型號(hào):ACCESS2型)及配套試劑盒檢測(cè)血清TSH水平,采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清TTF-1水平,試劑盒購(gòu)自美國(guó)Beckman Coulter公司。(2)超聲造影檢查方法:于兩組入院當(dāng)日采用彩色多普勒超聲診斷儀(購(gòu)自飛利浦公司,型號(hào):EPIQ7型)進(jìn)行掃描檢查,探頭頻率設(shè)置為9～15 MHz,先行常規(guī)二維超聲檢查,之后調(diào)整為超聲造影模式,注射造影劑后觀察動(dòng)態(tài)圖像3 min,儲(chǔ)存后采用超聲造影軟件進(jìn)行脫機(jī)分析,于病灶內(nèi)及周圍正常甲狀腺組織勾畫感興趣區(qū),獲取超聲造影時(shí)間-強(qiáng)度曲線及相關(guān)參數(shù):造影劑峰值強(qiáng)度(peak intensity,PI)、時(shí)間-強(qiáng)度曲線下面積(time intensity curve-Area under the curve,TIC-AUC)、達(dá)峰時(shí)間(time to peak,TTP)。

1.4 觀察指標(biāo) ①兩組血清TSH、TTF-1、超聲造影參數(shù);②血清TSH、TTF-1與超聲造影參數(shù)相關(guān)性;③血清TSH、TTF-1、超聲造影參數(shù)單獨(dú)診斷甲狀腺微小癌價(jià)值;④血清TSH、TTF-1聯(lián)合超聲造影參數(shù)診斷甲狀腺微小癌價(jià)值;⑤惡性組不同病理特征患者血清TSH、TTF-1、超聲造影參數(shù);⑥血清TSH、TTF-1、超聲造影參數(shù)與病理特征的關(guān)系。

2 結(jié)果

2.1 兩組血清TSH、TTF-1、超聲造影參數(shù) 惡性組血清TSH(1.98±0.43)mU/L、TTF-1(4.65±1.21)μg/L高于良性組(1.63±0.31)mU/L、(3.24±1.08)μg/L,PI(5.34±1.83)%、TIC-AUC(9.66±1.26)1/s低于良性組(8.42±2.80)%、(10.89±2.06)1/s,TTP(17.13±3.96)s長(zhǎng)于良性組(13.67±4.59)s(P<0.05,表1)。良惡性典型病例超聲造影、TIC-AUC圖像(圖1～2)。

表1 兩組血清TSH、TTF-1、超聲造影參數(shù)比較

A:甲狀腺良性結(jié)節(jié)的超聲造影圖像以等增強(qiáng)為特征;B:甲狀腺微小癌的超聲造影圖像以不均勻性低增強(qiáng)為特征。圖1 典型良性和惡性病例的CEUS圖像

A:甲狀腺良性結(jié)節(jié)TIC 曲線,病灶區(qū)域?yàn)樽仙治鰠^(qū),正常腺體為黃色分析區(qū),病變區(qū)域灌注強(qiáng)度等于正常腺體,表現(xiàn)為等增強(qiáng);B:TIC 曲線病灶區(qū)域?yàn)樽仙治鰠^(qū),正常腺體為黃色分析區(qū),病變區(qū)域灌注強(qiáng)度低于正常腺體,表現(xiàn)為低增強(qiáng)。圖2 典型良性和惡性病例的TIC-AUC圖像

2.2 血清TSH、TTF-1與超聲造影參數(shù)相關(guān)性 Pearson相關(guān)性分析,血清TSH(r=-0.306、-0.169、0.162)、TTF-1(r=-0.356、-0.376、0.218)與PI、TIC-AUC呈負(fù)相關(guān),與TTP呈正相關(guān)(P均<0.001,表2)。

2.3 血清TSH、TTF-1、超聲造影參數(shù)單獨(dú)診斷甲狀腺微小癌價(jià)值 以惡性組作為陽(yáng)性樣本,良性組作為陰性樣本,繪制ROC曲線,結(jié)果顯示,血清TSH、TTF-1,超聲造影參數(shù)PI、TIC-AUC、TTP單獨(dú)診斷甲狀腺微小癌的AUC分別為0.797(95%CI:0.737～0.849)、0.738(95%CI:0.674～0.796)、0.782(95%CI:0.720～0.836)、0.734(95%CI:0.669～0.792)、0.782(95%CI:0.720～0.836),將血清TSH、TTF-1,超聲造影參數(shù)PI、TIC-AUC、TTP進(jìn)行Logistic二元回歸擬合,返回預(yù)測(cè)概率Logit(P)作為獨(dú)立檢驗(yàn)變量,獲取聯(lián)合診斷甲狀腺微小癌的AUC為0.914(95%CI:0.868～0.948),敏感度為87.74%,特異度為84.91%,明顯優(yōu)于各指標(biāo)單獨(dú)診斷(圖3)。

