急性腦梗死患者阿替普酶靜脈溶栓后脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2變化特點(diǎn)及對(duì)認(rèn)知功能恢復(fù)的影響

周 莉, 郭 蘭, 鄒雪梅, 張 軒, 鄭 輝, 陳星宇

(四川省成都市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科, 四川 成都 610000)

急性腦梗死是由于供應(yīng)大腦的動(dòng)脈狹窄或閉塞,供血不足及缺氧,引起腦損傷,最終損害腦功能。急性腦梗死的發(fā)病率逐年上升,30%的患者是老年人,在我國(guó)急性腦梗死致死率逐漸上升[1]。避免腦損傷范圍過(guò)大應(yīng)采取早期溶栓治療,研究證明急性腦梗死的溶栓時(shí)間窗口在4.5h內(nèi)[2]。目前,臨床上廣泛應(yīng)用溶栓藥物阿替普酶,治療療效顯著,并且應(yīng)盡早給藥。脂蛋白磷脂酶A2(Lipoprotein-associated phospholipase A2,Lp-PLA2)是通過(guò)血管內(nèi)膜細(xì)胞中的T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和肥大細(xì)胞分泌的磷脂酶,可促進(jìn)氧化磷脂的水解,產(chǎn)生脂質(zhì)促炎物質(zhì),導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞死亡和功能障礙,從而參與心腦血管疾病[3]。一項(xiàng)研究證實(shí),在氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)中Lp-PLA2起著重要角色,并表明其增加可增加心腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)[4]。然而,尚未報(bào)道急性腦梗死患者阿替普酶靜脈溶栓后Lp-PLA2的變化特點(diǎn)及認(rèn)知功能恢復(fù)的相關(guān)研究。本研究分析急性腦梗死患者阿替普酶靜脈溶栓后Lp-PLA2的變化特點(diǎn)及對(duì)患者的認(rèn)知功能恢復(fù)情況是否產(chǎn)生影響,旨在為臨床醫(yī)生治療急性腦梗死患者提供參考指標(biāo)。

1 資料與方法

1.1研究對(duì)象:選取2022年1月至2023年2月于本院就診行阿替普酶靜脈溶栓的128例急性腦梗死患者。根據(jù)術(shù)后MoCA量表的評(píng)價(jià)結(jié)果,將MoCA評(píng)分<26的患者納入恢復(fù)不良組(18例),將MoCA評(píng)分≥26的患者納入恢復(fù)良好組(110例)。納入標(biāo)準(zhǔn)如下:①18歲或以上;②阿替普酶溶栓治療且癥狀發(fā)作時(shí)間(指從癥狀發(fā)作到溶栓治療的時(shí)間)≤4.5h;③符合急性腦梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn),有一定的神經(jīng)功能缺損;④患者臨床資料完整且同意簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)如下:①出血性腦梗死患者;②短暫性腦缺血發(fā)作患者;③腦靜脈竇血栓形成患者;④腦腫瘤患者,因各種原因主要觀察指標(biāo)不全的患者;⑤有阿替普酶禁忌證的患者。

1.2方 法

1.2.1阿替普酶靜脈溶栓治療:入院后,兩組患者根據(jù)入院后病情,給予輸液、吸氧、顱內(nèi)減壓、電解質(zhì)紊亂糾正、抗血小板聚集等常規(guī)治療。采用阿替普酶(Boehringer Ingelheim Pharma GmbH &Co.KG,SFDA批準(zhǔn)號(hào)S30)靜脈溶栓,總劑量為0.9 mg/kg體重?？倓┝康?0%在1 min內(nèi)靜脈注射,其余90%在1h內(nèi)靜脈滴注。溶栓治療中監(jiān)測(cè)活化部分凝血活酶時(shí)間(Activated partial thromboplastin time,APTT)和凝血酶原時(shí)間(Prothrombin time,PT)以調(diào)整劑量。

1.2.2療效和認(rèn)知功能的評(píng)價(jià):根據(jù)NIHSS評(píng)分的變化和臨床癥狀的改善情況評(píng)價(jià)兩組的療效。如果語(yǔ)言和活動(dòng)等生活能力恢復(fù)正常且治療后NIHSS評(píng)分降低50%以上,則評(píng)估為顯著有效,如果語(yǔ)言和活動(dòng)等生活能力得到改善且NIHSS評(píng)分下降20%～50%,則評(píng)估為無(wú)效。通過(guò)MoCA量表評(píng)估認(rèn)知功能,滿分30分,≥26分正常[5]。

