近視與糖尿病視網(wǎng)膜微血管病變和神經(jīng)損傷相關(guān)性的研究進(jìn)展△

龔小羽 石 蕊 劉丹丹 何 媛 張 堅(jiān) 盧 瑤 楊 潔

糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)是以視網(wǎng)膜微血管病變和神經(jīng)損傷為主要特征的疾病,是糖尿病主要的眼部并發(fā)癥,也是全球范圍內(nèi)工作年齡人群視力喪失的重要原因之一[1]。高血糖導(dǎo)致視網(wǎng)膜微環(huán)境破壞,誘發(fā)炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激,促進(jìn)視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞及色素上皮細(xì)胞損傷,血-視網(wǎng)膜內(nèi)外屏障破壞,血管滲漏及神經(jīng)上皮萎縮,表現(xiàn)為臨床可見的視網(wǎng)膜微血管病變及神經(jīng)變性[2-4]。全身系統(tǒng)性疾病(如高血糖、高血壓、高血脂等)和眼部病變均可影響DR的發(fā)生與進(jìn)展[5],因此,探索和明確影響糖尿病患者視網(wǎng)膜微血管病變和神經(jīng)變性的相關(guān)危險(xiǎn)因素是延緩DR進(jìn)展的重要措施。

隨著近年來近視發(fā)生率的升高,近視合并DR的糖尿病患者逐漸增多。研究顯示,與不合并近視的糖尿病患者相比,近視患者的DR進(jìn)展及糖尿病性黃斑水腫(DME)發(fā)生率明顯降低,近視是DR進(jìn)展的保護(hù)性因素[6-8]。由于近視性屈光不正是眼球多種生物學(xué)參數(shù),如眼軸長度(AL)、前房深度(ACD)、角膜曲率(CC)、軸率比(AL/CR)共同參與的結(jié)果,因此,近視及其相關(guān)眼部生物學(xué)參數(shù)均可能影響視網(wǎng)膜的血管及神經(jīng)結(jié)構(gòu),從而影響DR的進(jìn)展,然而,目前近視性屈光不正與DR患者視網(wǎng)膜微血管病變及神經(jīng)損傷的關(guān)系仍存在爭議。為進(jìn)一步對DR的防治提供臨床指導(dǎo),本文對近視相關(guān)眼部生物學(xué)參數(shù)與糖尿病患者視網(wǎng)膜微血管病變、神經(jīng)損傷及DR進(jìn)展的關(guān)系進(jìn)行綜述。

1 近視對DR進(jìn)展的影響

1.1 屈光狀態(tài)與DR

屈光度是評價(jià)近視最常用的生物學(xué)參數(shù)之一,國際近視研究學(xué)會將近視定義為:眼調(diào)節(jié)放松狀態(tài)的等效球鏡度≤-0.50 D,并提出:中低度近視的等效球鏡度為>-6.00～-0.50 D,高度近視的等效球鏡度為≤-6.00 D[9]。不同研究對屈光度和DR進(jìn)展的關(guān)系尚不統(tǒng)一。有研究認(rèn)為不同屈光度對DR進(jìn)展影響不同,但也有研究發(fā)現(xiàn)近視不影響DR的進(jìn)展及視力預(yù)后[10]。一方面,研究發(fā)現(xiàn),低度屈光不正(≤-2.00 D)與DR進(jìn)展之間的關(guān)系受發(fā)病年齡的影響[11],但其與DR發(fā)生或進(jìn)展之間無明顯相關(guān)性,然而進(jìn)一步的多因素回歸分析卻發(fā)現(xiàn),伴低度屈光不正的年輕糖尿病患者進(jìn)展為DME和增殖型糖尿病視網(wǎng)膜病變(PDR)的風(fēng)險(xiǎn)明顯降低(約降低40%)[7]。另一方面,與低度近視患者相比,合并高度近視的糖尿病患者進(jìn)展為非增殖型糖尿病視網(wǎng)膜病變(NPDR)的風(fēng)險(xiǎn)降低,近視患者等效球鏡度每增加-1.0 D,NPDR的發(fā)病率增加1.3倍,因此隨著屈光度的增加,DR嚴(yán)重程度的進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低[12],且不受人群和年齡的影響[13]。并且隨著近視程度的增加,近視屈光度對DR的保護(hù)作用更明顯[14-15],合并高度近視的糖尿病患者不易發(fā)生DME及PDR,視力喪失的風(fēng)險(xiǎn)降低[16]。然而,另有研究發(fā)現(xiàn),合并近視的糖尿病患者與進(jìn)展為威脅視力的糖尿病視網(wǎng)膜病變(VTDR)之間不存在顯著關(guān)聯(lián)[14]。綜上所述,雖然多數(shù)臨床研究發(fā)現(xiàn)屈光度對DR的發(fā)生進(jìn)展存在顯著影響,但由于目前研究的臨床樣本量有限,且研究數(shù)量不足,屈光度與DR的關(guān)系后續(xù)可能需要更多大樣本的研究支持。

