我國醫(yī)藥企業(yè)創(chuàng)新藥合作研發(fā)風(fēng)險治理

魏兆興, 莊 越

(武漢理工大學(xué) 安全科學(xué)與應(yīng)急管理學(xué)院, 武漢 430070)

當(dāng)前創(chuàng)新藥研發(fā)如火如荼,能否成功地推出創(chuàng)新藥產(chǎn)品成為醫(yī)藥企業(yè)贏取未來競爭優(yōu)勢的關(guān)鍵,然而從藥物靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)到臨床試驗(yàn)再到創(chuàng)新藥上市均具有極高的風(fēng)險。在創(chuàng)新藥臨床研究階段,其風(fēng)險包括藥物自身能否成功轉(zhuǎn)化為產(chǎn)品的風(fēng)險、藥品監(jiān)管部門嚴(yán)格的審批制度的風(fēng)險、臨床試驗(yàn)過程中受試者安全性方面的風(fēng)險。雪球網(wǎng)發(fā)布數(shù)據(jù)顯示,一般而言,創(chuàng)新藥研發(fā)需投入5億～10億美元,10～15年時間,研發(fā)周期長、成本高,臨床I期僅有不到8%的研發(fā)成果可以轉(zhuǎn)化成藥品上市。根據(jù)機(jī)構(gòu)預(yù)測,2019—2029年,中國創(chuàng)新藥銷售規(guī)模將由 1 000 億元大幅增長至8 000億元,年化復(fù)合增速超過20%,同期仿制藥將由9 000億元減少至4 000億元。中國創(chuàng)新藥具有廣闊的市場前景。近年來,國家多部門出臺優(yōu)化審評審批制度、推出“重大新藥創(chuàng)制”、簡化臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)程序等一系列政策,推動國內(nèi)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)由仿制藥向創(chuàng)新藥升級轉(zhuǎn)型,鼓勵更多具備臨床價值的新藥快速進(jìn)入臨床階段。在一系列利好政策的推動下,創(chuàng)新藥獲批數(shù)量不斷增多。例如,《2021年度藥品審評報告》顯示,2021年國家藥監(jiān)局藥品審評中心批準(zhǔn)或建議批準(zhǔn)創(chuàng)新藥注冊申請1 628件,同比增長67.32%。獲批的創(chuàng)新藥上市許可申請為69件,同比增長130%。

創(chuàng)新藥研發(fā)歷時長、投資大、行業(yè)門檻高,是典型的研發(fā)驅(qū)動型行業(yè),企業(yè)的研發(fā)投入和管線布局是在長期競爭中勝出的重要參考指標(biāo)。根據(jù)恒瑞醫(yī)藥2022年度報告、復(fù)星醫(yī)藥2022年度報告和百濟(jì)神州2022年度報告統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù),從藥物研發(fā)管線上看,恒瑞醫(yī)藥有105個、復(fù)星醫(yī)藥有55個、百濟(jì)神州有42個。根據(jù)2022全球工業(yè)研發(fā)投入百強(qiáng)榜(藥企),研發(fā)投入居前的羅氏研發(fā)投入費(fèi)用達(dá)133億歐元,與2021年相比提高了10%。2022年研發(fā)投入占銷售額的21.80%。緊跟其后的強(qiáng)生、輝瑞,研發(fā)投入也均在百億歐元以上,分別投入130億歐元、102.4億歐元,研發(fā)投入占銷售額的比例分別為15.70%、14.30%。與跨國藥企相比,中國藥企的研發(fā)投入力度還存在明顯的差距,根據(jù)藥融云醫(yī)藥企業(yè)年報數(shù)據(jù)庫顯示,以百濟(jì)神州、恒瑞醫(yī)藥、復(fù)星醫(yī)藥等為代表的本土創(chuàng)新藥企為例,較高的研發(fā)投入僅超過90億元。不過,隨著我國鼓勵新藥研發(fā)政策的不斷發(fā)布,近年來本土藥企的研發(fā)積極性不斷提高,中國醫(yī)藥創(chuàng)新已經(jīng)進(jìn)入全球第二梯隊(duì),創(chuàng)新藥數(shù)量僅排在美國之后。隨著國內(nèi)藥企研發(fā)創(chuàng)新能力的快速提升,創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)將進(jìn)入以臨床價值為導(dǎo)向的新發(fā)展階段。

