克立硼羅軟膏聯(lián)合NB-UVB治療輕中度特應(yīng)性皮炎的療效及對血清總IgE、EOS變化的影響

楊婷婷 孫亞琪 馬仁燕 沈春花

[摘要]目的：探究克立硼羅軟膏聯(lián)合窄譜中波紫外線（NB-UVB）治療輕中度特應(yīng)性皮炎（Atopic dermatitis，AD）的療效及血清總IgE、嗜酸性粒細(xì)胞（Eosinophils，EOS）變化。方法：選取蘇州市第九人民醫(yī)院2021年2月-2022年2月收治的輕中度AD患者79例，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組（39例）和對照組（40例）。對照組進(jìn)行NB-UVB治療，觀察組采用克立硼羅軟膏聯(lián)合NB-UVB治療。治療結(jié)束后評估患者臨床療效，比較治療前后患者歐洲AD評分（Scoring atopic dermatitis，SCORAD）、腫瘤壞死因子α（Tumor necrosis factor alpha-α，TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（Interleukin-6，IL-6）水平及血清總IgE、嗜酸性粒細(xì)胞（Eosinophils，EOS）變化情況，統(tǒng)計并比較治療期間的不良反應(yīng)情況。結(jié)果：觀察組總有效率94.87%高于對照組67.50%（P＜0.05）；兩組輕中度AD患者治療后SCORAD積分降低，且觀察組低于對照組（P＜0.05）；兩組治療后TNF-α、IL-6水平降低，觀察組TNF-α、IL-6水平低于對照組（P＜0.05）；兩組治療后血清總IgE、EOS水平降低，觀察組低于對照組（P＜0.05）；觀察組、對照組的不良反應(yīng)率分別為25.64%、17.50%（P＞0.05）。結(jié)論：克立硼羅軟膏聯(lián)合NB-UVB能夠有效提高治療輕中度AD患者的臨床療效，可改善患者血清炎癥水平及血清總IgE、EOS水平，安全性較高。

[關(guān)鍵詞]克立硼羅軟膏；窄譜中波紫外線；特應(yīng)性皮炎；血清總IgE；嗜酸性粒細(xì)胞

[中圖分類號]R758.22? ? [文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A? ? [文章編號]1008-6455（2023）09-0078-04

Efficacy of Criborole Ointment Combined with NB-UVB in the Treatment of Mild to Moderate Atopic Dermatitis and Changes in Serum Total IgE and EOS

YANG Tingting，SUN Yaqi，MA Renyan，SHEN Chunhua

（Department of Dermatology，the Ninth People's Hospital of Suzhou，Suzhou 215200，Jiangsu，China）

Abstract： Objective? To explore the curative effect of creborone ointment combined with narrow-band UVB （NB-UVB） in the treatment of mild to moderate atopic dermatitis （AD） and the changes of serum total IgE and eosinophils （EOS）. Methods? A total of 79 cases of mild to moderate AD patients admitted to Suzhou Ninth People's Hospital from February 2021 to February 2022 were selected and divided into the observation group （39 cases） and the control group （40 cases） according to the random number table method. The control group was treated with NB-UVB， and the observation group was treated with criborole ointment combined with NB-UVB. After treatment， the clinical efficacy and adverse reactions during treatment of the patients was evaluated， and the European AD scores， tumor necrosis factor （TNF-α）， interleukin-6 （IL-6） levels， and serum total IgE and eosinophils （EOS） were compared before and after treatment. Results? The total effective rates of the observation group and the control group were 94.87% and 67.50% and the observation group was higher than the control group （P＜0.05）. The SCORAD scores of the moderate AD patients in the two groups decreased after treatment， and the observation group was lower than the control group （P＜0.05）. The levels of TNF-α and IL-6 in the two groups? decreased， and the levels of IL-6 and TNF-α were lower than those in the control group after treatment （P＜0.05）. Serum total IgE and EOS levels in the two groups decreased after treatment， and the observation group was lower than the control group （P＜0.05）. The adverse reaction rates of the observation group and the control group were 25.64% and 17.50%， respectively. There was no significant difference in the adverse reaction rates between the two groups （P＞0.05）. Conclusion? Criborone ointment combined with NB-UVB can improve the clinical efficacy of moderate AD patients， improve serum inflammation level and serum total IgE and EOS levels， with high safety.

