MR集成序列在皮肌炎/多發(fā)性肌炎診斷及其活動性定量評估中的應(yīng)用

王玉琪，田兆榮，張莉萍，田博，倪亞博，王志軍*

0 前言

特發(fā)性炎性肌?。╥diopathic inflammatory myopathies, IIM）是一組以自身免疫介導(dǎo)的骨骼肌慢性炎性疾病，以對稱性進(jìn)行性肌無力為特征[1]，全球每年每百萬人中有5～10 例新發(fā)病例[2]，女性較男性多發(fā)。其中，以皮肌炎（dermatomyositis, DM）/多發(fā)性肌炎（polymyositis, PM）最為常見，并且DM/PM具有極高的致殘率和復(fù)發(fā)率[3-5]，尤其是活動期的患者常有近端肌無力、肌壓痛的表現(xiàn)，若不及時治療將會出現(xiàn)呼吸困難及心臟損害的后果，給患者造成功能限制、殘疾和生活質(zhì)量下降的嚴(yán)重危害[6]。因此，如何盡早精準(zhǔn)地判斷活動期，對于患者治療及預(yù)后至關(guān)重要。目前對于DM/PM活動期的診斷，肌電圖及肌肉活檢為“金標(biāo)準(zhǔn)”，由于股四頭肌活檢易操作，常作為首選部位。但是，臨床工作中由于患者個體性差異，病變也可位于其他肌肉，或者某些肌肉改變以散在形式，斑片狀分布在各個肌肉，導(dǎo)致活檢結(jié)果出現(xiàn)假陽性，假陽性率為10%～30%[7]，并且兩者均為有創(chuàng)檢查，重復(fù)性較低，影響診斷和治療[8-10]。

MRI檢查作為研究肌病患者疾病狀態(tài)的重要非侵入性工具，2017 年被歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（European League Against Rheumatism, EULAR）和美國風(fēng)濕病學(xué)會（American College of Rheumatology, ACR）納入到DM/PM 的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]。MRI 具有軟組織分辨率高、多參數(shù)、多序列的優(yōu)勢，可以清晰地顯示雙大腿解剖結(jié)構(gòu)、肌肉病理改變和程度，已有研究證明MRI檢查對DM/PM診斷具有很高的臨床價值[11-14]。而常規(guī)MRI 檢查僅憑主觀判斷信號高低定性病變，缺乏量化方法[15]。近年來新出現(xiàn)的MR 集成（magnetic resonance image compilation, MAGiC）序列是一種新型的定量技術(shù)，可以經(jīng)過一次掃描調(diào)整重復(fù)時間（repetition time, TR）及 回 波 時 間（echo time,TE）重建出不同的對比圖像和定量圖像，如T1 mapping、T2 mapping、PD mapping 等，獲得特定的弛豫值（T1、T2、PD、R1 及R2 值）可定量分析損傷組織中各種成分含量改變，對組織成分進(jìn)行定量評估[16]，從分子影像學(xué)的角度可視化炎性肌病的活動性。目前，MAGiC 序列較多應(yīng)用于前列腺、乳房、宮頸、直腸和脊柱方面[17-23]，但目前很少有MAGiC 技術(shù)在DM/PM中應(yīng)用及對其活動性定量診斷的相關(guān)報道，RAN 等[24]的研究反映T2 值與受影響肌肉有關(guān)，T2 值與激酶CK缺乏統(tǒng)計學(xué)上的相關(guān)性，但由于病例量較少，缺乏一定客觀性。因此，本研究旨在探討MAGiC 序列對DM/PM 的診斷價值及對其活動性的定量評估，并分析定量參數(shù)與臨床指標(biāo)的相關(guān)性。