隨著新一輪科技革命與產(chǎn)業(yè)變革的到來,全球醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)正在發(fā)生兩個重大轉(zhuǎn)變。其一,藥物研發(fā)是一項(xiàng)高技術(shù)、高風(fēng)險、高投入和長周期的復(fù)雜系統(tǒng)工程。隨著醫(yī)藥行業(yè)的快速發(fā)展以及監(jiān)管法規(guī)的不斷完善,傳統(tǒng)醫(yī)藥企業(yè)也在著力尋找合作伙伴以減輕資金和時間上的雙重壓力。近年來,大量初創(chuàng)制藥公司成立,全球及中國藥物研發(fā)市場的合同外包研究機(jī)構(gòu)(contract research organization,CRO)滲透率在逐年攀升,CRO行業(yè)保持著高速且蓬勃發(fā)展的態(tài)勢,根據(jù)Frost&Sullivan數(shù)據(jù),預(yù)計(jì)全球CRO服務(wù)收入將于2024年達(dá)到960億美元,2020—2024年年均復(fù)合增長率為9.3%。我國臨床試驗(yàn)發(fā)展迅猛,新藥研發(fā)需求驟增,藥明康德、昭衍新藥、泰格醫(yī)藥等公司成為CRO行業(yè)的領(lǐng)軍企業(yè),預(yù)計(jì)2023年,中國的CRO市場規(guī)模將達(dá)到172億美元。其二,在數(shù)字化賦能背景下,創(chuàng)新藥的合作研發(fā)迎來嶄新的契機(jī)。例如,可以改變病人數(shù)據(jù)收集以及臨床試驗(yàn)參與者數(shù)據(jù)收集的方式。通過可穿戴設(shè)備、醫(yī)療器械裝備、傳感器和移動應(yīng)用,制藥公司可以遠(yuǎn)程收集參與者的臨床數(shù)據(jù)、活動數(shù)據(jù)及關(guān)鍵的生物指標(biāo)。如此便可以大大提升效率,減少成本,降低風(fēng)險。一些大型制藥企業(yè)已與其他企業(yè)合作嘗試藥物研發(fā)的數(shù)字化創(chuàng)新,并制定了相應(yīng)的數(shù)字化創(chuàng)新戰(zhàn)略。近年來,AI(artificial intelligence,人工智能)賦能制藥的大趨勢越發(fā)明顯,如輝瑞公司宣布與人工智能公司Vysioneer達(dá)成數(shù)據(jù)共享協(xié)議,該協(xié)議旨在為AI在腫瘤學(xué)臨床試驗(yàn)中的應(yīng)用奠定基礎(chǔ)。

近年來,在國內(nèi)醫(yī)療改革持續(xù)深入,優(yōu)先審評審批、藥品上市許可持有人制度極大地鼓勵整個行業(yè)創(chuàng)新升級的背景下,研發(fā)合作方式更為靈活。隨著多樣化合作研發(fā)活動的開展,所面臨的風(fēng)險也在不斷增加。風(fēng)險治理已成為我國醫(yī)藥企業(yè)進(jìn)行創(chuàng)新藥合作研發(fā)所面臨的一項(xiàng)前所未有的課題。盡早地發(fā)現(xiàn)潛在風(fēng)險并對其進(jìn)行有效應(yīng)對可以控制和減輕創(chuàng)新藥合作研發(fā)的風(fēng)險。風(fēng)險治理作為在一個存在風(fēng)險的環(huán)境中將風(fēng)險減至最低的治理過程,強(qiáng)調(diào)各個主體在風(fēng)險治理過程中的主動性和協(xié)調(diào)性,通過聯(lián)合相關(guān)利益主體共同治理幫助醫(yī)藥企業(yè)規(guī)避合作過程中的各種潛在風(fēng)險,從而提升創(chuàng)新藥研發(fā)成功率。

1 研究現(xiàn)狀

1.1 醫(yī)藥企業(yè)合作研發(fā)概述

創(chuàng)新藥又稱為原研藥,是指從機(jī)理開始源頭研發(fā),具有自主知識產(chǎn)權(quán)專利,具備完整充分的安全性和有效性數(shù)據(jù)作為依據(jù)首次獲批上市的藥物。相對于仿制藥,創(chuàng)新藥強(qiáng)調(diào)化學(xué)結(jié)構(gòu)新穎或新的治療用途[1]。創(chuàng)新藥從研發(fā)到臨床試驗(yàn)申請,再到上市生產(chǎn)所歷經(jīng)的周期長、環(huán)節(jié)多,常常需要耗費(fèi)超過10年的時間,這期間任何決策的偏差、技術(shù)上的失誤都將影響最終的創(chuàng)新成果。在我國醫(yī)藥行業(yè)面臨著向創(chuàng)新藥轉(zhuǎn)型壓力的同時,傳統(tǒng)醫(yī)藥企業(yè)面臨著企業(yè)創(chuàng)新能力和人才儲備不足兩大掣肘,由于單主體研發(fā)存在能力不足、資源匱乏、成本較高等問題,因此合作研發(fā)是提升創(chuàng)新能力的重要途徑[2]。目前主要有企業(yè)間合作、產(chǎn)學(xué)研合作兩種合作模式。

1.1.1 企業(yè)間合作

許多藥企都開始選擇與熟悉新藥研發(fā)流程、在這個領(lǐng)域有積累的CRO企業(yè)進(jìn)行合作來分擔(dān)自己的一部分研發(fā)壓力與風(fēng)險,醫(yī)藥企業(yè)可通過簽訂合同等形式委托CRO企業(yè)完成新藥的部分研發(fā)過程,進(jìn)而可使整個研發(fā)過程多起點(diǎn)進(jìn)行[3]。近20年來,藥物研發(fā)創(chuàng)新的回報率越來越低,由2000年的10%降到2020年的3.1%[4]。一些企業(yè)研發(fā)投入與收益并不平衡,甚至出現(xiàn)了明顯的虧損情況。CRO企業(yè)可以成為傳統(tǒng)醫(yī)藥企業(yè)的擴(kuò)展實(shí)驗(yàn)室,合作內(nèi)容廣泛、合作方式靈活。但是我國的CRO行業(yè)尚處于起步階段,市場內(nèi)部較為混亂,一旦出現(xiàn)問題會給制藥企業(yè)帶來巨大的風(fēng)險。

