基于數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)探討中藥治療高血壓合并抑郁癥的用藥規(guī)律

曾陽琨

(廣西中醫(yī)藥大學(xué)瑞康臨床醫(yī)學(xué)院,廣西南寧市 530011)

高血壓是目前我國常見的慢性病之一,亦是心血管疾病的主要危險(xiǎn)因素之一,其患病率呈不斷升高的趨勢[1],且發(fā)病人群趨于年輕化[2]。高血壓還可誘發(fā)多種疾病,嚴(yán)重危害人類健康[3]。抑郁癥是常見的精神疾病之一,也是造成全球疾病負(fù)擔(dān)的重要疾病,影響著全球大約3億人的健康,一般人群的終生患病風(fēng)險(xiǎn)為7%[4-5]。隨著我國社會的高速發(fā)展,以及人們在工作、生活、學(xué)習(xí)等方面的節(jié)奏加快,抑郁癥的發(fā)病率逐年上升[6-8]。流行病學(xué)調(diào)查顯示,2012—2015年我國女性的抑郁癥終身患病率為8.0%,男性為5.7%,平均發(fā)病年齡為25歲,約40%的患者在20歲首次發(fā)作[4,9-13]。研究發(fā)現(xiàn),高血壓患者患抑郁癥的風(fēng)險(xiǎn)增加,這是由于高血壓患者的病程較長,患者除了承受軀體癥狀,還須面對生活質(zhì)量下降、醫(yī)療費(fèi)用負(fù)擔(dān)、角色障礙等問題,這些因素可能會使患者更容易受到心理困擾,增加產(chǎn)生抑郁情緒的可能性,進(jìn)一步導(dǎo)致患者用藥依從性降低、生活質(zhì)量下降、認(rèn)知功能損害,致殘率、致死率升高[14-15]。

中藥方劑是中醫(yī)主要的治療措施之一。中藥方劑的組成主要基于辨證論治、整體觀念的思想,七情和合、君臣佐使的原則,以及藥性、藥味、歸經(jīng)等中醫(yī)基礎(chǔ)理論[16]。數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)是從大量的數(shù)據(jù)中獲取重要信息的一種手段,其運(yùn)用多種算法對中藥方劑中的非線性數(shù)據(jù)進(jìn)行處理分析,以此揭示中藥的配伍規(guī)律,為進(jìn)一步藥理研究提供數(shù)據(jù)支持,對推進(jìn)中醫(yī)藥的現(xiàn)代化研究有重要意義[17]。故本研究運(yùn)用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)對治療高血壓合并抑郁癥的中藥方劑進(jìn)行頻次分析、關(guān)聯(lián)規(guī)則分析、聚類分析等,以總結(jié)中藥治療高血壓合并抑郁癥的用藥規(guī)律。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 在中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、維普資訊中文期刊服務(wù)平臺中進(jìn)行檢索。檢索詞包括高血壓、抑郁、中藥、湯、 散、丸、顆粒、提取物、膠囊 、片、中醫(yī)、中西醫(yī)、蒙醫(yī)、壯醫(yī)、苗醫(yī)、瑤醫(yī)、傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)、復(fù)方、復(fù)方提取物、天然藥物、植物藥提取物、植物藥等,檢索時間限定為2001年1月1日至2022年12月31日。以中國知網(wǎng)為例,檢索式為主題=(高血壓and抑郁)and主題=(中藥or湯or散or丸or顆粒or提取物or膠囊or片or中醫(yī)or中西醫(yī)or蒙醫(yī)or壯醫(yī)or苗醫(yī)or瑤醫(yī)or傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)or復(fù)方or復(fù)方提取物or天然藥物or植物藥提取物 or 植物藥)。

1.2 文獻(xiàn)的納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn):屬于臨床隨機(jī)對照試驗(yàn),且研究對象明確診斷為高血壓合并抑郁;有具體組成且臨床療效確切的口服中藥復(fù)方。(2)排除標(biāo)準(zhǔn):綜述類文獻(xiàn)、動物實(shí)驗(yàn)類文獻(xiàn)、醫(yī)案、書籍、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究、Meta分析等;僅敘述方名,無具體藥物組成或劑量的文獻(xiàn)。此外,對于重復(fù)發(fā)表的論文,僅納入最新發(fā)表的1篇。