1 材料與方法

1.1 研究對象

回顧性分析寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院經(jīng)臨床及病理證實(shí)為DM/PM 并接受雙大腿MRI 檢查的患者病例68 例（病例組），納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)臨床判斷或病理確診為DM/PM；（2）根據(jù)肌電圖及肌炎疾病活動性評價工具[25]，確定疾病處于活動期或非活動期（將病例組分為活動組和非活動組2 個亞組）；（3）年齡18～75 歲；（4）患者有完整的影像學(xué)及臨床信息資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡等其他免疫疾??；（2）合并有嚴(yán)重的高血壓、糖尿病等慢性病。同時選擇本院同期進(jìn)行常規(guī)T1WI、T2WI、T2Flex序列及MAGiC 序列掃描的年齡、性別及體質(zhì)量指數(shù)（body mass index, BMI）與病例組相匹配的正常志愿者（對照組），納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡在18～75歲之間；（2）無其他免疫系統(tǒng)疾病。本研究遵守《赫爾辛基宣言》，通過寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，免除受試者知情同意，批準(zhǔn)文號：2020-657。

1.2 臨床資料

收集受試者一般資料：性別（男/女）、年齡（歲）、BMI（kg/m2）、病程（月）、皮膚表現(xiàn)（Gottron 征、斑丘疹）、全身癥狀（發(fā)熱、乏力、體質(zhì)量減輕）；實(shí)驗(yàn)室資料：血清肌酶學(xué)[肌酸激酶（creatine kinase, CK）、乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase, LDH）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase, ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate aminotransferase,AST）]、白細(xì)胞介素IL-6、抗體（抗MDA5IgG、抗RO-52IgG、抗Jo-1）。

1.3 檢查方法

采用SIGNA Architect 3.0 T MRI 掃描儀，行雙大腿常規(guī)T1WI、T2WI、T2Flex 序列及MAGiC 序列掃描，患者取仰臥位，16 通道軀干線圈覆蓋雙腿，雙手放置于身側(cè)。掃描范圍：自髂前上棘至腘窩水平。掃描參數(shù)如下：（1）常規(guī)軸位T1WI 序列，TR 637 ms，TE 20 ms，矩陣320×256，視野380 mm×380 mm，層厚7 mm，層間隔1 mm，掃描時間51 s；（2）軸位T2WI序列，TR 3000 ms，TE 63 ms，矩陣320×256，視野380 mm×380 mm，層厚7 mm，層間隔1 mm，掃描時間1 min 3 s；（3）軸位T2 Flex 序列，TR 3000 ms，TE 85 ms，矩陣320×256，視野380 mm×380 mm，層厚7 mm，層間隔1 mm，掃描時間3 min；（4）軸位MAGiC序列，TR 4000 ms，TE 13.2 ms，矩陣320×256；視野380 mm×380 mm，層厚7 mm，層間隔1 mm，掃描時間4 min 32 s。

1.4 圖像后處理

掃描完成后由2 名具有10 年以上骨肌系統(tǒng)疾病診斷經(jīng)驗(yàn)的放射科主治醫(yī)師，采用雙盲法獨(dú)立閱片，利用主機(jī)MAGiC 軟件包進(jìn)行圖像后處理，生成T1 mapping、T2 mapping 兩組定量圖譜。在生成的圖像上測量大腿肌肉T1、T2 值，在MAGiC 序列生成的T2WI軸位圖像上將雙大腿肌肉分為大腿前外側(cè)肌群（闊筋膜張肌、縫匠肌、股四頭肌），內(nèi)側(cè)肌群（大收肌、長收肌、股薄?。┘昂髠?cè)肌群（半膜肌、半腱肌、股二頭?。Ｊ止だL制ROI，測量12塊肌肉的T1值、T2值，繪制ROI 時應(yīng)沿著肌肉邊緣，避開皮下脂肪、筋膜及其他組織（圖1）。ROI 的繪制及測量分別由上述2 名放射科醫(yī)師獨(dú)立完成，分別測量兩次，最終分析數(shù)據(jù)為2名醫(yī)師4次測量結(jié)果的平均值。

圖1 大腿繪制ROI示意圖。Fig.1 Thigh drawing region of interest.