1.1.2 產(chǎn)學(xué)研合作

產(chǎn)學(xué)研合作是企業(yè)與大學(xué)(或科研機(jī)構(gòu))以“優(yōu)勢互補(bǔ)、共同發(fā)展”為原則,共享技術(shù)創(chuàng)新所需資源,合作開展創(chuàng)新研究活動。醫(yī)藥企業(yè)是市場動態(tài)變化信息的直接獲取者,而研發(fā)實(shí)力難以跟上市場情況的快速變化,高校是前沿技術(shù)創(chuàng)新領(lǐng)域的研發(fā)者,但對于市場需求的敏感性不足,企業(yè)與高校合作研發(fā)有利于加快創(chuàng)新藥研發(fā)進(jìn)程,實(shí)現(xiàn)前沿技術(shù)研究成果的轉(zhuǎn)化[5]。例如,四川大學(xué)華西模式依托西部地區(qū)優(yōu)質(zhì)的醫(yī)療資源和科研實(shí)力,整合從基礎(chǔ)到臨床全產(chǎn)業(yè)鏈各個環(huán)節(jié),擁有產(chǎn)學(xué)研合作創(chuàng)新實(shí)體[6]。但是,我國目前產(chǎn)學(xué)研合作研發(fā)模式尚不成熟,高校所形成的科技成果多為實(shí)驗(yàn)室階段成果,企業(yè)“接不住、用不了”。企業(yè)與高校院所之間尚未形成利益共享、風(fēng)險共擔(dān)機(jī)制,導(dǎo)致產(chǎn)學(xué)研合作成效大打折扣。

1.2 醫(yī)藥企業(yè)合作研發(fā)流程

創(chuàng)新藥研發(fā)與仿制藥研發(fā)相比有較大差別,具有研發(fā)周期長、技術(shù)難度大、資金需求多等特點(diǎn),從藥物發(fā)現(xiàn)階段篩選具有藥理活性的新化合物到真正的藥品上市,是一個漫長且復(fù)雜的過程。創(chuàng)新藥合作研發(fā)的主要過程如圖1所示。

圖1 我國創(chuàng)新藥合作研發(fā)流程

藥物發(fā)現(xiàn)階段為創(chuàng)制新藥的關(guān)鍵環(huán)節(jié),根據(jù)目標(biāo)疾病選擇靶點(diǎn),需要高校聯(lián)合研發(fā)機(jī)構(gòu)及企業(yè),以基礎(chǔ)研究為基礎(chǔ),進(jìn)行先導(dǎo)化合物的確定等工作。先導(dǎo)化合物是經(jīng)各種途徑或方法得到的結(jié)構(gòu)形態(tài)新穎且具有特定生物活性的化合物。其本身可能存在著藥效不夠高、選擇性不夠強(qiáng)、化學(xué)穩(wěn)定性差或毒性較大等問題,并非都能達(dá)到藥用的目的,因此需對其進(jìn)行設(shè)計(jì)和篩選獲得候選藥物。隨著項(xiàng)目推進(jìn),給藥方式和處方研究就越來越全面。比如,將腸胃吸收較差的藥物開發(fā)為注射劑,溶解性不好的化合物也可通過制劑開發(fā)來解決。接下來便進(jìn)入臨床前研究階段,在合成工藝、毒理學(xué)、藥理學(xué)等多學(xué)科交叉合作下,利用動物體進(jìn)行“藥理分析”和“毒理分析”試驗(yàn),以一定暴露劑量和暴露時間的動物藥理及毒理研究數(shù)據(jù)支持開展相應(yīng)范圍的臨床研究。若通過安全性評價可提出新藥研究申請(investigational new drug,IND),監(jiān)管部門批準(zhǔn)后,便可進(jìn)入臨床研究階段,該階段分為Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期和Ⅳ期臨床,歷時久、耗資大。Ⅰ期臨床研究主要解決藥物對人體的安全問題,該階段選擇健康志愿者,進(jìn)行藥物耐受性試驗(yàn);Ⅱ期臨床研究選擇小規(guī)?；颊?進(jìn)行藥物效果和安全性研究,為Ⅲ期臨床打下基礎(chǔ);Ⅲ期臨床需要多個病人,對于藥品進(jìn)行全面療效評價,歷時久、花費(fèi)大。完成三個階段的臨床試驗(yàn)并分析所有資料及數(shù)據(jù),可向國家食品藥品監(jiān)管部門(China food and drug administration,CFDA)提交新藥申請(new drug application,NDA)。獲得藥監(jiān)部門批準(zhǔn)即可正式上市銷售,上市后,Ⅳ期臨床研究隨之展開,藥物在人群中進(jìn)行大范圍的應(yīng)用后,藥監(jiān)部門繼續(xù)對其療效和不良反應(yīng)進(jìn)行監(jiān)測(圖1)。