1.3 建立數(shù)據(jù)庫 收集符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)中的方劑,參照《中華人民共和國藥典 2020年版 一部》[18]和2021年版《中藥學(xué)》[19]對中藥的名稱、分類、藥性、藥味、歸經(jīng)等進(jìn)行規(guī)范處理,將中藥信息以二分類變量的形式(該中藥在方劑中出現(xiàn)則賦值為“1”,未出現(xiàn)則賦值為“0”)錄入 Microsoft Excel 2019軟件,建立數(shù)據(jù)庫。通過雙人錄入、交叉核對數(shù)據(jù)的方式確保信息準(zhǔn)確無誤。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用Microsoft Excel 2019軟件對中藥的使用頻次、藥性、藥味、歸經(jīng)、功效進(jìn)行描述性統(tǒng)計(jì)。采用SPSS Clementine 12.0軟件中的Apriori算法進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析?；赟PSS Statistics 25.0軟件,采用組間連接法進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析,并采用二分類變量資料的歐式聚類法生成樹狀聚類圖。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果 符合納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)共153篇,共有153首方劑,涉及148味中藥。

2.2 中藥使用頻次的分析結(jié)果 148味中藥的累計(jì)使用頻率為1 857次,使用頻次≥20次的中藥(高頻中藥)有34味,累計(jì)使用頻次為1 407次。使用頻次最高的前5味中藥分別是茯苓、當(dāng)歸、白術(shù)、甘草、梔子。見表1。

表1 治療高血壓合并抑郁癥的高頻中藥

2.3 中藥藥性、藥味、歸經(jīng)的分析結(jié)果 148味中藥的藥性以溫、寒、平為主,藥味以甘、苦、辛為主,歸經(jīng)以肝經(jīng)、心經(jīng)、脾經(jīng)、肺經(jīng)、腎經(jīng)為主,見圖1、圖2、圖3。

圖1 148味中藥的藥性分布情況

圖2 148味中藥的藥味分布情況

圖3 148味中藥的歸經(jīng)分布情況

2.4 中藥功效的分類結(jié)果 按照功效分類,可將148味中藥歸納為18類藥物,使用頻次≥30次的藥類為補(bǔ)益藥、安神藥、清熱藥、平肝息風(fēng)藥、解表藥、活血化瘀藥、理氣藥、利水滲濕藥、收澀藥。見圖4。

圖4 148味中藥的功效分類

2.5 高頻中藥的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果 設(shè)置條件為最大前項(xiàng)數(shù)=5、支持度≥25%、置信度≥80%,對高頻中藥進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析,最終得到二聯(lián)藥對22組、三聯(lián)藥物組合40組,見表2及表3。支持度較高的二聯(lián)藥對有當(dāng)歸→白術(shù)、酸棗仁→當(dāng)歸、酸棗仁→白術(shù)、生姜→白術(shù)、生姜→當(dāng)歸、生姜→茯苓,置信度較高的二聯(lián)藥對為龍骨→牡蠣、薄荷→當(dāng)歸、薄荷→白術(shù)、白芍→柴胡、黃芪→當(dāng)歸;支持度較高的三聯(lián)藥物組合有白術(shù)+當(dāng)歸→茯苓、酸棗仁+當(dāng)歸→白術(shù),置信度較高的三聯(lián)藥物組合有生姜+白術(shù)→當(dāng)歸、酸棗仁+白術(shù)→當(dāng)歸。

表2 二聯(lián)藥對

表3 三聯(lián)藥物組合

2.6 高頻中藥的聚類分析結(jié)果 對高頻中藥進(jìn)行聚類分析,生成樹狀聚類圖(見圖5),結(jié)合中藥主功效,可將34味高頻中藥聚類為6類,見表4。

圖5 樹狀聚類圖

表4 聚類分析結(jié)果

3 討 論

中醫(yī)方劑的配伍是根據(jù)疾病的特點(diǎn)和藥物的功效,將兩味及兩味以上的藥物進(jìn)行組合[20-21]。“方從法出,法隨證立,以法統(tǒng)方,方即是法”,故證-法-方-藥是基本的中醫(yī)思維[22]。治法是方劑配伍的重要依據(jù),組方的過程就是在中醫(yī)理論指導(dǎo)下進(jìn)行藥物選擇與搭配的過程[23]。傳統(tǒng)中醫(yī)理論中并沒有高血壓及抑郁癥的定義?，F(xiàn)代中醫(yī)學(xué)以疾病的臨床癥狀為切入點(diǎn),將高血壓歸屬于“眩暈”“頭痛”“肝風(fēng)”“脈脹”等范疇,認(rèn)為其病機(jī)主要為“營衛(wèi)逆亂,血脈失和”[24];將抑郁癥歸屬于“郁證”“臟燥”等范疇,認(rèn)為肝、脾、心三臟功能失調(diào)是其基本病機(jī),其中以肝失疏泄最為常見[25]。但是有關(guān)高血壓合并抑郁癥的病機(jī)研究仍較少。何逸等[26]的研究顯示,在原發(fā)性高血壓中醫(yī)臨床路徑基礎(chǔ)上,參考抑郁癥常見證候,增加了氣滯、血虛、陽虛3個合并證候的中醫(yī)臨床路徑,可比原本的臨床路徑能夠更好地改善患者的癥狀。