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 21.0對所有數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析，利用Kolmogorov-Smirnov 檢驗(yàn)對所有計量資料進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)用（±s）表示，不符合正態(tài)分布的用M（Q1,Q3）表示。以組內(nèi)相關(guān)系數(shù)（intra-class correlation coefficient, ICC）評估觀察者間和觀察者內(nèi)測量T1 和T2 值的可重復(fù)性，ICC＞0.75 表明一致性良好。采用單因素方差分析或Kruskal-WallisH檢驗(yàn)比較不同組T2 及T1 值差異，對差異有統(tǒng)計學(xué)意義的參數(shù)繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲線，評估大腿肌肉T1、T2值診斷效能。采用Spearman和Pearson 相關(guān)性分析評估DM/PM 患者大腿肌肉的平均T2 值與血清CK 之間的相關(guān)性。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

納入病例組68 例，其中男24 例，女44 例，年齡20.0～74.0（47.9±15.0）歲，CK 值20.00～6227.20（927.99±1973.71）U/L；對照組24 例，其中男10 例，女14 例，年 齡20.0～65.0（49.1±17.0）歲，CK 值26.40～827.80（287.49±312.25）U/L。兩組間的年齡、性別、BMI差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）（表1）。

表1 一般資料比較Tab.1 General data comparison

2.2 觀察者的一致性

兩位觀察者兩次測量大腿肌肉三組肌群T1、T2 值一致性分析發(fā)現(xiàn)，前外側(cè)肌群的ICC 值較高，其次是后側(cè)肌群，最后是內(nèi)側(cè)肌群，所有ICC 值均＞0.75，P均＜0.001。

2.3 病例組與對照組定量參數(shù)值比較

DM/PM 患者活動組的前外側(cè)肌群、內(nèi)側(cè)肌群及后側(cè)肌群T2值均分別高于非活動組、對照組相應(yīng)三組肌群的T2 值（F值分別為48.17、94.60、79.11），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；DM/PM患者活動組的前外側(cè)肌群的T1值高于非活動組、對照組（F為16.13），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；DM/PM患者活動組的內(nèi)側(cè)肌群及后側(cè)肌群T1值與非活動組及對照組T1值（F值分別為17.45、6.99），差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）（表2、圖2）。

表2 病例組與對照組MRI定量參數(shù)比較Tab.2 Comparison of quantitative MRI parameters between case group and control group

圖2 大腿各肌肉活動期磁共振集成序列定量參數(shù)T2值柱狀圖。Fig.2 Histogram of T2 values of quantitative parameters of magnetic resonance image compilation sequence of thigh muscles.

2.4 MAGiC序列定量參數(shù)對DM/PM的診斷價值

病例組大腿肌肉T2 值的ROC 曲線診斷價值較高，AUC 為0.939，約登指數(shù)、敏感度和特異度分別為0.726、81.5%、91.0%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）（圖3）。T1 值診斷DM/PM 的AUC 差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

圖3 MRI定量參數(shù)T2 值對皮肌炎/多發(fā)性肌炎及其活動性的診斷ROC曲線。 圖4 后組肌群MRI定量參數(shù)T2值與肌酸激酶（CK）的相關(guān)性分析散點(diǎn)圖。Fig.3 Diagnostic ROC curve of dermatomyositis/polymyositis and its activity induced by T2 value of MRI quantitative parameter.Fig.4 Scatter plot of correlation between T2 value of quantitative parameter of hemiembrane MRI and creatine kinase.

2.5 MAGiC序列定量參數(shù)對DM/PM活動性的診斷效能

活動組大腿肌肉T2 值的ROC 曲線診斷價值中等，AUC 為0.722，約登指數(shù)、敏感度和特異度分別為0.389、57.1%和81.8%,差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）（圖3）。T1值診斷DM/PM活動期的AUC差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

2.6 MAGiC序列定量參數(shù)與臨床指標(biāo)的相關(guān)性

經(jīng)Spearman 相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，活動組與非活動組大腿肌肉的T2 值與CK 呈正相關(guān)（圖4），相關(guān)系數(shù)為0.48（P＜0.05）。