2 醫(yī)藥企業(yè)合作研發(fā)風(fēng)險識別

創(chuàng)新藥合作研發(fā)是一個多方參與的過程,合作方關(guān)系較為復(fù)雜,在合作過程中會存在一系列風(fēng)險。醫(yī)藥企業(yè)在合作過程中會與CRO研發(fā)人員分享其產(chǎn)品、商業(yè)秘密等,但很難對其所有行為進(jìn)行監(jiān)控。在受利益驅(qū)動的合作過程中,通常會發(fā)生一些如泄露合作企業(yè)商業(yè)信息的不道德行為,會給醫(yī)藥企業(yè)帶來巨大的損失。在與高校、科研院所合作研發(fā)的過程中,由于缺乏推動創(chuàng)新的能力,傳統(tǒng)的技術(shù)轉(zhuǎn)讓模式往往不能為早期的學(xué)術(shù)研究和臨床前研究架起橋梁,不少原本極有希望的創(chuàng)新性研究成果由于缺少資金和技術(shù)的支持,就只能停留在研究初期,失去了成為重磅新藥的可能[7]。

創(chuàng)新藥研發(fā)過程周期長,在整個研發(fā)過程中需要多個組織進(jìn)行合作,會受到來自內(nèi)部和外部的多種風(fēng)險影響,呈現(xiàn)高度不確定性。按照醫(yī)藥企業(yè)進(jìn)行合作研發(fā)的內(nèi)部風(fēng)險、外部風(fēng)險和相關(guān)合作利益方的風(fēng)險三種角度進(jìn)行分析,可能產(chǎn)生以下風(fēng)險。

2.1 合作對象選擇風(fēng)險

適宜的研發(fā)合作對象不僅應(yīng)在領(lǐng)域內(nèi)具有專業(yè)的技術(shù)能力和知識基礎(chǔ),而且需要有與他人進(jìn)行合作的能力和意識[8]。合作對象的選擇被很多學(xué)者視為合作成功的重要因素之一。在選擇合作對象時受技術(shù)相關(guān)性與企業(yè)發(fā)展經(jīng)驗(yàn)[9]、技術(shù)實(shí)力與開放程度[10]及企業(yè)地位[11]三個因素的影響。在尋求合適的戰(zhàn)略合作對象的過程中,可能因存在信息上的不對稱,合作對象利用信息的隱瞞騙取收益,同時,與合作對象的協(xié)商過程費(fèi)時且復(fù)雜。若所選擇的合作對象無法提供與企業(yè)研發(fā)目標(biāo)相匹配的技術(shù)支持,將給醫(yī)藥企業(yè)帶來一定的時間及成本風(fēng)險。

2.2 合作過程中的技術(shù)風(fēng)險

合作過程中的技術(shù)風(fēng)險主要是運(yùn)用目前的技術(shù)水平能否按照研發(fā)方案正常開展試驗(yàn),將新藥研發(fā)成功,推向市場[12]。誤判研發(fā)方向、不成熟的技術(shù)工藝等因素均會給研發(fā)創(chuàng)新的成果帶來影響。隨著新技術(shù)的不斷涌現(xiàn),能否正確把握前沿技術(shù)理念是研發(fā)團(tuán)隊(duì)面臨的一大挑戰(zhàn)。合作研發(fā)項(xiàng)目的難度對于合作方的技術(shù)水平是一種嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。如果對研發(fā)的難度估計(jì)不足,會使研發(fā)在初期就難以進(jìn)行,導(dǎo)致研發(fā)失敗。首先判斷合作對象現(xiàn)有的整體技術(shù)水平能否完成新技術(shù)所要求的運(yùn)作環(huán)節(jié)、是否存在技術(shù)障礙和壁壘。若因研究人員能力技術(shù)不足導(dǎo)致無法正常開展研發(fā)業(yè)務(wù),將嚴(yán)重影響研發(fā)的進(jìn)度和質(zhì)量。

2.3 合作過程中的資金風(fēng)險

新藥研發(fā)是一個投資大、周期長、風(fēng)險高的過程,研發(fā)各個環(huán)節(jié)均需要資金投入。企業(yè)間開展合作研發(fā)項(xiàng)目涉及多個不同的利益方,所面臨的資金風(fēng)險相比獨(dú)自開展研發(fā)項(xiàng)目更多、更復(fù)雜,主要包括資金能否及時到位、對于研發(fā)各環(huán)節(jié)資金規(guī)劃是否合理等。根據(jù)百濟(jì)神州招股說明書顯示,截至2020年12月31日,公司累計(jì)未分配利潤為-275.83億元。自公司成立以來,運(yùn)營已耗費(fèi)大量資金。2018—2020年,公司經(jīng)營活動現(xiàn)金流量凈額分別為-42.00億元、-55.46億元、-51.80億元。