1.2 AL與DR

AL與DR患病率之間的關(guān)系一直備受爭議。有研究發(fā)現(xiàn),AL延長是DR的主要保護(hù)因素,長AL和DR發(fā)生率的降低之間存在很強(qiáng)的相關(guān)性[17]。Pierro等[18]發(fā)現(xiàn),與無DR的糖尿病患者相比,合并DR的患者AL更短;Wang等[19]進(jìn)一步表明,長AL可能是DR的保護(hù)性因素,AL每增加1 mm,DR的發(fā)病率下降1.2倍,DR進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)降低42%[17],但AL與DR患者進(jìn)展為VTDR的風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系仍不清楚,這不排除是臨床研究樣本量小所致。另一項(xiàng)臨床研究將DR分為無DR、中度DR(定義為NPDR及以上)及嚴(yán)重VTDR,研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)AL與中度DR及VTDR的發(fā)生呈負(fù)相關(guān)[20]。Lim等[15]采用了同樣的分類方法,卻發(fā)現(xiàn)長AL僅是發(fā)生VTDR的保護(hù)性因素。這樣的結(jié)果可能受到研究的樣本量及人群的影響,但兩項(xiàng)研究一致認(rèn)為長AL是DR的保護(hù)性因素。因此,AL增長對于DR的發(fā)生及進(jìn)展均有明確的保護(hù)作用,且其可能受到研究樣本量、種族背景及地區(qū)的影響。

1.3 ACD、CC及其他眼部生物測量參數(shù)與DR

ACD、CC、AL/CR、晶狀體屈光度是近視相關(guān)的重要生物學(xué)參數(shù)。研究發(fā)現(xiàn),ACD越深,發(fā)生DR的風(fēng)險(xiǎn)越低[21]。Lim等[15]分析顯示,ACD較深的眼發(fā)生DR和VTDR的概率降低;Adlakha等[22]進(jìn)一步發(fā)現(xiàn),與合并DR的糖尿病患者相比,不合并DR的患者平均ACD值更高,且隨著年齡的增長,平均ACD呈線性降低,與輕度NPDR組相比,重度NPDR組和PDR組患者ACD變淺更為明顯,提示深A(yù)CD可能是DR進(jìn)展的保護(hù)因素之一;但也有少部分研究未發(fā)現(xiàn)ACD與DR的相關(guān)性[10,17,23]。眼內(nèi)其他屈光因素與DR的發(fā)生也有一定的關(guān)系,但其結(jié)論不一致。研究未發(fā)現(xiàn)CC與DR之間存在關(guān)聯(lián)[10,17]。Wiemer等[24]發(fā)現(xiàn),晶狀體屈光度與DR的發(fā)生無明顯相關(guān)性;而He等[20]研究發(fā)現(xiàn),隨著晶狀體屈光度的升高,DR的發(fā)生率升高;其他研究則認(rèn)為晶狀體屈光力增強(qiáng)可能是DR進(jìn)展的保護(hù)性因素[21],且與年齡、性別和其他潛在混雜因素?zé)o關(guān)。AL/CR定義為AL除以角膜曲率半徑,可以反映屈光狀態(tài),是近年視光學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)之一。研究證明,AL增長和AL/CR升高可能是DR的保護(hù)性因素[21],且患眼NPDR(輕度、中度及重度NPDR)的發(fā)生率降低[20]。綜上所述,近視相關(guān)生物學(xué)參數(shù)可顯著影響DR的發(fā)生和進(jìn)展,但由于研究方法與研究地域存在差異,因此研究結(jié)論不一致,上述生物測量參數(shù)對DR的影響仍需更多的大樣本人群研究支持。

