避孕透皮給藥系統(tǒng)應用現(xiàn)狀及研究進展

代雨辛,姚曉英

(復旦大學附屬婦產科醫(yī)院,上海 200082)

避孕透皮給藥系統(tǒng)(transdermal delivery system,TDS)曾稱為經皮避孕貼片,是一種非口服激素類緩釋避孕藥具。相比其他激素避孕產品,避孕透皮制劑是一類較新開發(fā)的產品。它以貼膜為載體,將避孕藥物貼于皮膚表面,或經微針置入皮內,藥物經皮膚吸收入血,使用方法較方便,受到年輕女性的青睞,但國內目前尚無此類產品上市。與口服避孕藥相比,避孕藥透皮給藥系統(tǒng)具有幾個明顯的優(yōu)勢:控制釋放劑量,提供穩(wěn)定的激素水平,可減少每日服用藥物時出現(xiàn)的峰值和低谷所產生的副作用;避免了由口服避孕藥的藥物吸收和肝臟的首過效應而導致的性激素生物利用度降低[1]。

目前有兩種避孕透皮給藥系統(tǒng)被FDA批準使用,另外有潛力的避孕透皮給藥系統(tǒng)正在研發(fā)。諾孕曲明/炔雌醇透皮給藥系統(tǒng)[norelgestromin/ethinylestradiol transdermal delivery system,NGMN/EE TDS,Orthoevra(EVRA?)]是FDA于2001年批準的第一個避孕貼劑[2],含6mg NGMN和0.75mg EE[3],由于認為高水平的雌激素暴露和諾孕曲明比左炔諾孕酮有更高地促血栓形成影響,擔心血栓栓塞發(fā)生率較高,因此減少了該貼劑的使用[2,4]。2020年FDA批準了每周釋放左炔諾孕酮(levonorgestrel,LNG)120μg/d和炔雌醇(ethinylestradiol,EE)30μg/d的避孕貼劑[5]。本文主要介紹后者的臨床應用及正在研發(fā)的孕二烯酮/炔雌醇(gestodene/ethinylestradiol,GSD/EE)避孕透皮給藥系統(tǒng)和自給藥微針(microneedle,MN)透皮給藥系統(tǒng)的研究進展。

1 左炔諾孕酮/炔雌醇(LNG/EE)透皮給藥系統(tǒng)(TWIRLA?)

1.1 結構及使用方法 FDA于2020年2月批準LNG/EE透皮給藥系統(tǒng)作為體質量指數(shù)(body mass index,BMI)<30kg/m2女性的避孕方法[5]。該貼片為圓形,有5層,厚度<1mm,直徑5.97cm,總面積28cm2。內部活性藥物基質的直徑為4.37cm,集中在貼片中心,面積為15cm2,外周黏合劑寬0.8cm。每個貼片含有2.3mg炔雌醇和2.6mg左炔諾孕酮[6]。

左炔諾孕酮/炔雌醇透皮給藥系統(tǒng)的貼片可貼在腹部、臀部或上半身任何干凈、干燥的皮膚上(乳房除外)。第一個貼片在月經的第一天放置,每周更換一次,持續(xù)使用3周,停用一周以引發(fā)計劃性出血,之后再開始周期使用。如果第一個貼片延遲放置,需在使用的前7天使用備用避孕法。由其他激素方法更換為左炔諾孕酮/炔雌醇透皮給藥系統(tǒng),計劃開始使用下一劑的當天開始使用第一個貼片。取出宮內節(jié)育器或皮下埋植劑的同一天放置新的貼片。使用者應每天檢查透皮給藥系統(tǒng),以確認其黏貼狀態(tài)[6]。