2.4 合作過程中的政策風(fēng)險

醫(yī)藥行業(yè)受國家政策影響較大。就國內(nèi)而言,隨著國家對醫(yī)藥行業(yè)的監(jiān)管越發(fā)重視,藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)對藥品的要求也日趨嚴(yán)格,對研發(fā)的技術(shù)指標(biāo)、生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)及跨境銷售等方面提出了更高的要求。意味著多個環(huán)節(jié)審批難度的提升,增加了創(chuàng)新藥審批不通過的風(fēng)險?！逗闳疳t(yī)藥2021年報》顯示,隨著“三醫(yī)聯(lián)動”持續(xù)深化醫(yī)療衛(wèi)生體制改革,藥品帶量采購、醫(yī)保藥品目錄動態(tài)調(diào)整、醫(yī)保支付方式改革等政策的推進(jìn),公司藥品的生產(chǎn)成本及盈利水平都受到一定的影響。

2.5 合作過程中的知識產(chǎn)權(quán)風(fēng)險

多組織合作研發(fā)中存在的知識產(chǎn)權(quán)風(fēng)險已逐漸引起專家學(xué)者的重視與關(guān)注。合作伙伴可能會由于機(jī)會主義行為給知識產(chǎn)權(quán)持有人的權(quán)益帶來負(fù)面影響。在合作研發(fā)中,由于自身利益的考慮,信息的不對稱會產(chǎn)生機(jī)會主義。企業(yè)合作本來就是一個相互學(xué)習(xí)的過程,在合作過程中,即使企業(yè)注意對核心關(guān)鍵知識的保護(hù),但是也難以保證關(guān)鍵技術(shù)不被對方學(xué)習(xí)、模仿,使得專有性資源的失去或泄露。就合作研發(fā)而言,該過程涉及合作主體間知識產(chǎn)權(quán)資源和成果的共享、互補(bǔ)和應(yīng)用,參與主體的多元化打破了企業(yè)的創(chuàng)新邊界,每個主體有自身的行為目標(biāo)和利益訴求,導(dǎo)致多個利益博弈局面[13]。

3 研究設(shè)計(jì)

3.1 研究方法與案例選擇

采用案例研究的方法,通過對單個案例的深入研究,反映較為龐大的總體。單案例研究有助于對問題進(jìn)行深入分析,有利于發(fā)現(xiàn)現(xiàn)實(shí)情況下的新問題。對諸多醫(yī)藥企業(yè)進(jìn)行篩選后,選擇百濟(jì)神州股份有限公司作為研究對象。

百濟(jì)神州是一家全球性、商業(yè)階段的生物科技公司,專注于研究、開發(fā)、生產(chǎn)以及商業(yè)化創(chuàng)新型藥物。目前共有3款自主研發(fā)藥物獲批上市,其全方位一體化創(chuàng)新藥開發(fā)能力已獲得業(yè)界普遍認(rèn)可。百濟(jì)神州與米瑞替療法公司、希根、百奧泰、丹序生物等多家合作伙伴建立合作,合作范圍涵蓋小分子藥物、單克隆抗體、雙特異性抗體等多種創(chuàng)新療法的研發(fā)。通過廣泛的研發(fā)合作,極大地豐富了在研產(chǎn)品管線,已經(jīng)從自合作伙伴引入了20余款臨床研發(fā)階段產(chǎn)品。自2010年成立以來,百濟(jì)神州有限公司在包括中國、美國、歐洲及澳大利亞等23個國家和地區(qū)擁有超過8 000名員工。截至2021年12月31日,公司累計(jì)未彌補(bǔ)虧損為373.30億元。2021年公司研發(fā)費(fèi)用為95.38億元,與上年同期相比增長6.66%。研發(fā)投入用于產(chǎn)品管線的臨床前研究、臨床試驗(yàn)、合作研發(fā)等。隨著公司持續(xù)進(jìn)行候選藥物開發(fā)及尋求監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)、擴(kuò)張生產(chǎn)及制造設(shè)施、商業(yè)化在研藥物,公司存在繼續(xù)虧損的風(fēng)險。

本文獲取數(shù)據(jù)的主要途徑為:從中國知網(wǎng)CNKI(China National Knowledge Infrastructure)收集代表性案例企業(yè)的相關(guān)文獻(xiàn);從醫(yī)藥行業(yè)期刊上收集案例企業(yè)相關(guān)信息;從案例企業(yè)相關(guān)網(wǎng)站上收集大量有關(guān)研發(fā)合作、技術(shù)創(chuàng)新等的新聞報道,以及案例企業(yè)自上市以來的年報數(shù)據(jù)。