3 討論

DM/PM 活動期作為病理演變中的重要過程，早期診斷不僅有利于治療，減少激素造成的骨損傷，還能減少呼吸困難及心臟損害導(dǎo)致的死亡[26]。MAGiC 序列為通過一次掃描重建多組定量圖像進(jìn)而實(shí)現(xiàn)疾病定量診斷的新技術(shù)，近年來成為國內(nèi)外的研究熱點(diǎn)，本研究參照RAN 等[24]的研究方法，觀察CK 和LDH 標(biāo)志物變化，在國內(nèi)首次測量DM/PM 活動期患者M(jìn)AGiC 序列中大腿肌肉的T1、T2 值，并與臨床指標(biāo)相結(jié)合，結(jié)果發(fā)現(xiàn)活動組T2 值明顯高于非活動組及對照組，對DM/PM及其活動性具有較高的診斷價值，并且T2值與CK存在較高相關(guān)性，因此可作為反映DM/PM活動期的有效量化參數(shù)。

3.1 DM/PM患者大腿肌肉定量參數(shù)變化的原因分析

本研究結(jié)果顯示，DM/PM 患者大腿肌肉水腫程度具有顯著的分布特征，病例組大腿前外側(cè)肌群的T2 值顯著高于后組肌群及內(nèi)組肌群，前外側(cè)肌群肌肉水腫最嚴(yán)重，與ZHENG 等[27]研究結(jié)果相同。這可能是因?yàn)榍巴鈧?cè)肌群為股四頭肌，是人體最大、最有力的肌肉之一，其肌纖維除了股中間肌平行排列外，其余三塊均為羽狀排列，羽狀肌的特點(diǎn)為肌纖維排列像羽毛的走向，斜向走行匯聚于肌腹中央的肌腱，肌纖維排列密度大，其收縮的力量大于平行肌，肌肉內(nèi)部產(chǎn)生的乳酸菌堆積量大于平行肌，更易導(dǎo)致炎細(xì)胞浸潤肌束膜，細(xì)胞間液增多，形成水腫[28]，此時，T2弛豫時間延長，T2值增高，這種弛豫時間的差異反映了T2 值對水含量非常敏感；另一方面與外側(cè)肌群的股四頭肌走行及工作機(jī)制有關(guān)，股直肌起自髂前下棘，股中肌起自股骨體前面，股外側(cè)肌起自股骨粗線外側(cè)唇，股內(nèi)側(cè)肌起自股骨粗線內(nèi)側(cè)唇，四塊肌肉聯(lián)合在一起產(chǎn)生肌力，并作為一個整體通過髕腱及髕韌帶附著在脛骨粗隆上，其主要生理作用為控制髖關(guān)節(jié)和膝關(guān)節(jié)的屈伸[29-30]，在跑步、跨步等活動中會受到較大的壓力。當(dāng)外側(cè)肌群承受過大的壓力時，會導(dǎo)致外側(cè)肌群神經(jīng)組織受損，從而引起水腫。此外，與股四頭肌其他部分不同，外側(cè)肌群很少有交叉支配，這也可能是其易受損的原因之一。因此DM/PM活動期以外側(cè)肌群受累最為明顯。