1.3觀察指標(biāo):①臨床基線:年齡、吸煙史、性別、高血壓史、BMI、腦梗死體積、糖尿病史、文化程度、梗死部位、代謝綜合癥、溶栓前收縮壓、溶栓前舒張壓、PT、APTT、溶栓時(shí)間等。②常規(guī)實(shí)驗(yàn)指標(biāo):所有納入本研究者禁食8～10h后,于清晨空腹抽取靜脈血5mL,經(jīng)離心(4000r/min,10min)后收集血清樣本。采用全自動(dòng)生化分析儀(Modular DP,Roche,瑞士)檢測(cè)溶栓前血糖、尿素氮、甘油三酯(triglyceride,TG)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、總膽固醇(total cholesterol,TC)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、血紅蛋白、血肌酐、血尿酸(uric acid,UA)、白蛋白。采用蛋白分析儀(IMMAGE 800,Beckman coulter,USA)檢測(cè)C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)。通過(guò)凝血酶凝固法測(cè)定纖維蛋白原。Sysmex1000 血液分析儀測(cè)定白細(xì)胞計(jì)數(shù)。Lp-PLA2試劑盒由江蘇酶免疫實(shí)業(yè)有限公司提供,通過(guò)全自動(dòng)生化分析儀(日本奧林巴斯AU2700)檢測(cè)Lp-PLA2。③評(píng)分:NIHSS評(píng)分[6],NIHSS量表獲取治療前后的神經(jīng)損傷,評(píng)分范圍為0～42分。高分提示嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)損害。0～1分=正常;2～4分=輕度損傷;5～15分=中度損傷;16～20分=中度至重度損傷;21分=嚴(yán)重?fù)p傷。、MESSS評(píng)分[7],用于評(píng)估干預(yù)前后神經(jīng)功能的恢復(fù)情況。首先,評(píng)估患者的意識(shí)(最大刺激和最佳反應(yīng)),如果患者不能正確回答問(wèn)題,則進(jìn)行握緊和伸展以及睜開(kāi)和閉眼的檢查;無(wú)法完成上述檢查的患者進(jìn)一步接受了肢體功能檢查,檢查肢體的局部刺激、面癱、水平凝視言語(yǔ)和上肢肌肉力量。量表總分為45分,分?jǐn)?shù)越高表明晚期中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷較嚴(yán)重。

2 結(jié) 果

2.1急性腦梗死患者阿替普酶靜脈溶栓后脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2變化特點(diǎn):兩組患者治療前比較差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);兩組患者的Lp-PLA2在阿替普酶靜脈溶栓治療后均下降,但恢復(fù)良好組的下降幅度(223.45±102.35μg/L)高于恢復(fù)不良組(289.36±110.23μg/L),兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)圖1。

圖1 兩組急性腦梗死患者阿替普酶靜脈溶栓前后Lp-PLA2變化圖

2.2兩組的臨床資料分析:恢復(fù)不良組的年齡≥65歲、梗死部位(額葉)、溶栓前高血糖、纖維蛋白原、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、Lp-PLA2、代謝綜合癥、APTT、溶栓時(shí)間均高于恢復(fù)良好組,而治療后NIHSS評(píng)分和MESSS評(píng)分均低于恢復(fù)良好組,組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1

表1 兩組患者一般臨床特征資料與實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

2.3影響急性腦梗死患者阿替普酶靜脈溶栓后認(rèn)知功能恢復(fù)的多因素分析:以急性腦梗死患者阿替普酶靜脈溶栓后認(rèn)知功能恢復(fù)情況為因變量(恢復(fù)良好=0,恢復(fù)不良=1),將表1中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量作為自變量并賦值(見(jiàn)表2),結(jié)果顯示,梗死部位(額葉)、溶栓前高血糖、纖維蛋白原≥2.89g/L、白細(xì)胞計(jì)數(shù)≥8.00×109L-1、Lp-PLA2≥291.36ng/mL、代謝綜合癥、APTT≥31.50s、溶栓時(shí)間≥4.50s、NIHSS評(píng)分≥15.00分、MESSS評(píng)分≥12.00分是急性腦梗死患者阿替普酶靜脈溶栓后認(rèn)知功能恢復(fù)不良的危險(xiǎn)因素(P<0.05),見(jiàn)表3。