3.2 模型建立

Rasmussen的框架是以系統(tǒng)思維為基礎(chǔ),由理解復(fù)雜社會技術(shù)系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和行為所需的模型類型的巨大變化所驅(qū)動的[14]。Rasmussen的社會系統(tǒng)層次模型,涵蓋人員、設(shè)備、社會財(cái)富、環(huán)境和無形資產(chǎn)5方面的影響對象,聚焦政府層、醫(yī)藥監(jiān)管部門層、醫(yī)藥企業(yè)層、合作研發(fā)活動層與醫(yī)藥行業(yè)環(huán)境層5個層次。結(jié)合生物醫(yī)藥行業(yè)的整體概況,基于Rasmussen模型改進(jìn)的創(chuàng)新藥合作研發(fā)風(fēng)險框架如圖2所示。

圖2 基于Rasmussen模型改進(jìn)的創(chuàng)新藥合作研發(fā)風(fēng)險

新藥研發(fā)項(xiàng)目處于一個復(fù)雜的社會技術(shù)系統(tǒng)中,受到所有參與者決策的共同影響,包括政府、醫(yī)藥監(jiān)管部門、醫(yī)藥企業(yè)、合作研發(fā)活動、醫(yī)藥行業(yè)環(huán)境。因此,研發(fā)的失敗通常是由于研發(fā)過程的各風(fēng)險因素在社會技術(shù)系統(tǒng)的各個層次上缺乏垂直整合而失去控制,不只是由于任何一個層次上的缺陷導(dǎo)致的。所有的層級在創(chuàng)新藥合作研發(fā)過程中都扮演著關(guān)鍵且不同的角色。

一個復(fù)雜的社會技術(shù)系統(tǒng)的各個層級都受到來自系統(tǒng)外界因素的影響,體現(xiàn)在不斷變化的政治氣候和公眾意識、不斷變化的市場狀況和財(cái)政壓力、研發(fā)人員教育水平、研發(fā)能力的變化、技術(shù)復(fù)雜性的變化中。在新發(fā)展階段下,這些外界變化更加頻繁,影響更大。創(chuàng)新藥合作研發(fā)風(fēng)險管理框架來自Rasmussen社會系統(tǒng)層次模型,并在此基礎(chǔ)上形成創(chuàng)新藥合作研發(fā)風(fēng)險Accimap模型。

4 案例分析

醫(yī)藥企業(yè)合作研發(fā)項(xiàng)目的風(fēng)險不只來自某一層級,而是由多個層級、多個組織共同作用的結(jié)果?；趯Π贊?jì)神州上市公司年報、公司網(wǎng)站及相關(guān)新聞報道的分析,構(gòu)建創(chuàng)新藥合作研發(fā)風(fēng)險Accimap模型如圖3所示。

圖3 創(chuàng)新藥合作研發(fā)風(fēng)險Accimap模型

從醫(yī)藥行業(yè)環(huán)境層面來說,就創(chuàng)新藥本身而言,其研發(fā)要經(jīng)歷漫長和復(fù)雜的過程。該過程中每一環(huán)節(jié)都需要大量的資金投入,近些年來新起的多家創(chuàng)新藥企業(yè)負(fù)擔(dān)著巨額的研發(fā)投入,出現(xiàn)尚未盈利、持續(xù)虧損的局面,由此帶來巨大的研發(fā)成本風(fēng)險。就國內(nèi)環(huán)境而言,近年來創(chuàng)新藥研發(fā)管線賽道異常擁堵,創(chuàng)新主體管線布局、臨床研究集中在少數(shù)領(lǐng)域、成熟靶點(diǎn)扎堆現(xiàn)象嚴(yán)重、普遍存在同質(zhì)化創(chuàng)新現(xiàn)象[15]。我國創(chuàng)新藥研發(fā)起步較晚,基礎(chǔ)研究較為薄弱,在日益嚴(yán)峻的同質(zhì)化競爭環(huán)境下,為解決未滿足的臨床需求,一些頭部企業(yè)采取了一系列的措施推動創(chuàng)新靶點(diǎn)前移,由此對合作企業(yè)的技術(shù)水平提出了更高的要求,因市場上目前研發(fā)技術(shù)尚不成熟,將會承擔(dān)更高的研發(fā)失敗風(fēng)險。另外,諸如近年來的新冠肺炎疫情等不可抗力因素會導(dǎo)致臨床試驗(yàn)患者招募困難、監(jiān)管機(jī)構(gòu)延遲對公司藥物的申報和審批,給企業(yè)的研發(fā)活動帶來一定的風(fēng)險。

從政府層面來說,醫(yī)藥行業(yè)受國家政策影響較大,近年來行業(yè)監(jiān)管日趨嚴(yán)格,一系列監(jiān)管政策的發(fā)布對新藥研發(fā)、審批提出了更高的要求,增加了審批不通過的風(fēng)險。另外,創(chuàng)新藥的合作研發(fā)往往歷時長、耗資大,政策的穩(wěn)定與否會給合作研發(fā)項(xiàng)目能否順利進(jìn)行帶來風(fēng)險;創(chuàng)新藥的研發(fā)在一定程度上較依賴政府的政策的傾斜,對于中小型創(chuàng)新藥企業(yè)來說,地方政府通常會授予若干財(cái)政補(bǔ)貼。但財(cái)政補(bǔ)貼的時間、金額及標(biāo)準(zhǔn)由地方政府部門決定,在實(shí)際收到之前具有不確定性。若補(bǔ)貼減少或取消會對企業(yè)的研發(fā)資金規(guī)劃帶來一定的影響。同時,良好和合作研發(fā)環(huán)境需要政府通過法律法規(guī)制度來培育。目前,我國在創(chuàng)新藥合作研發(fā)方面缺少法律法規(guī),導(dǎo)致監(jiān)管層對于各類行為進(jìn)行監(jiān)管時無法做到“有法可依”,一些組織機(jī)構(gòu)也會產(chǎn)生機(jī)會主義行為,不利于創(chuàng)新藥合作研發(fā)整體環(huán)境的穩(wěn)定。