Key words： criborole ointment; narrow-spectrum UVB; atopic dermatitis; serum total IgE; eosinophils

特應(yīng)性皮炎是一種慢性炎癥性皮膚病，臨床主要表現(xiàn)為濕疹樣皮疹，且病情反復(fù)發(fā)作[1]。部分患者可同時患有哮喘、過敏性鼻炎等特應(yīng)性疾病。AD的病因復(fù)雜，可能與患者的基因、環(huán)境、免疫系統(tǒng)有關(guān)，目前治療上主要以緩解臨床癥狀、降低復(fù)發(fā)率為主[2]。近年來，國內(nèi)外研究證實(shí)窄譜中波紫外線（Narrow band Ultraviolet B，NB-UVB）對各種皮膚病的治療均有一定療效，但部分患者皮膚敏感，耐受程度較差，但NB-UVB治療周期長，患者依從性不佳，治療效果受限[3-4]。為有效提高治療效果，應(yīng)考慮與其他藥物聯(lián)合治療?？肆⑴鹆_軟膏是美國研制的一種針對輕、輕中度AD患者的藥物，在國外取得了良好的療效，近兩年該藥通過國內(nèi)批準(zhǔn)[5-6]。目前關(guān)于該藥用于AD的研究較少，本研究在NB-UVB的基礎(chǔ)上聯(lián)合克立硼羅軟膏，探究該治療方案對于輕中度AD患者的療效及血清總IgE、EOS變化。

1? 資料和方法

1.1 一般資料：選取蘇州市第九人民醫(yī)院2021年2月-2022年2月收治的79例輕中度AD患者，其中輕度33例，中度46例，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，觀察組39例，男21例，女18例，年齡20～55歲，平均年齡（38.59±8.64）歲；病程0.5～4年，平均病程（2.16±1.04）年；輕度17例，中度22例。對照組40例，男22例，女18例，年齡20～55歲，平均年齡（39.23±8.15）歲；病程0.5～4年，平均病程（1.98±1.36）年；輕度16例，中度24例。兩組輕中度AD患者一般資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。本研究經(jīng)過筆者醫(yī)院倫理委員會審核和批準(zhǔn)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國特應(yīng)性皮炎診療指南》[7]中AD的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②患者均為輕、中度AD（SCORAD積分＜40分[8]）；③年齡＞18歲；④首次進(jìn)行AD相關(guān)治療；⑤患者簽署知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)：①對克立硼羅軟膏過敏者；②近3個月內(nèi)服用過影響炎癥水平、免疫功能的藥物；③近期進(jìn)行過光學(xué)治療者；④處于孕期或哺乳期者；⑤存在感染性疾??；⑥患惡性腫瘤者；⑦合并其他炎癥疾病或免疫疾病。

1.4 治療方法

1.4.1 對照組：對照組進(jìn)行NB-UVB治療（型號UV100L，德國Waldmann公司），初始劑量0.3～0.4 J/cm2（最小紅斑劑量的50%），3次/周，若每次照射后皮膚未出現(xiàn)紅斑反應(yīng)，下次照射時增加0.1 J/cm2，直至出現(xiàn)淡紅斑時的劑量為最佳劑量，若出現(xiàn)紅斑且有痛感，待紅斑消失后繼續(xù)照射，且劑量減半，最大劑量為2.5 J/cm2，每天照射3次，共治療12周。

1.4.2 觀察組：NB-UVB治療同對照組，在此基礎(chǔ)上聯(lián)合克立硼羅軟膏治療（國藥準(zhǔn)字HJ20200022，Pharmacia and Upjohn Company LLC，規(guī)格：30克/支），囑患者將克立硼羅軟膏涂抹于患處，2次/天，連續(xù)涂抹12周。