表2 Logistic回歸分析患者認(rèn)知功能恢復(fù)不良的賦值變量

表3 logistic回歸分析認(rèn)知功能恢復(fù)不良的危險(xiǎn)因素

2.4構(gòu)建列線圖模型:采用R軟件的“rms”程序包,根據(jù)篩選出的10個(gè)獨(dú)立影響因素構(gòu)建列線圖預(yù)測(cè)模型。結(jié)果顯示,梗死部位(額葉)、溶栓前高血糖、纖維蛋白原≥2.89g/L、白細(xì)胞計(jì)數(shù)≥8.00×109L-1、Lp-PLA2≥291.36ng/mL、NIHSS評(píng)分≥15.00分、MESSS評(píng)分≥12.00分、代謝綜合癥、APTT≥31.50s、溶栓時(shí)間≥4.50s得分分別對(duì)應(yīng)為20分、12分、15分、45分、50分、48分、35分、22分、20分、25分。10項(xiàng)獨(dú)立影響因素總分為292分,對(duì)急性腦梗死患者阿替普酶靜脈溶栓后認(rèn)知功能恢復(fù)不良的預(yù)測(cè)值為0.873,即預(yù)測(cè)概率為87.3%,見(jiàn)圖2。

圖2 預(yù)測(cè)急性腦梗死患者阿替普酶靜脈溶栓后認(rèn)知功能恢復(fù)不良的列線圖模型

2.5模型的評(píng)價(jià)

2.5.1列線圖預(yù)測(cè)模型校準(zhǔn)度的評(píng)價(jià)及驗(yàn)證:采取Bootstrap法重復(fù)抽樣1000次對(duì)列線圖預(yù)測(cè)模型進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證。結(jié)果顯示:訓(xùn)練集和驗(yàn)證集的C-index分別為0.862、0.826;兩集的校正曲線均與理;S1;X1;Z1;Y1(+154.2mm,-2.5mm)〗

圖3 模型校準(zhǔn)曲線驗(yàn)證圖

2.5.2列線圖預(yù)測(cè)模型區(qū)分度的評(píng)價(jià)及驗(yàn)證:區(qū)分度評(píng)價(jià)結(jié)果顯示:訓(xùn)練集和驗(yàn)證集的ROC曲線下面積(AUC)分別為0.864(95%CI:0.789～0.898,P<0.001)和0.834(95%CI:0.774～0.877,P<0.001),見(jiàn)圖4。

圖4 模型的ROC曲線驗(yàn)證圖

2.5.3列線圖預(yù)測(cè)模型有效性的評(píng)價(jià):決策曲線顯示閾值概率在0.01～0.91時(shí),凈獲益率>0,具有較高的凈獲益值,安全可靠,實(shí)用性強(qiáng),見(jiàn)圖5。

圖5 模型的臨床決策曲線

2.6風(fēng)險(xiǎn)分層:通過(guò)列線圖預(yù)測(cè)個(gè)體患者危險(xiǎn)評(píng)分,應(yīng)用X-tile軟件將該模型根據(jù)Logistic風(fēng)險(xiǎn)得分分為高(>34.8分)、中(12.7～34.8分)、低(<12.7分)風(fēng)險(xiǎn)三個(gè)水平,恢復(fù)不良發(fā)生率分別為52.04%、31.74%和10.87%,高風(fēng)險(xiǎn)組恢復(fù)不良的發(fā)生率明顯高于中風(fēng)險(xiǎn)組和低風(fēng)險(xiǎn)組(χ2=6.266,P=0.013),見(jiàn)圖6。

圖6 X-tile軟件風(fēng)險(xiǎn)分層列線圖預(yù)測(cè)模型

3 討 論

腦梗死又稱腦動(dòng)脈血栓形成,多發(fā)生于中老年人,其主要生理病理過(guò)程是患者在動(dòng)脈粥樣硬化和連續(xù)神經(jīng)功能損害和缺損的基礎(chǔ)上,導(dǎo)致腦缺血缺氧。急性腦梗死的特點(diǎn)是發(fā)病率、致殘率、死亡率高。它是一種常見(jiàn)的腦血管疾病,涉及由突發(fā)的血液循環(huán)障礙引起的腦組織缺血和缺氧壞死。阿替普酶是一種新型溶栓劑,屬于基因重組溶栓藥物系。該藥進(jìn)入血液后可與纖維蛋白結(jié)合,然后激活纖維蛋白原并促進(jìn)血漿纖維蛋白原的降解,溶栓效果明顯,血液流通迅速[8]。阿替普酶在治療急性腦梗死中療效顯著。越早溶栓治療血管疏通效果月明顯,降低腦組織損傷,挽救缺血半影區(qū)。阿替普酶藥物具有降低血液黏度、分解纖維蛋白原、誘導(dǎo)溶栓、抑制血栓形成的藥理作用[9]。Lp-PLA2是血管炎癥的特異性指標(biāo),其水解物是一種強(qiáng)大的炎癥物質(zhì),不斷刺激Lp-PLA2再生,從而加大血管損傷環(huán)[10]。然而,尚未報(bào)道急性腦梗死患者阿替普酶靜脈溶栓后Lp-PLA2的變化特點(diǎn)及認(rèn)知功能恢復(fù)的相關(guān)研究。本研究分析了術(shù)后Lp-PLA2的變化特點(diǎn)及認(rèn)知功能恢復(fù)情況在急性腦梗死患者中的臨床價(jià)值,旨在為臨床醫(yī)生治療急性腦梗死患者提供參考指標(biāo)。