圖3 血清TSH、TTF-1、超聲造影參數(shù)診斷甲狀腺微小癌價(jià)值

2.4 惡性組不同病理特征患者血清TSH、TTF-1、超聲造影參數(shù) 腫瘤直徑0.6～1 cm、中高分化、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腺外浸潤(rùn)患者血清TSH、TTF-1、PI、TIC-AUC高于腫瘤直徑≤0.5 cm、低分化、無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、無(wú)腺外浸潤(rùn)患者,PI、TIC-AUC低于腫瘤直徑≤0.5 cm、低分化、無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、無(wú)腺外浸潤(rùn)患者,TTP長(zhǎng)于腫瘤直徑≤0.5 cm、低分化、無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、無(wú)腺外浸潤(rùn)患者(P<0.05,表3)。

表3 惡性組不同病理特征患者血清TSH、TTF-1、超聲造影參數(shù)

2.5 血清TSH、TTF-1、超聲造影參數(shù)與病理特征的關(guān)系 Spearman相關(guān)性分析,血清TSH(r=0.435、0.360、0.263、-0.263)、TTF-1(r=0.573、0.519、0.385、-0.458)、TTP(r=0.439、0.441、0.330、-0.383)與腫瘤直徑、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腺外浸潤(rùn)呈正相關(guān),與分化程度呈負(fù)相關(guān),PI(r=-0.644、-0.643、-0.526、0.547)、AUC(r=-0.501、-0.448、-0.434、0.446)與腫瘤直徑、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腺外浸潤(rùn)呈負(fù)相關(guān),與分化程度呈正相關(guān)(P均<0.001,表4)。

表4 血清TSH、TTF-1、超聲造影參數(shù)與病理特征的關(guān)系

3 討論

TSH是由垂體前葉分泌的促甲狀腺激素,可通過(guò)結(jié)合甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞上的TSH受體,經(jīng)由一系列信號(hào)傳導(dǎo)通路產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng),與甲狀腺結(jié)節(jié)發(fā)生、發(fā)展存在密切聯(lián)系［8-9]。TTF-1是一種多肽,與甲狀腺腫瘤發(fā)生、分化及轉(zhuǎn)移密切相關(guān)［10-11]。邱爽等［12]報(bào)道指出,與甲狀腺良性結(jié)節(jié)患者相比,甲狀腺惡性結(jié)節(jié)患者血清TSH、TTF-1水平顯著升高。本研究結(jié)果顯示,惡性組血清TSH、TTF-1高于良性組(P<0.05),可見血清TSH、TTF-1升高表達(dá)會(huì)顯著增加甲狀腺微小癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。分析原因,TSH可間接刺激甲狀腺上皮細(xì)胞分泌腫瘤壞死因子、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、細(xì)胞生長(zhǎng)因子等,從而加快新生血管形成,促進(jìn)癌變發(fā)生;同時(shí)TSH與TSH受體結(jié)合后會(huì)促使TSH受體相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路改變及其功能區(qū)基因突變,引起抑癌基因的甲基化,減弱其對(duì)癌變的抑制作用,從而增加癌變風(fēng)險(xiǎn)［13]。TTF-1具有維持甲狀腺正常功能和穩(wěn)定甲狀腺細(xì)胞新陳代謝作用,而癌變發(fā)生后會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞無(wú)序生長(zhǎng),致使甲狀腺細(xì)胞代謝紊亂,甲狀腺功能被破壞［14]。本研究還顯示,血清TSH、TTF-1單獨(dú)診斷甲狀腺微小癌的AUC分別為0.797、0.738,雖具有一定診斷價(jià)值,但仍存在較高的誤診、漏診風(fēng)險(xiǎn),可能與甲狀腺微小癌較低的惡性程度有關(guān)。

