量子化學計算輔助藥學專業(yè)教學的設計與實踐*

趙修華，王玲玲，趙冬梅，孫朝范

(1 東北林業(yè)大學化學化工與資源利用學院，黑龍江 哈爾濱 150040；2 東北林業(yè)大學森林植物生態(tài)學教育部重點實驗室，黑龍江 哈爾濱 150040；3 東北林業(yè)大學林業(yè)生物制劑教育部工程中心，黑龍江 哈爾濱 150040；4 黑龍江省林源活性物質(zhì)生態(tài)利用重點實驗室，黑龍江 哈爾濱 150040；5 東北林業(yè)大學生物資源生態(tài)利用國家地方聯(lián)合工程實驗室，黑龍江 哈爾濱 150040；6 東北林業(yè)大學理學院，黑龍江 哈爾濱 150040)

藥物化學是藥學學科的專業(yè)基礎課程之一，課程內(nèi)容包括藥物的化學結(jié)構(gòu)特征、化學結(jié)構(gòu)與藥物活性的關系等[1]。眾所周知，天然抗氧化劑因其高效的自由基清除活性而受到了研究者們的廣泛關注[2-3]。而抗氧化劑的分子結(jié)構(gòu)與其自由基清除能力之間的構(gòu)效關系一直以來都是研究者們關注的熱點問題。

黃酮化合物廣泛存在于自然界的植物中，因其高效的抗氧化活性而在生物醫(yī)藥和食品保健等領域具有廣泛應用。而黃酮化合物抗氧化活性與其結(jié)構(gòu)之間有密切關系[4]。因此，從微觀角度理解黃酮化合物的抗氧化活性與分子結(jié)構(gòu)之間的關系，可以為設計合成新型高效的抗氧化劑提供理論參考。

近幾十年來，量子化學計算方法得到了飛速發(fā)展，被廣泛應用于研究各類化學、生物、材料等領域問題[5-6]。本文工作基于密度泛函理論(Density functional theory，DFT)方法，以三種黃酮化合物為例(如圖1所示)，研究其在氣相中不同的抗氧化機制，從分子水平探究黃酮化合物抗氧化活性的構(gòu)效關系。通過本示例教學，學生能夠從理論上加深對化合物抗氧化性質(zhì)的認識和理解，推動量子化學計算方法在研究生課程教學中的應用。

圖1 三種黃酮化合物的分子結(jié)構(gòu)Fig.1 Molecular structures of the three flavonoid compounds

1 計算方法

本研究的所有計算工作均由Gaussian 16軟件完成[7]。基于DFT方法[8]和B3LYP泛函[9]，對三種黃酮化合物的分子構(gòu)型進行優(yōu)化。在結(jié)構(gòu)優(yōu)化的基礎上，獲得了三種黃酮化合物的前線分子軌道能級。此外，對黃酮化合物在真空中的三種抗氧化機制：氫原子轉(zhuǎn)移(HAT)機制、逐步電子轉(zhuǎn)移質(zhì)子轉(zhuǎn)移(SET-PT)機制、質(zhì)子優(yōu)先損失電子轉(zhuǎn)移(SPLET)機制進行了系統(tǒng)研究。與三種抗氧化機制相關的參數(shù)：鍵解離焓(BDE)，電離能(IP)，質(zhì)子解離焓(PDE)，質(zhì)子親和勢(PA)和電子轉(zhuǎn)移焓(ETE)根據(jù)文獻[10]進行計算。

2 結(jié)果與討論

2.1 黃酮化合物結(jié)構(gòu)性質(zhì)

運用B3LYP/6-311++G(2d，2p)方法優(yōu)化得到了三種黃酮化合物的穩(wěn)定構(gòu)型。基于優(yōu)化的分子結(jié)構(gòu)，計算得到了三種黃酮化合物的前線分子軌道能級，如圖2所示，三種化合物的HOMO能級順序如下：34DHF(-5.972 eV)>36DHF(-6.136 eV)>74DHF(-6.422 eV)，表明在這三種黃酮化合物中，34DHF將表現(xiàn)出最強的給電子能力，進而展現(xiàn)出最優(yōu)的抗氧化活性；74DHF表現(xiàn)出最弱的給電子能力，進而展現(xiàn)出最弱的抗氧化活性。

圖2 三種黃酮化合物的前線分子軌道能級Fig.2 Frontier molecular orbital energy levels of three flavonoid compounds

2.2 抗氧化機制分析

2.2.1 氫原子轉(zhuǎn)移(HAT)機制

在氣相中計算的三種黃酮化合物的BDE值列于表1中。酚羥基的BDE值越小，表明在HAT機制中該位點活性越強。從表中可以看出，相比于O1-H1的BDE值，三種黃酮化合物O2-H2的BDE值都偏小，表明三種黃酮化合物的O2-H2位點在HAT機制中是活躍的部位。對于O1-H1和O2-H2，三種黃酮化合物的BDE值的順序均為34DHF<36DHF<74DHF，表明34DHF的O1-H1和O2-H2在三種黃酮化合物中最容易發(fā)生HAT反應。

表1 三種黃酮化合物酚羥基的BDE值Table 1 The BDE values of the phenolic hydroxyl groups in the three flavonoid compounds (kcal/mol)

2.2.2 逐步電子轉(zhuǎn)移質(zhì)子轉(zhuǎn)移(SET-PT)機制

三種黃酮化合物的IP和PDE值列于表2中。從表2中可以看出，三種黃酮化合物的IP值順序為34DHF<36DHF<74DHF，表明在這三種黃酮化合物中34DHF的給電子能力最強。相比于O1-H1，三種黃酮化合物O2-H2對應的PDE值都要小，表明酚羥基O2-H2的活性更強。此外，三種黃酮化合物O1-H1和O2-H2對應的PDE值順序均為74DHF<36DHF<34DHF，表明74DHF兩個酚羥基的質(zhì)子解離能力在這三種化合物中都是最強的。

表2 三種黃酮化合物的IP和PDE值Table 2 IP and PDE values of the three flavonoid compounds (kcal/mol)

2.2.3 質(zhì)子優(yōu)先損失電子轉(zhuǎn)移(SPLET)機制

三種黃酮化合物的PA和ETE數(shù)值列于表3中。從表3中可以看出，三種黃酮化合物O1-H1對應的PA值都要大于O2-H2對應的PA值，表明三種黃酮化合物O2-H2的活性都強于O1-H1的。74DHF酚羥基具有最小的PA值，表明在這三種化合物中74DHF的去質(zhì)子化能力最強。此外，三種黃酮化合物O1-H1對應的ETE值小于O2-H2的，表明O1-H1的電子轉(zhuǎn)移能力更強。

表3 三種黃酮化合物的PA和ETE值Table 3 PA and ETE values of the three flavonoid compounds (kcal/mol)

BDE，IP和PA是決定黃酮化合物自由基清除過程更傾向于何種機制的決定性參數(shù)。從得到的結(jié)果來看，三種黃酮化合物的IP和PA值比其酚羥基的BDE值高很多，因此，從熱力學的觀點來看，三種黃酮化合物在氣相中的自由基清除過程更傾向于HAT機制。

3 結(jié) 語

將量子化學計算引入到研究生課程的教學中，一方面通過具體的量子化學計算結(jié)果來激發(fā)學生的學習興趣和創(chuàng)新思維；另一方面，利用量子化學計算軟件將化合物的相關性質(zhì)在課堂教學過程中生動形象地呈現(xiàn)出來，將枯燥乏味的課堂教學內(nèi)容轉(zhuǎn)化成立體的分子模型，便于學生對課堂知識的理解。