在本研究中Lp-PLA2在阿替普酶靜脈溶栓治療后均呈下降趨勢(shì)。Lp-PLA2能產(chǎn)生氧化的游離脂肪酸和溶血磷脂,也可促進(jìn)各種炎癥因子的表達(dá),加重動(dòng)脈內(nèi)膜損傷,最終誘導(dǎo)不穩(wěn)定斑塊的形成。本研究治療后,患者Lp-PLA2水平大幅度下降,說(shuō)明阿替普酶靜脈溶栓治療可有效調(diào)節(jié)Lp-PLA2,保護(hù)心腦血管功能。急性腦梗死是全世界發(fā)病和死亡的最重要和最普遍的原因之一,最常見(jiàn)的病變部位是額葉[11]與本研究的結(jié)果一致。在急性腦梗死患者中,高血糖與認(rèn)知功能不良結(jié)局之間的關(guān)系受側(cè)支狀態(tài)的影響。高血糖(葡萄糖水平>140mg/dL)與功能結(jié)局差的呈正相關(guān),血糖越高,認(rèn)知功能恢復(fù)越差。纖維蛋白原與凝血級(jí)聯(lián)相關(guān)的預(yù)測(cè)因子已被確定為急性腦梗死患者的預(yù)后影響因素,一旦發(fā)生腦梗死,纖維蛋白溶解系統(tǒng)被激活,并將纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶,用阿替普酶誘導(dǎo)后才能裂解纖維蛋白?；罨睦w溶酶分解纖維蛋白。因此,認(rèn)知功能恢復(fù)不良水平纖維蛋白原升高。白細(xì)胞是免疫和炎癥反應(yīng)的重要組成部分,在腦梗死中的發(fā)病機(jī)制和進(jìn)展中,對(duì)白細(xì)胞的潛在機(jī)制進(jìn)行了深入探索。急性腦梗死的發(fā)生率導(dǎo)致血流中斷,從而引發(fā)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)并增加血腦屏障的通透性。代謝綜合征包括:腹部脂肪堆積嚴(yán)重或體重超標(biāo);動(dòng)脈粥樣嚴(yán)重硬化血脂異常;葡萄糖耐量反常,從而導(dǎo)致預(yù)后不良。研究發(fā)現(xiàn)在4.5h時(shí)間窗內(nèi)的溶栓治療對(duì)在急性腦梗死患者的療效顯著。超過(guò)4.5h時(shí)間窗將會(huì)嚴(yán)重導(dǎo)致預(yù)后不良。用阿替普酶溶栓可顯著緩解腦組織的缺氧,減少腦組織的損傷。MMSE、NIHSS和MoCA是測(cè)量患者認(rèn)知功能的常用評(píng)估工具。本研究阿替普酶在減少腦損傷和改善認(rèn)知功能方面效果良好,與上述研究結(jié)果一致。然而,這項(xiàng)研究的樣本量很小,需要進(jìn)一步擴(kuò)大。此外,觀察時(shí)間短,因此需要進(jìn)一步延長(zhǎng)隨訪時(shí)間。不能耐受溶栓治療的溶栓禁忌證患者未參加本研究進(jìn)行對(duì)照觀察。因此,這些患者應(yīng)納入未來(lái)的對(duì)照觀察性研究,以確定溶栓治療在改善預(yù)后方面的效果。

綜上所述,了解Lp-PLA2的變化趨勢(shì)及阿替普酶靜脈溶栓治療后的認(rèn)知功能的影響變量,可以提早制定干預(yù)措施改善預(yù)后,值得進(jìn)一步臨床應(yīng)用和研究。