從醫(yī)藥監(jiān)管機(jī)構(gòu)層面來說,政府頒布的各項(xiàng)政策會影響監(jiān)管機(jī)構(gòu)的審批條件,藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)對于研發(fā)的技術(shù)指標(biāo)、生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)及跨境銷售等方面提出了更高的要求。意味著多個環(huán)節(jié)審批難度的提升,隨之而來也增加了創(chuàng)新藥審批不通過的風(fēng)險。同時,使得醫(yī)藥企業(yè)產(chǎn)生復(fù)雜且昂貴的監(jiān)管合規(guī)成本,導(dǎo)致研發(fā)成本的增加。另外,我國的醫(yī)藥審批體系尚處在完善的過程中,公司的候選藥物可能由于各種因素而延遲或無法獲得監(jiān)管批準(zhǔn)。再者,關(guān)于合作研發(fā)方面的監(jiān)管條例尚存漏洞,無法有效約束相關(guān)部門,使得諸如泄露合作對象信息這類的不良事件發(fā)生。

從醫(yī)藥企業(yè)層面來說,首先,研發(fā)合作方在很大程度上有權(quán)決定其投入合作的工作及資源。在尋求合適的戰(zhàn)略合作對象方面,醫(yī)藥公司面臨著激烈的競爭,協(xié)商過程費(fèi)時且復(fù)雜。若醫(yī)藥企業(yè)沒有對合作對象技術(shù)相關(guān)性、技術(shù)實(shí)力、市場地位進(jìn)行充分的調(diào)研,會因信息不對稱產(chǎn)生信任危機(jī),不利于合作進(jìn)程的推進(jìn)。醫(yī)藥行業(yè)具有極高的研發(fā)強(qiáng)度,加強(qiáng)知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)對醫(yī)藥企業(yè)十分重要[16]。企業(yè)對自身知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)意識不足,一是存在知識產(chǎn)權(quán)流失風(fēng)險,即企業(yè)的核心技術(shù)被合作伙伴非法侵犯,無法通過法律手段進(jìn)行自我保護(hù),造成自身知識資源發(fā)生流失的風(fēng)險;二是存在知識產(chǎn)權(quán)投入風(fēng)險,企業(yè)需要依賴合作伙伴的部分知識資源來完成創(chuàng)新藥的研發(fā),但存在著合作伙伴沒有按照合作規(guī)定投入其所承諾的信息和知識或傳遞錯誤與虛假信息,致使企業(yè)無法獲取應(yīng)得權(quán)益的風(fēng)險。

從合作研發(fā)活動層面來說,由于合作對象技術(shù)匹配性不足,難以支撐研發(fā)進(jìn)程導(dǎo)致研發(fā)成果不及預(yù)期,無法及時交付或根本無法交付產(chǎn)品,導(dǎo)致最終研發(fā)失敗。同時,合作研發(fā)所需的技術(shù)越觸及技術(shù)持有合作方的核心,一旦發(fā)生知識產(chǎn)權(quán)外泄,就會給醫(yī)藥企業(yè)帶來重大危害。盡管公司與合作各關(guān)聯(lián)方簽訂了保密協(xié)議,但其可能會在提交專利申請之前違反保密義務(wù)并披露該等成果,不僅會導(dǎo)致合作研發(fā)的失敗,還會給企業(yè)自身帶來巨大的損失。另外,由于我國生物醫(yī)藥基礎(chǔ)研究較為薄弱,盡管有很多高校、科研院所在進(jìn)行相關(guān)的研發(fā)工作,然而在將這些研究成果轉(zhuǎn)化為造福人類的產(chǎn)品這一關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)上仍有很大的差距。產(chǎn)學(xué)研合作結(jié)構(gòu)較為松散、成果轉(zhuǎn)化率低,降低了創(chuàng)新藥研發(fā)的成功率。

5 醫(yī)藥企業(yè)創(chuàng)新藥研發(fā)風(fēng)險應(yīng)對策略

為緩解創(chuàng)新藥研發(fā)本身復(fù)雜的程序,解決研發(fā)高成本、低效率等問題,醫(yī)藥研發(fā)應(yīng)更注重多組織間的合作。從風(fēng)險的源頭出發(fā),將PSR(壓力-狀態(tài)-響應(yīng))作為三準(zhǔn)則(壓力是創(chuàng)新藥合作研發(fā)失敗的源頭,狀態(tài)好壞受到外界影響和壓力的作用反饋,響應(yīng)是出現(xiàn)問題后各層級主體采取的一系列舉措),從而對我國醫(yī)藥企業(yè)創(chuàng)新藥合作研發(fā)提出風(fēng)險應(yīng)對策略(圖4)。