2 近視對糖尿病視網(wǎng)膜組織結(jié)構(gòu)的影響

2.1 近視與糖尿病患者視盤旁及黃斑區(qū)血流密度

目前,光學(xué)相干斷層掃描血管成像(OCTA)測量視盤及黃斑區(qū)的血流密度(VD)是評價(jià)近視患者視網(wǎng)膜微血管病變及糖尿病患者DR進(jìn)展程度的主要方法[25-26]。臨床研究證實(shí),早期DR患者視盤旁及黃斑區(qū)各象限的VD較正常人明顯降低[27-28]。并且隨著黃斑區(qū)神經(jīng)節(jié)細(xì)胞-內(nèi)叢狀層(GC-IPL)的變薄,黃斑微血管損害加重,VD與灌注密度均降低[29]。另外,Tang等[30]研究發(fā)現(xiàn),與健康對照組相比,DR患者黃斑區(qū)無血管區(qū)面積的擴(kuò)大是DR血管損傷的另一個特征。隨著近視發(fā)生率的日益增長,OCTA檢查發(fā)現(xiàn)近視患者視盤旁和/或黃斑區(qū)VD同樣呈下降趨勢,并且與AL的增加密切相關(guān)[31-34]。

近視合并DR的患者視網(wǎng)膜淺層VD顯著降低,而深層血管密度變化并不明顯,推測近視主要通過影響視網(wǎng)膜深層VD發(fā)揮DR的保護(hù)作用[35]。Man等[36]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),AL較長的DR患者,其視網(wǎng)膜動靜脈血氧飽和度差值較小,表明AL長的患者耗氧量及視網(wǎng)膜功能均降低。已有研究表明,視網(wǎng)膜血管直徑可作為預(yù)測糖尿病患者早期微血管功能障礙的標(biāo)志[37-38]。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),視網(wǎng)膜中央小靜脈當(dāng)量也與DR呈正相關(guān),且證明視網(wǎng)膜靜脈直徑下降對高度近視保護(hù)DR發(fā)揮著重要作用[13]。對于近視合并DR患者視盤及黃斑區(qū)VD降低的機(jī)制研究認(rèn)為,隨著AL的延長,視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)改變,神經(jīng)節(jié)細(xì)胞萎縮使其需氧量降低。Tang等[30]發(fā)現(xiàn)在DR患者中,長AL與深層毛細(xì)血管叢VD的增加相關(guān)。AL增長可能是DR發(fā)生的保護(hù)因素之一[39],具體的機(jī)制表現(xiàn)為:(1)隨著近視的加重,鞏膜壁延伸、眼球后極部變形,微血管被拉伸,血流速度減慢,血管壁壓力降低,對DR起到保護(hù)作用[40-41];(2)眼球的過度伸長導(dǎo)致視網(wǎng)膜變薄,外層視網(wǎng)膜功能下降,氧氣需求減少,并且視網(wǎng)膜功能的下降與動靜脈血氧的減少有關(guān)[36];(3)屈光度越高,AL越長,視網(wǎng)膜及鞏膜的生物力學(xué)拉伸可導(dǎo)致脈絡(luò)膜厚度下降,導(dǎo)致視網(wǎng)膜血流灌注下降[26,42];(4)AL增加,玻璃體容積增大,血管內(nèi)皮生長因子和胎盤生長因子被稀釋,從而延緩DR進(jìn)展[43]。

關(guān)于近視對DR患者視盤及黃斑不同區(qū)域VD影響的研究發(fā)現(xiàn),合并近視的糖尿病患者,其視盤旁總VD降低,而黃斑區(qū)VD二者無明顯差異[35]。提示近視對DR的保護(hù)作用主要表現(xiàn)在對視盤旁血供的影響方面,對黃斑區(qū)影響不明顯,可能的原因是:(1)視盤旁和黃斑旁視網(wǎng)膜的動脈血供不同;(2)視盤旁區(qū)域存在全部10層視網(wǎng)膜,而黃斑區(qū)僅有4～6層神經(jīng)節(jié)細(xì)胞和7～11層雙極細(xì)胞[44]。然而,由于研究的數(shù)量有限,近視對DR患者視網(wǎng)膜血流的影響還需要更多的研究支持。