3.2 MAGiC 序列定量參數(shù)對DM/PM 及活動性的診斷價值

MAGiC序列中的T2 mapping，是一種能定量分析損傷組織中各種成分含量改變的MRI新技術(shù)，其工作原理為多回波自旋回波序列，信號經(jīng)過工作站處理，形成偽彩圖，通過測量ROI 的T2 值，對組織成分進(jìn)行定量評估[31]，反映骨骼肌的炎癥細(xì)胞浸潤，并檢測肌肉水腫的程度，用于測量與生理或病理大分子環(huán)境變化相關(guān)的水結(jié)合改變[32]。本研究證明，DM/PM 患者活動期、非活動期和對照組肌肉的T2 值存在顯著性差異?；颊進(jìn)AGiC序列T2值的ROC曲線顯示，T2值可實(shí)現(xiàn)對DM/PM及其活動性的診斷，具有較高的診斷價值，與RAN 等[33]的研究結(jié)果類似，而T1 值差異無統(tǒng)計學(xué)意義，表明T1 值在反應(yīng)組織水腫方面可能不如T2 值敏感。水腫與DM/PM 患者的疾病活動期相關(guān)[34-35]，其經(jīng)典病例的組織病理學(xué)表現(xiàn)為伴有表皮萎縮的細(xì)微空泡界面改變、輕度毛細(xì)血管擴(kuò)張和血管周圍淋巴細(xì)胞稀疏充盈，這種病理狀態(tài)可能會增加肌膜的通透性，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)自由水增加。肌肉組織自由水含量增加對T2 弛豫時間有明顯的影響，毛細(xì)血管擴(kuò)張和血管水腫的嚴(yán)重程度反映了DM/PM 的活動性，T2值對液體異常敏感，而T1值常用于觀察解剖結(jié)構(gòu)，所以在DM/PM 活動期時T2 值明顯升高。綜上，通過MAGiC 序列定量圖譜T2 mapping 能夠?qū)崿F(xiàn)對DM/PM 患者活動期的診斷，尤其是T2 值可以作為DM/PM 炎性診斷及肌肉活動期的影像學(xué)標(biāo)志物，對其早期治療及用藥預(yù)后有一定的輔助價值。

3.3 MAGiC序列定量參數(shù)與臨床指標(biāo)的相關(guān)性

本研究顯示，DM/PM 患者的CK 值與大腿肌肉T2值之間在統(tǒng)計學(xué)上存在一定的正相關(guān)。血清CK催化肌酸轉(zhuǎn)化為磷酸肌酸，血清CK 水平升高被認(rèn)為是標(biāo)志肌肉損傷的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。由于炎性細(xì)胞浸潤以肌內(nèi)膜為主，血清CK 升高水平與肌細(xì)胞破壞程度一致，肌細(xì)胞破壞明顯，CK 釋放入血，導(dǎo)致CK 顯著升高[36]。T2 值反映肌肉炎性細(xì)胞浸潤導(dǎo)致的水腫程度，因此，T2 值與血清CK 存在相關(guān)性。臨床上，由于肌損傷酶的相對特異性，CK是DM/PM患者建立診斷和預(yù)后的主要生物標(biāo)志物，且有較高的敏感度，經(jīng)常被用來檢測疾病進(jìn)展和對治療的反應(yīng)，但實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)值存在差異、假陽性率高、特異性低等的缺點(diǎn)，而MRI檢查具有一次掃描可全面分析肌肉水腫程度及病情演變、可提供更多定量參數(shù)、精準(zhǔn)分析評估疾病活動性的優(yōu)勢，MAGiC序列中的定量參數(shù)T2值能直觀精準(zhǔn)評估DM/PM 肌肉的水腫程度，不受外界環(huán)境的影響。因此，T2值可作為檢測DM/PM疾病活動期的影像學(xué)標(biāo)志物。

3.4 本研究的局限性

本研究存在一定的局限性：（1）樣本量較少，未來可納入更多活動期DM 病例進(jìn)行大樣本量DM 活動期的進(jìn)一步研究；（2）未對MAGiC 序列中的其他定量圖譜進(jìn)行研究，后期將會逐一研究分析，以驗(yàn)證MAGiC定量圖譜技術(shù)作為治療檢測工具的有效性。

4 結(jié)論

綜上所述，MAGiC 序列的T2 值是反映DM/PM 及其活動期的有效的量化參數(shù)，能夠?yàn)榕R床對DM/PM的診斷提供量化的客觀依據(jù)。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：王志軍設(shè)計本研究的方案，對稿件重要內(nèi)容進(jìn)行了修改；王玉琪起草和撰寫稿件，獲取、分析或解釋本研究的數(shù)據(jù)；田兆榮、張莉萍、田博、倪亞博獲取、分析或解釋本研究的數(shù)據(jù)，對稿件重要內(nèi)容進(jìn)行了修改；田兆榮獲得了寧夏回族自治區(qū)重點(diǎn)研發(fā)計劃基金項(xiàng)目資助；全體作者都同意發(fā)表最后的修改稿，同意對本研究的所有方面負(fù)責(zé)，確保本研究的準(zhǔn)確性和誠信。