1.5 臨床療效評估標(biāo)準(zhǔn)：治療結(jié)束后，根據(jù)SCORAD積分的減分情況分為痊愈、顯效、有效及無效。SCORAD積分減分率＞90%為痊愈，70%～＜90%為顯效，30%～＜70%為有效，0～＜30%視為無效，總有效率=（痊愈+顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。SCORAD減分率=（治療前-治療后）SCORAD積分/治療前SCORAD積分×100%[8]。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 AD病情嚴(yán)重程度評估：采用SCORAD積分，分別于治療前后評估患者AD嚴(yán)重程度，SCORAD積分包括體表損傷面積、皮損嚴(yán)重程度，瘙癢程度，影響睡眠程度等四個維度，總分為103分，分?jǐn)?shù)越高表明AD病情越嚴(yán)重。

1.6.2 TNF-α、IL-6水平及血清總IgE、EOS水平檢測：分別于治療前、后采集患者空腹靜脈血3 ml，離心取上清液，采用酶聯(lián)免疫試劑盒檢測血清TNF-α、IL-6水平及血清總IgE水平。EOS取患者2 ml空腹末梢血，加入0.38 ml稀釋好的伊紅染液，混勻計算，EOS數(shù)=10個方格內(nèi)的EOS數(shù)×20×106。

1.6.3 不良反應(yīng)：統(tǒng)計兩組輕中度AD患者治療期間出現(xiàn)的頭暈惡心、皮膚腫脹，蕁麻疹，色素沉淀等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.7 統(tǒng)計學(xué)分析：利用SPSS 22.0軟件處理數(shù)據(jù)。計量資料、計數(shù)資料分別以（xˉ±s），[例（%）]表示，組間比較行t檢驗(yàn)或χ2檢驗(yàn)，P＜0.05即差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2? 結(jié)果

2.1 兩組療效比較：觀察組治療總有效率為94.87%，較對照組（67.50%）高（P＜0.05），見表1，典型病例治療前后見圖1～2。

2.2 兩組SCORAD積分比較：兩組AD患者治療后SCORAD積分均降低，觀察組低于對照組（P＜0.05），見表2。

2.3 兩組血清TNF-α、IL-6水平比較：兩組AD患者治療后TNF-α、IL-6水平降低，且觀察組低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

2.4 兩組AD患者血清總IgE、EOS水平比較：兩組AD患者治療后血清總IgE、EOS水平降低，且觀察組低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

2.5 兩組AD患者不良反應(yīng)比較：觀察組治療期間患者出現(xiàn)頭暈惡心2例、皮膚腫脹2例、蕁麻疹1例、色素沉著5例；對照組頭暈惡心2例、皮膚腫脹1例、色素沉著4例，兩組患者不良反應(yīng)率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表5。

3? 討論

AD是一種慢性皮炎，主要表現(xiàn)為皮膚瘙癢、干燥等，病情易反復(fù)。由于AD發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前無法根治，臨床針對AD主要以緩解癥狀為主[9]。有研究發(fā)現(xiàn)AD患者磷酸二酯酶Ⅳ（Phosphodiesterase-4，PDE-4）水平明顯高于健康者，具有一定抗炎作用的PDE-4抑制劑，如克立硼羅軟膏被批準(zhǔn)用于AD的治療[10]。NB-UVB對于AD患者的療效已被證實(shí)[11]，為提高輕中度AD患者的治療效果，本研究在NB-UVB的基礎(chǔ)上聯(lián)合克立硼羅軟膏治療，以期為AD的臨床治療提供新的治療方案。