1.2 藥代動力學 LNG/EE透皮給藥系統(tǒng)的EE血漿濃度在使用后48～72h內逐漸升高,在第二個周期中的第一周和第三周達到穩(wěn)定狀態(tài)并保持相對恒定[7]。根據(jù)穩(wěn)態(tài)血藥濃度推算每日總雌激素暴露量為30.1μg,類似于30μg EE口服避孕藥,這是其他透皮給藥系統(tǒng)每日EE總暴露量的一半[7-8]。EE不與性激素結合球蛋白(sex hormone binding globulin,SHBG)結合,97%與血漿白蛋白結合[7]。EE在肝臟由細胞色素P450代謝,并在尿液和糞便中排泄[6-7,9]。EE終末消除半衰期在穩(wěn)態(tài)下約為[(21±3.7)]h[6-7,9]。貼片移除后3d內,血清EE水平無法測量[6-7]。LNG/EE透皮給藥系統(tǒng)的EE在第三周最大血藥濃度比口服避孕藥低約60%(第3周為51.3pg/mL vs 131pg/mL),曲線下面積(0～168h)為(6.26±2.46)(ng·h)/mL,平均穩(wěn)態(tài)濃度(48～168h)為(35.7±14.5)pg/mL,比口服避孕藥的穩(wěn)態(tài)水平低14%。第一周,與口服避孕藥相比,LNG/EE透皮給藥系統(tǒng)EE的最大血藥濃度、穩(wěn)態(tài)血藥濃度和藥時曲線下面積均顯著降低。第二個周期,LNG/EE透皮給藥系統(tǒng)的EE濃度增加,但仍保持顯著低于口服避孕藥的相應水平[7-8]。在不同部位使用貼片后檢測循環(huán)EE水平顯示,腹部的吸收略低于其他部位,但差異無統(tǒng)計學意義[7,10]。

LNG第一周的平均最大血藥濃度值為900pg/mL,第三周上升至2370pg/mL。第一個周期的第一周,LNG平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度為749pg/mL,第三周上升至1759pg/mL。第二和第三個周期中,第一周的穩(wěn)態(tài)平均值高于1060pg/mL,但第三周的平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度與第一周期的第三周相似,為1847pg/mL。第一個周期中,第一周LNG曲線下面積(0～168h)為120ng·h/mL,第三周上升至339.0ng·h/mL。第二個周期中,分別為160ng/mL和317ng/mL[7-8],所有這些水平都在抑制排卵所需的血漿水平范圍內[8]。反復使用會產生累積效應,第二個周期LNG水平更高,第一周的平均最大血藥濃度值為1370pg/mL,第三周平均最大血藥濃度值略高于第一周期的相應時間[7-8]。移除貼片3d后,LNG處于低水平[6-7]。在血清中,LNG主要與SHBG結合,在肝臟代謝,通過尿液(40%～68%)和糞便(16%～48%)排出[6]。LNG/EE透皮給藥系統(tǒng)中LNG的平均終末消除半衰期為(41±6.2)h[6]。貼在腹部時LNG的吸收較低,但仍處于有效水平[10]。

在高溫、潮濕和運動條件下,LNG/EE透皮給藥系統(tǒng)的EE和LNG的循環(huán)水平下降。相比常規(guī)狀態(tài),LNG平均藥時曲線下面積在冷水、潮濕、高溫和運動時依次降低,但所有值均在低劑量口服避孕藥的治療范圍內。但達峰時間的中值和藥物半衰期未受影響[11]。

1.3 臨床應用

1.3.1 有效性 LNG/EE透皮給藥系統(tǒng)的比爾指數(shù)為每100婦女年5.8(4.5～7.2)次妊娠。隨著BMI的增加,比爾指數(shù)呈上升趨勢:BMI<25kg/m2女性的比爾指數(shù)為每100婦女年3.5,BMI為25～30kg/m2女性的比爾指數(shù)為每100婦女年5.7。BMI<30kg/m2女性的比爾指數(shù)為每100婦女年4.3(2.9～5.8),BMI≥30kg/m2女性比爾指數(shù)為每100婦女年8.6(5.8～11.5)。提示BMI≥30kg/m2的女性避孕有效性降低。年齡≤35歲的女性在第十三周期的累積妊娠率為5.3%[4]。