2.2 近視與糖尿病視網(wǎng)膜神經(jīng)變性

OCTA是識別糖尿病患者神經(jīng)變性早期跡象必不可少的工具。研究發(fā)現(xiàn),糖尿病患者的神經(jīng)損傷可以發(fā)生在糖尿病視網(wǎng)膜微血管損害之前,與正常人群相比,非DR的糖尿病患者眼中GC-IPL、視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層厚度降低[45-46],無DR和NPDR患者的視盤旁視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層(pRNFL)厚度減少率分別是健康人群的2.9倍和3.3倍[47],且pRNFL的變薄程度與糖尿病病程呈負(fù)相關(guān)[29]。Shin等[48]不僅發(fā)現(xiàn)DR患者早期pRNFL萎縮變薄,而且發(fā)現(xiàn)視盤旁視網(wǎng)膜微循環(huán)損傷是pRNFL變薄的主要原因。另有研究發(fā)現(xiàn),AL長度與pRNFL厚度顯著相關(guān)[49],在Lim等[1]的研究中,糖尿病患者的pRNFL厚度隨AL的增加而減少。以往大量研究表明,近視患者黃斑區(qū)及視盤GC-IPL明顯減少,與AL或屈光度的增加密切相關(guān)[50-54]。高度近視患者pRNFL明顯變薄,并與AL長度呈負(fù)相關(guān)[55],隨著AL增長,黃斑區(qū)淺層VD與深層VD越低,pRNFL和GC-IPL下降越多[56]。綜上推測,糖尿病與近視均可導(dǎo)致視網(wǎng)膜神經(jīng)損傷,糖尿病伴近視患者的pRNFL損傷較單獨(dú)患近視和糖尿病更為嚴(yán)重[1],且近視和糖尿病對pRNFL厚度降低的疊加作用使糖尿病患者視盤的VD下降較黃斑區(qū)VD下降更明顯[44]。由此提示,近視是DR患者視盤及黃斑區(qū)神經(jīng)變性的主要危險(xiǎn)因素,同時(shí)合并近視及糖尿病的患者可發(fā)生更嚴(yán)重的視網(wǎng)膜神經(jīng)變性。然而大量研究顯示,患有近視的糖尿病人群DR進(jìn)展延緩[6-8,12,14-16],其中,視網(wǎng)膜微血管損傷及神經(jīng)變性之間的關(guān)系還需要更多的探索。

3 近視對DR患者視力預(yù)后的影響

DR是糖尿病患者視力喪失的主要原因,在患有PDR、DME及VTDR的人群中,約10%的患者會發(fā)生不可逆性失明,維持并挽救糖尿病患者的殘存視力一直以來都是DR患者治療的主要目標(biāo)[57]。正常的血液灌注對視力的維持至關(guān)重要,VD可作為判斷DR患者視力預(yù)后的可靠指標(biāo)之一。近年來已有研究報(bào)道糖尿病伴或不伴DR患者的最佳矯正視力(BCVA)與黃斑區(qū)VD顯著相關(guān)[58-59]。研究證實(shí),糖尿病患者淺層和深層VD的降低與視力下降有關(guān)[60]。但也有研究指出,只有淺層視盤旁VD與糖尿病患者的BCVA顯著相關(guān)[49]。糖尿病導(dǎo)致脈絡(luò)膜血流下降進(jìn)一步導(dǎo)致脈絡(luò)膜厚度降低。DR患者視力嚴(yán)重受損與黃斑中心凹下脈絡(luò)膜厚度(SFCT)顯著相關(guān)[61]。對于近視的研究則發(fā)現(xiàn),視網(wǎng)膜組織結(jié)構(gòu)改變與視力改變的關(guān)系密切。Li等[62]報(bào)道,近視患者AL增長,視網(wǎng)膜血管萎縮(變薄、變細(xì)、變少),繼而VD下降,患者視力預(yù)后更差。近視患者脈絡(luò)膜厚度也與AL呈顯著負(fù)相關(guān),有研究指出SFCT是預(yù)測近視患者視力的唯一指標(biāo)[63],且SFCT與近視患者BCVA呈負(fù)相關(guān)[64]。另有研究表明,青年近視患者在脈絡(luò)膜厚度低于300 μm時(shí),BCVA顯著下降[65]。