對照組治療總有效率分別為94.87%、67.50%，觀察組高于對照組，兩組AD患者治療后SCORAD積分均降低，且觀察組低于對照組，表明兩種治療方案對于輕中度AD患者均有一定的治療效果，但聯(lián)合治療效果更明顯，提示克立硼羅軟膏聯(lián)合NB-UVB治療能夠有效降低患者的AD嚴(yán)重程度。在林楊楊等[12]研究中，克立硼羅軟膏能夠有效縮短輕中度AD患兒的治療時間、降低SCORAD積分，療效較好，與本研究結(jié)果相符合。在動物研究中顯示，炎癥因子抗體能夠抑制變應(yīng)性鼻炎鼠模型中炎癥因子水平及RORγt mRNA水平，改善大鼠鼻炎相應(yīng)癥狀[13]。兩組治療后TNF-α、IL-6水平降低，且觀察組水平低于對照組；兩組治療后血清總IgE、EOS水平降低，觀察組低于對照組，表明克立硼羅軟膏聯(lián)合NB-UVB能夠更加有效改善血清炎癥水平及血清總IgE、EOS水平。目前認(rèn)為Th2細(xì)胞介導(dǎo)的Ⅳ型超敏反應(yīng)對于AD發(fā)病及病情程度具有一定的影響[14]。NB-UVB較強(qiáng)的穿透力能夠殺死真皮中的大量T細(xì)胞，減少Langerhans細(xì)胞，阻斷向淋巴細(xì)胞傳遞抗原的途徑，使表皮淋巴細(xì)胞無法正常增殖，從而抑制全身超敏反應(yīng)，減少細(xì)胞IgE分泌，降低EOS水平，進(jìn)一步抑制炎癥因子的分泌[15-16]?？肆⑴鹆_軟膏是一種小分子PDE-4抑制劑，同樣是一種非激素藥物，患者不會產(chǎn)生依賴性，該藥物能夠與PDE-4的催化位點(diǎn)結(jié)合，從而抑制PDE-4的活性[17-18]。同時，PDE-4抑制劑能夠調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，從而降低促炎癥因子水平，增高抗炎因子水平[19]。兩組不良反應(yīng)率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但觀察組低于對照組。關(guān)于克立硼羅軟膏的藥理學(xué)研究顯示，該藥物能夠被皮膚快速吸收，代謝為非活性產(chǎn)物，因此能夠減少不良反應(yīng)的發(fā)生，與本研究結(jié)果相符[20]。

綜上，克立硼羅軟膏聯(lián)合NB-UVB能夠提高輕中度AD患者的臨床療效，改善血清炎癥水平及血清總IgE、EOS水平，安全有效。但本研究具有一定的局限性，樣本量較少且為單中心研究、未進(jìn)行隨訪等，研究結(jié)果仍待進(jìn)一步研究證實(shí)。

[參考文獻(xiàn)]

[1]Kim J，Kim B E，Leung D Y M.Pathophysiology of atopic dermatitis： Clinical implications[J].Allergy Asthma Proc，2019，40（2）：84-92.

[2]Puar N，Chovatiya R，Paller A S.New treatments in atopic dermatitis[J].Ann Allergy Asthma Immunol，2021，126（1）：21-31.

[3]閆翠彥.他克莫司聯(lián)合NB-UVB對中重度特應(yīng)性皮炎患兒血清總IgE、EOS變化的影響[J].中國中西醫(yī)結(jié)合皮膚性病學(xué)雜志，2020，19（3）：264-266.

[4]Rossi M，Rovati C，Arisi M，et al.A short cycle of narrow-band uvb phototherapy in the early phase of dupilumab therapy can provide a quicker improvement of severe atopic dermatitis[J].Dermatology，2021，

237（3）：407-415.

[5]Bissonnette R，Pavel A B，Diaz A，et al.Crisaborole and atopic dermatitis skin biomarkers： An intrapatient randomized trial[J].J Allergy Clin Immunol，2019，144（5）：1274-1289.

[6]張帆，糜自豪，孫勇虎.外用磷酸二酯酶4抑制劑軟膏治療斑禿一例附文獻(xiàn)復(fù)習(xí)[J].中國麻風(fēng)皮膚病雜志，2022，38（4）：217-219.

[7]中華醫(yī)學(xué)會皮膚性病學(xué)分會免疫學(xué)組，特應(yīng)性皮炎協(xié)作研究中心.中國特應(yīng)性皮炎診療指南（2020版）[J].中華皮膚科雜志，2020，53（2）：81-88.