1.3.2 對月經的影響 LNG/EE透皮給藥系統(tǒng)的出血模式與口服避孕藥相似,并且隨著時間的推移有所改善。一個周期中總出血/滴血天數(shù)從第一周期的(6.2±4.5)d降至第十三周期的(4.9±3.5)d[4,7]?？偝鲅偷窝闹形粡牡谝恢芷诘?.0d降到第十三周期的4.1d。滴血天數(shù)由第一周期的平均2.1d降至第十二周期的1.6d。第二周期時56.5%和第十三周期時58.7%的女性出現(xiàn)計劃性出血或滴血。第二周期的計劃性出血/滴血的時間為(3.7±2.5)d,第十三周期為(3.3±2.5)d。研究期間計劃出血和(或)滴血天數(shù)的中位數(shù)為3.0～4.0[4,7]。

由于雌激素劑量降低,不規(guī)則出血等不良事件發(fā)生率也低。不規(guī)則出血/滴血的比例,從第一周期的60.4%降至第13周期的42.3%。不規(guī)則出血/滴血天數(shù)由第一周期的(3.1±3.4)d、第二周期的(2.3±3.0)d,降至第十三周期的(1.6±2.5)d。計劃外出血和(或)滴血天數(shù)的中位數(shù)也有所下降,由第二周期的(1.4±2.2)d降至第十三周期的(1.0±1.8)d。2.2%的女性因出血/滴血而停止使用。閉經率從第二周期的6.7%到第十二周期的6.3%,保持相對穩(wěn)定[4,7]。

1.3.3 不良反應及禁忌證 7.1%的LNG/EE透皮給藥系統(tǒng)在非計劃時間更換,最常見的原因(2.4%)是完全脫落[4]。導致停藥的最常見原因為惡心(0.9%)、應用部位刺激(1.1%)、瘙癢(0.8%)、皮疹(0.7%)、皮炎(0.5%)和紅斑(0.4%)[4]。另一項研究顯示,2%～3.7%的貼片完全脫落,92%～95%的貼片沒有或有輕微的皮膚刺激[12]。貼片完全脫落率隨著時間的推移從第一周期的9.9%下降至第十三周期的2.4%,總的脫落率為5%。皮膚刺激隨時間降低:第一周期77.6%的女性報告沒有皮膚刺激,第十三周期時增加至86.5%。其中使用者認為中度/重度刺激總體率為6.3%。第二周期和第十三周期中分別有13.1%和9.6%的女性報告有瘙癢[4]。

藥物相關不良事件包括頭痛(4.3%)、惡心(4.1%)、乳房疼痛和不適(2.0%)、情緒波動變化和抑郁(2.7%)以及嚴重和不規(guī)則陰道出血(1.8%)[6]。2.0%報告了嚴重不良事件,其中55%發(fā)生在BMI≥30kg/m2的女性[4]。嚴重不良事件包括膽石癥、深靜脈血栓形成、肺栓塞、嚴重抑郁癥、闌尾炎/胃腸炎、膽囊炎以及異位妊娠[4]。異位妊娠的比例(2.7%)并不明顯高于普通人群[7]。只有37.5%的嚴重不良事件被認為與皮貼使用有關,且大部分發(fā)生在BMI≥30kg/m2女性中[4]。BMI≥30kg/m2女性的靜脈血栓栓塞(venous thromboembolism,VTE)風險增加,避孕皮貼的療效降低,因此這些女性禁用LNG/EE透皮給藥系統(tǒng)[6]。

2 孕二烯酮/炔雌醇(gestodene/ethinylestradiol,GSD/EE)避孕透皮給藥系統(tǒng)

孕二烯酮/炔雌醇避孕透皮給藥系統(tǒng)是一個正在研發(fā)的透皮給藥系統(tǒng),是無色、半透明的基質型貼片,尺寸為11cm2。每片含0.55mg乙炔雌二醇和2.1mg孕二烯酮,以每28d周期21d用藥的方案給藥(每7d 1片,持續(xù)21d,隨后7d無貼片間隔)[2,13]。