超聲造影是一種無(wú)創(chuàng)的超聲成像技術(shù),能獲取對(duì)比增強(qiáng)圖像,清晰顯示腫瘤血流灌注和血管微循環(huán)情況,還能實(shí)現(xiàn)連續(xù)動(dòng)態(tài)觀察,受到臨床關(guān)注［15-16]。Wei等［17]研究結(jié)果顯示,甲狀腺良性與惡性結(jié)節(jié)患者的超聲造影特征存在顯著差異。本研究發(fā)現(xiàn),惡性組超聲造影參數(shù)PI、AUC低于良性組,TTP長(zhǎng)于良性組,提示上述超聲造影參數(shù)可能是診斷甲狀腺微小癌的影像學(xué)指標(biāo)。分析原因,PI表示結(jié)節(jié)感興趣區(qū)造影劑進(jìn)入的峰值量,是反映結(jié)節(jié)內(nèi)部微血管分布的主要參數(shù),在甲狀腺微小癌中降低的原因是由于其病灶內(nèi)的新生血管內(nèi)皮走行紊亂,功能不成熟,加之內(nèi)部存在較多乳頭分支,夾雜纖維組織,從而對(duì)新生血管形成壓迫,進(jìn)而減弱新生血管儲(chǔ)存血液功能,難以滿足腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)需求,造成細(xì)胞缺血壞死,形成局部微小栓子,阻塞血管,最終導(dǎo)致新生血管功能喪失,因此其結(jié)節(jié)內(nèi)微血管分布較良性結(jié)節(jié)少［18];TTP延長(zhǎng)可能是因?yàn)榧谞钕傥⑿“┠[瘤組織內(nèi)大量濾泡細(xì)胞被取代,導(dǎo)致微血管阻力變大,進(jìn)而致使TTP延長(zhǎng)［19];TIC-AUC是指TIC曲線下面積,可有效反映結(jié)節(jié)內(nèi)血流灌注總量,由于甲狀腺微小癌腫瘤組織中的新生血管不成熟,導(dǎo)致其血流灌注總量較低［20]。本研究數(shù)據(jù)表明,超聲造影參數(shù)PI、AUC、TTP單獨(dú)診斷甲狀腺微小癌的AUC分別0.782、0.734、0.782,診斷價(jià)值欠佳,仍有較大提升空間,考慮是由于超聲造影僅能從一個(gè)特定切面評(píng)估病灶增強(qiáng)模式和參數(shù),無(wú)法完全觀察病灶所致。

本研究還發(fā)現(xiàn),甲狀腺微小癌患者血清TSH、TTF-1與超聲造影參數(shù)PI、TIC-AUC呈負(fù)相關(guān),與TTP呈正相關(guān),可見血清指標(biāo)與超聲造影參數(shù)之間密切相關(guān)。故在上述研究基礎(chǔ)上,本研究創(chuàng)新性嘗試探討血清TSH、TTF-1聯(lián)合超聲造影參數(shù)PI、TIC-AUC、TTP診斷甲狀腺微小癌的價(jià)值,結(jié)果顯示,聯(lián)合診斷甲狀腺微小癌的AUC為0.914,敏感度為87.74%,特異度為84.91%,明顯優(yōu)于各指標(biāo)單獨(dú)診斷,為臨床早期診斷提供新思路。

此外,本研究結(jié)果顯示,血清TSH、TTF-1、TTP與腫瘤直徑、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腺外浸潤(rùn)呈正相關(guān),與分化程度呈負(fù)相關(guān),PI、TIC-AUC與腫瘤直徑、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腺外浸潤(rùn)呈負(fù)相關(guān),與分化程度呈正相關(guān),提示血清TSH、TTF-1、超聲造影參數(shù)PI、TIC-AUC、TTP與甲狀腺微小癌多種病理特征聯(lián)系緊密,能夠?yàn)榕R床準(zhǔn)確評(píng)估病理進(jìn)展提供參考依據(jù)。不足之處:納入樣本量較少,可能造成數(shù)據(jù)偏倚,今后需繼續(xù)收集病例,作進(jìn)一步探討。

綜上所述,甲狀腺微小癌患者血清TSH、TTF-1與超聲造影參數(shù)PI、TIC-AUC、TTP顯著相關(guān),聯(lián)合檢測(cè)可作為臨床診斷的重要途徑,且上述指標(biāo)均與多項(xiàng)病理特征密切相關(guān),能為臨床評(píng)估病理進(jìn)展提供有效信息。