本研究結(jié)果顯示,在治療高血壓合并抑郁癥的148味中藥中,使用頻次≥20次的中藥有34味。其中,使用頻次最高的前5味中藥依次為茯苓、當(dāng)歸、白術(shù)、甘草、梔子:(1)茯苓性甘、淡、平,歸心經(jīng)、腎經(jīng)、脾經(jīng),可利水消腫、健脾寧心,臨床上多用于治療水腫、痰飲、心悸等[27]。現(xiàn)代藥理學(xué)認(rèn)為,茯苓酸是茯苓的主要成分之一,具有抗腫瘤、抗炎、抗氧化、鎮(zhèn)靜催眠等作用,其中鎮(zhèn)靜催眠作用對改善抑郁癥狀尤為重要[27]。作為一種重要的藥食同源的功能性食品原料,將茯苓開發(fā)為改善睡眠與情緒障礙的保健食品或許具有較高的安全性[28]。研究表明,慢性炎癥反應(yīng)參與高血壓的發(fā)展過程,同時中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥與抑郁癥有關(guān)[29],但是目前尚缺乏茯苓酸對心血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)炎癥水平影響的相關(guān)研究。(2)當(dāng)歸性甘、辛、溫,無毒,歸心經(jīng)、肝經(jīng)、脾經(jīng),具有補(bǔ)血調(diào)經(jīng)、活血止痛、潤腸通便等功效,現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明其具有抗血栓、改善血液循環(huán)、抗心律失常、增強(qiáng)免疫力、抗炎、抗腫瘤、抗氧化、抗抑郁等作用[30]。當(dāng)歸的抗抑郁作用在傳統(tǒng)中醫(yī)理論中較少被提及,但是已有現(xiàn)代中醫(yī)學(xué)者提出相關(guān)理論,如宮文霞等[31]認(rèn)為,當(dāng)歸的有效成分可通過增加神經(jīng)腦源性營養(yǎng)因子的表達(dá),增強(qiáng)神經(jīng)腦源性營養(yǎng)因子與5-羥色胺7受體的親和力,起到治療抑郁癥的效果。(3)白術(shù)性溫,味甘、苦,具有健脾益氣、燥濕利水、止汗安胎的功效,臨床上多用于治療食欲不振、腹脹腹瀉、頭暈、心悸等。現(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示,白術(shù)及其提取物具有改善腸胃功能、調(diào)節(jié)免疫、抗炎、抗菌、調(diào)節(jié)激素分泌、抗衰老、抗腫瘤等多種作用[32-33]。(4)甘草性味甘平,具有清熱解毒、補(bǔ)中益氣、潤肺止咳、調(diào)和藥性等作用?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示,甘草含有多種有效成分,可發(fā)揮抗病毒、抗炎、保護(hù)血管、抗腫瘤、抗氧化等作用[34]。(5)梔子藥味苦、藥性寒,歸心經(jīng)、肺經(jīng)、三焦經(jīng),能泄肺熱,去肌表之熱,清熱除煩,涼血解毒[35]。梔子作為高頻中藥中為數(shù)不多的清熱藥物,其作用機(jī)制可能與抑郁癥“郁久化熱”等病機(jī)有關(guān)。此外,現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明,梔子及其提取物具有抗炎、鎮(zhèn)痛、保護(hù)神經(jīng)、降血糖等作用[36]。由此可見,這5味中藥不管是在傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)還是在現(xiàn)代藥理研究中都表現(xiàn)出有較為豐富的藥理作用,其中白術(shù)、當(dāng)歸、甘草、茯苓都具有補(bǔ)益的作用。雖然在中醫(yī)理論中,這5味中藥的功效有一定差異,尤其是梔子,但是它們現(xiàn)代藥理作用的相似度更高,都具有抗炎、抗氧化的作用,同時都可以作用于神經(jīng)系統(tǒng)。