GSD/EE避孕透皮給藥系統(tǒng)的炔雌醇與孕二烯酮平均曲線下面積(0～168h)為4235～4595(ng·h)/L和771～834(μg·h)/L[14-15]。與含0.075mg孕二烯酮和0.02mg炔雌醇的口服避孕藥相比,透皮制劑炔雌醇的平均曲線下面積(0～24h)和最大血藥濃度增加40%～60%[16]。孕二烯酮的平均曲線下面積(0～24h)和最大血藥濃度在口服避孕藥中為22μg/L和3.5μg/L,而透皮制劑上升至90～106μg/L和8～8.7μg/L。口服避孕藥的炔雌醇和孕二烯酮的峰值濃度均高于透皮制劑[14]。

第三次貼劑使用后,不同環(huán)境條件下的孕二烯酮血清濃度均增加至約7μg/L(6.6～7.4μg/L),之后逐漸下降至給藥間隔期間最低的濃度3.8～4.3μg/L。第三次貼劑使用后,炔雌醇血清濃度增加至38.8～42.2ng/L平均最高水平,給藥間隔期間最低的濃度為17.7～19.6ng/L。在不同環(huán)境條件下,性激素結合球蛋白的平均濃度相似,其平均濃度從第1周初的約182nmol/L增加到第3周初的239nmol/L,在第3周中沒有觀察到明顯的變化,平均水平在237～257nmol/L[14]。

臨床試驗發(fā)現(xiàn)透皮系統(tǒng)貼片的黏附性能良好,脫落率為5.7%～7.9%。避孕失敗率為1.1%,耐受性及安全性好,其中有20.2%停藥,最常見的原因是不良事件,不良反應的發(fā)生率為30.6%,主要為頭痛和惡心[13]。

3 自給藥微針(microneedle,MN)透皮給藥系統(tǒng)

微針透皮給藥系統(tǒng),也稱為微陣列貼片,是用于施用各種藥物(包括避孕藥物)的微米級醫(yī)療設備。微針透皮給藥系統(tǒng)是一種無創(chuàng)、無痛的方法,用于將緩釋避孕激素遞送系統(tǒng)快速給藥到皮膚中,易于自我管理[17-19]。因此,作為傳統(tǒng)透皮給藥系統(tǒng)的最新進展,微針透皮給藥系統(tǒng)為女性提供了一種安全的避孕方法。該技術目前尚處于研發(fā)階段,尚未有商業(yè)化的基于微針貼片的避孕藥具[1]。

透皮給藥系統(tǒng)必須在皮膚上連續(xù)使用,而微針透皮給藥系統(tǒng)能快速將藥物制劑沉積在皮膚中,不需佩戴貼片。這就要求微針必須是可生物降解的并能與貼片盡快分離。傳統(tǒng)的微針貼片通常在微針從貼片上脫落之前需要幾分鐘到幾小時,通過不斷研發(fā),添加泡騰材料,將分離時間縮短至1min甚至1s,同時提供1個月以上的避孕效能[19-20]。

為了實現(xiàn)零級釋放,研究者進一步開發(fā)了一種新型的核-殼微針貼片,其中外殼充當速率控制膜,將LNG的初始24h突發(fā)釋放限制為(5.8±0.5)%,并在體外(6.2±0.1)個月內實現(xiàn)大致零級LNG釋放。而在沒有速率控制微針中LNG爆裂釋放量高達(22.6±2.0)%,且僅能維持(2.1±0.2)個月。數(shù)據(jù)顯示這種核-殼微針貼片,可用于控制長達數(shù)月的藥物釋放,有望實現(xiàn)長效避孕[21]。

總之,避孕透皮給藥系統(tǒng)實現(xiàn)藥物腸外吸收,高效、自主性高,是避孕藥具的新生力量,為所有年齡段的婦女提供了一種有效且具有成本效益的選擇。作為復方激素避孕方法之一,避孕透皮給藥系統(tǒng)的非避孕益處仍待進一步研究。未來需更多研究進一步評估避孕透皮給藥系統(tǒng)潛在的非避孕益處以及在BMI≥30kg/m2女性中的安全性。未來對于避孕方法的研究應改進避孕方法的簡便、安全和有效性并且提供更好的多途徑的避孕制劑。