圖4 基于PSR模型的風(fēng)險應(yīng)對策略

5.1 加強(qiáng)企業(yè)風(fēng)險識別能力,完善合作研發(fā)風(fēng)險監(jiān)測體系

完善創(chuàng)新藥合作研發(fā)風(fēng)險監(jiān)測體系,加強(qiáng)醫(yī)藥企業(yè)管理團(tuán)隊(duì)的風(fēng)險管理意識,對新藥合作研發(fā)整個過程的各類風(fēng)險及時進(jìn)行識別與監(jiān)測,設(shè)立風(fēng)險監(jiān)測部門,既重視外部風(fēng)險帶來的侵害又要重視主體內(nèi)部風(fēng)險。完善企業(yè)內(nèi)部信息傳遞渠道,確保內(nèi)部風(fēng)險及時識別和上報。加強(qiáng)外部風(fēng)險感知,靈活應(yīng)對多變的國際環(huán)境和國內(nèi)形勢。對合作研發(fā)項(xiàng)目做好可行性分析,明確合作研發(fā)項(xiàng)目目標(biāo)與范圍,分析合作對象學(xué)習(xí)能力與技術(shù)應(yīng)用能力,選擇合作對象時考察其是否有信息外泄的歷史、是否有獨(dú)立開發(fā)與在研藥物相似的研發(fā)計(jì)劃、技術(shù)能力是否能滿足自身需求等,提高合作研發(fā)體系與風(fēng)險抗衡的能力。

5.2 構(gòu)建合作研發(fā)風(fēng)險評估框架,形成關(guān)鍵風(fēng)險預(yù)警系統(tǒng)

創(chuàng)新藥合作研發(fā)風(fēng)險評價與預(yù)警目標(biāo)是指實(shí)現(xiàn)對研發(fā)過程的緊密跟蹤、監(jiān)測到潛在風(fēng)險后及時發(fā)出預(yù)警信號啟動應(yīng)急預(yù)案。在明確預(yù)警目標(biāo)的基礎(chǔ)上,進(jìn)一步有針對性地細(xì)化合作研發(fā)風(fēng)險評估指標(biāo)并進(jìn)行風(fēng)險排序,結(jié)合對研發(fā)過程的實(shí)時監(jiān)測進(jìn)行預(yù)警判斷[17],分別針對政府、監(jiān)管部門、企業(yè)、合作研發(fā)活動、醫(yī)藥行業(yè)環(huán)境各層級細(xì)化風(fēng)險評價框架,識別關(guān)鍵變量,形成創(chuàng)新藥合作研發(fā)預(yù)警系統(tǒng),以實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)快速的預(yù)警。

5.3 建立合作研發(fā)風(fēng)險溝通機(jī)制,提升整體風(fēng)險控制水平

合作創(chuàng)新研發(fā)是多方參與的過程,合作方關(guān)系較為復(fù)雜,建立風(fēng)險溝通機(jī)制,各層級主體間基于信任原則,在研發(fā)過程中及時溝通,在真實(shí)傳達(dá)的同時接受信息反饋,實(shí)現(xiàn)雙向溝通模式。制定和完善相關(guān)法律規(guī)范,約束合作研發(fā)各主體行為,使各方利益得到保障,主動采取適當(dāng)措施糾正治理違規(guī)事件。按合同規(guī)定履行各自治理義務(wù),若違反合同約定,需依法支付賠償金進(jìn)行懲罰。建立風(fēng)險分?jǐn)倷C(jī)制,在項(xiàng)目立項(xiàng)前對合作研發(fā)各主體做出明確風(fēng)險承擔(dān)安排;所面臨的各類風(fēng)險因素由主體共同分?jǐn)傊卫?降低風(fēng)險對創(chuàng)新藥研發(fā)項(xiàng)目的沖擊。合理多樣化的獎懲機(jī)制可約束企業(yè)行為,調(diào)動各方共建共享積極性,既要重視違約罰金、收益共享和成本分擔(dān)等過程控制契約,也要結(jié)合合理的目標(biāo)激勵型契約,雙管齊下維護(hù)合作研發(fā)關(guān)系穩(wěn)定[18],進(jìn)一步提升合作研發(fā)風(fēng)險控制水平。

6 結(jié)語

基于Rasmussen社會系統(tǒng)層次模型,結(jié)合多學(xué)科、多領(lǐng)域,聚焦我國醫(yī)藥企業(yè)創(chuàng)新藥合作研發(fā)風(fēng)險問題,基于百濟(jì)神州公司案例,構(gòu)建了一個多維度的Accimap風(fēng)險識別框架模型,整合出創(chuàng)新藥合作研發(fā)中的關(guān)鍵風(fēng)險影響因素并基于PSR模型提出應(yīng)對措施,對我國醫(yī)藥企業(yè)合作創(chuàng)新發(fā)展提供參考。