[8]Oranje A P，Glazenburg E J，Wolkerstorfer A， et al.Practical issues on interpretation of scoring atopic dermatitis： the SCORAD index， objective SCORAD and the three-item severity score[J].Br J Dermatol，2007，157（4）：645-648.

[9]吳承龍.小分子靶向抑制劑及生物制劑在兒童特應(yīng)性皮炎的應(yīng)用前景[J].臨床兒科雜志，2020，38（2）：149-155.

[10]Saeki H，Baba N，Ito K，et al.Difamilast， a selective phosphodiesterase 4 inhibitor， ointment in paediatric patients with atopic dermatitis： a phase Ⅲ randomized double-blind， vehicle-controlled trial[J].Br J Dermatol，2022，186（1）：40-49.

[11]Lossius A H，Sundnes O，Ingham A C，et al.Shifts in the skin microbiota after uvb treatment in adult atopic dermatitis[J].Dermatology，

2022，238（1）：109-120.

[12]林楊楊，廉佳，宮澤琨，等.克立硼羅軟膏治療兒童輕中度特應(yīng)性皮炎65例療效觀察[J].中國實(shí)用兒科雜志，2021，36（9）：693-696.

[13]顧兆偉，王韞秀，趙鶴，等.IL-17A抗體抑制變應(yīng)性鼻炎鼠模型中IL-17A及RORγt并升高Foxp3mRNA表達(dá)[J].臨床與病理雜志，2016，36（12）：1986-1990.

[14]賈金靖，葉思祺，張瑜，等.特應(yīng)性皮炎不同T細(xì)胞亞群平衡紊亂與中醫(yī)證型關(guān)聯(lián)及YAP對其調(diào)控作用的研究[J].中國中西醫(yī)結(jié)合皮膚性病學(xué)雜志，2021，20（6）：582-587

[15]黃海艷，李子卓，劉小明，等.窄譜中波紫外線照射對特應(yīng)性皮炎小鼠皮損中絲聚蛋白和胸腺基質(zhì)淋巴生成素表達(dá)的影響及可能機(jī)制[J].中華實(shí)用診斷與治療雜志，2020，34（6）：541-544.

[16]楊艷，李嘉彥，周欣，等.窄譜中波紫外線聯(lián)合吡美莫司乳膏對成人型特應(yīng)性皮炎患者PBMC產(chǎn)生eotaxin和CCR3表達(dá)的影響[J].皮膚性病診療學(xué)雜志，2020，27（1）：5-9.

[17]Saeki H，Kawashima M，Sugaya S，et al.Efficacy and safety of topical OPA-15406， a new phosphodiesterase 4 inhibitor， in Japanese patients with atopic dermatitis for 8 weeks： A phase 2， randomized， double-blind， placebo-controlled study[J].J Dermatol，2019，46（8）：672-679.

[18]Simonsen S，Bonefeld C M，Thyssen J P，et al.Increase in vitamin D but not regulatory t cells following ultraviolet B phototherapy of patients with atopic dermatitis[J].Acta Derm Venereol，2019，99（2）：139-145.

[19]Guttman-Yassky E，Hanifin J M，Boguniewicz M，et al.The role of phosphodiesterase 4 in the pathophysiology of atopic dermatitis and the perspective for its inhibition[J].Exp Dermatol，2019，28（1）：3-10.

[20]Kitahara Y，Hojo S，Nomoto M，et al.Pharmacokinetic disposition of topical phosphodiesterase-4 inhibitor E6005 in patients with atopic dermatitis[J].J Dermatolog Treat，2019，30（5）：466-470.

[收稿日期]2022-05-25

本文引用格式：楊婷婷，孫亞琪，馬仁燕，等.克立硼羅軟膏聯(lián)合NB-UVB治療輕中度特應(yīng)性皮炎的療效及對血清總IgE、EOS變化的影響[J].中國美容醫(yī)學(xué)，2023，32（9）：78-81.