本研究的藥性、藥味分析結(jié)果顯示,藥性溫、藥味甘的中藥使用頻率最高。甘味中藥具有補(bǔ)虛和中的作用,和中的“和”具有緩和、調(diào)和之意,溫性中藥具有溫中、散寒、益氣等作用,甘溫的中藥能夠在溫陽補(bǔ)虛的同時調(diào)和臟腑。中藥歸經(jīng)分析結(jié)果顯示,治療高血壓合并抑郁癥的中藥的歸經(jīng)以肝經(jīng)、心經(jīng)、脾經(jīng)為主。肝主疏泄,肝疏泄正常則諸臟氣機(jī)調(diào)達(dá),氣血和合、經(jīng)脈通暢則人體能夠協(xié)調(diào)正常的生理活動;肝疏泄失常,則會出現(xiàn)氣機(jī)瘀滯,情志抑郁,氣血不暢;肝氣郁結(jié)日久則會出現(xiàn)肝郁化火,肝風(fēng)內(nèi)動。心主血脈而藏神,血液的運(yùn)行依賴心氣的推動,同時人的精神活動也是由心所控制,這也是高血壓和抑郁癥共病的重要理論基礎(chǔ)。思傷脾,過度思慮及負(fù)性情緒會導(dǎo)致脾胃功能受損,脾功能受損可能導(dǎo)致清陽不升,表現(xiàn)為眩暈、耳鳴等。此外,中藥功效分類結(jié)果顯示,使用頻次≥30次的藥類為補(bǔ)益藥、安神藥、清熱藥、平肝息風(fēng)藥、解表藥、活血化瘀藥、理氣藥、利水滲濕藥、收澀藥。結(jié)合上述研究結(jié)果可知,高血壓合并抑郁癥依然多見于虛證,本質(zhì)上是由機(jī)體失養(yǎng)、臟腑失調(diào)引起,當(dāng)前臨床上治療高血壓合并抑郁癥的原則著重于補(bǔ)益氣血、疏肝解郁、安神定志。

本研究藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析顯示,最核心的藥物為當(dāng)歸、白術(shù)、黃芪、酸棗仁、生姜、薄荷、茯苓、白芍。以藥測方,可知其主方為歸脾湯?，F(xiàn)代中醫(yī)常用的歸脾湯出自《正體類要》,其是在濟(jì)生方的基礎(chǔ)上增加當(dāng)歸、遠(yuǎn)志演變而來。本研究關(guān)聯(lián)規(guī)則分析得到的最核心藥物組合是在歸脾湯的基礎(chǔ)上去掉了人參、木香、大棗,增加了薄荷、白芍。方中當(dāng)歸甘辛,養(yǎng)肝而生心血,心得血養(yǎng)而則神自安寧[37]。白術(shù)、黃芪、生姜甘溫,健脾益氣,使得氣血生化有權(quán)。酸棗仁、茯苓甘平,養(yǎng)心安神。薄荷歸肺經(jīng)和肝經(jīng),既可疏散風(fēng)熱而清利頭目與咽喉、透疹,又能疏肝解郁,常用于治療外感風(fēng)熱,其疏肝解郁的功效主要體現(xiàn)在逍遙散,能透達(dá)肝經(jīng)郁熱。目前,在中醫(yī)理論中關(guān)于薄荷抗抑郁功效的描述較少,但是現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明,薄荷的有效成分左旋薄荷酮具有抗抑郁的作用[38]。白芍歸肝脾二經(jīng),有養(yǎng)血以斂陰、柔肝止痛、平抑肝陽之功,肝木得養(yǎng)則抑郁自除,同時起到抗抑郁與降血壓的作用?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示,白芍總苷能顯著降低高血壓模型大鼠的血壓[39]。本研究利用聚類分析進(jìn)一步挖掘當(dāng)前臨床上治療高血壓合并抑郁癥的用藥配伍規(guī)律,得到3味及以上的藥物組合共6組。這6組藥物組合緊扣高血壓合并抑郁癥的主要病機(jī),即肝郁化火、腎虛肝旺、氣血兩虛,這對臨床上治療高血壓合并抑郁癥有重要的指導(dǎo)意義。

綜上所述,中藥治療高血壓合并抑郁癥的核心藥物主要出自歸脾湯,以補(bǔ)益氣血、疏肝解郁、安神定志為治療原則。明確歸脾湯中藥物相互作用的機(jī)制,有助于臨床上更好地預(yù)防和治療高血壓合并抑郁癥,改善患者的整體狀況。