近視對DR具有保護(hù)作用,屈光度較高、AL較長的DR患者視力預(yù)后較好。近視對DR患者視力預(yù)后的影響與多種因素有關(guān)。AL的增長導(dǎo)致視網(wǎng)膜血管萎縮、外層視網(wǎng)膜功能下降以及脈絡(luò)膜萎縮,相對較薄的內(nèi)層視網(wǎng)膜得以從脈絡(luò)膜吸取更多的氧氣,從而阻滯了DR的發(fā)生和發(fā)展,改善DR患者的視力預(yù)后[36]。近視患者黃斑中心凹內(nèi)層視網(wǎng)膜厚度與BCVA呈正相關(guān),黃斑中心凹內(nèi)層視網(wǎng)膜厚度越厚,視力越差,充分證明了上述觀點(diǎn)[66]。此外,AL增長,近視性玻璃體后脫離(PVD)的發(fā)生率相應(yīng)增加,已有報(bào)道稱完全性PVD能夠減慢NPDR向新生血管及PDR的進(jìn)程[67],從而保護(hù)DR患者的視力預(yù)后。綜上所述,DR患者的視力預(yù)后研究現(xiàn)狀受諸多因素影響,研究數(shù)量有限,上述因素都不足以獨(dú)立解釋近視對DR的保護(hù)性作用。未來的研究應(yīng)納入更多患者,進(jìn)一步闡明近視對糖尿病患者視力的預(yù)后情況。

4 近視對DME發(fā)生發(fā)展的影響

DME是DR微血管病變進(jìn)展的結(jié)局之一,其主要臨床特點(diǎn)是累及或接近黃斑中心的視網(wǎng)膜增厚及滲出,是糖尿病患者中心視力損害的主要原因[68-69]。研究發(fā)現(xiàn),AL增長可延緩DR進(jìn)展,且降低DME的發(fā)生率。秦艷[70]對比了不同AL對糖尿病患者進(jìn)展為DME的影響,結(jié)果發(fā)現(xiàn),較長AL對DR的保護(hù)作用更加突出,AL較長的患者發(fā)生輕度DME、中度DME及重度DME的概率均較AL短的患者明顯降低。楊凱博等[71]的研究結(jié)果也得到了同樣的結(jié)論。然而在Man等[10]的研究中,近視屈光度升高、AL較長的眼患輕度和中度DME的風(fēng)險(xiǎn)較小,而近視及AL與重度DME的發(fā)生無明顯相關(guān)性。此外,近視致AL拉長導(dǎo)致玻璃體容積相應(yīng)增大,發(fā)生PVD也是DME的發(fā)病機(jī)制之一[72]。Ono等[73]觀察了403例DR患者3年,也發(fā)現(xiàn)部分PVD是DR進(jìn)展的一個危險(xiǎn)因素,但同時(shí)發(fā)現(xiàn)完全性PVD伴玻璃體塌陷卻有利于阻止DR的進(jìn)展和DME的發(fā)生。綜上,近視對于DR的保護(hù)作用有諸多研究支持,但其與DME發(fā)生的關(guān)系還需要更多的研究支持。

5 結(jié)束語

隨著糖尿病發(fā)病率的增長,越來越多的臨床觀察發(fā)現(xiàn)其相應(yīng)的視網(wǎng)膜并發(fā)癥視力預(yù)后不佳,治療棘手,從而成為當(dāng)下眼科臨床的研究熱點(diǎn)。近視與DR的發(fā)生發(fā)展關(guān)系受多種因素影響,本文對近視相關(guān)的眼部生物學(xué)參數(shù),如AL、ACD、CC、AL/CR等與糖尿病微血管病變和神經(jīng)損傷的關(guān)系進(jìn)行全面綜述,目前多數(shù)研究認(rèn)為近視是DR的保護(hù)因素。具體細(xì)節(jié)研究還有待于DR合并近視患者的隨訪大數(shù)據(jù)觀察,期待為臨床預(yù)防和治療提供新的視角。