中醫(yī)藥診治特發(fā)性膜性腎病研究述評(píng)?

劉先利,李 鶴,趙凱維,杜 松

(1.北京中醫(yī)醫(yī)院順義醫(yī)院,北京 101300 ;2.河北北方學(xué)院,河北 張家口 075000; 3.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)基礎(chǔ)理論研究所,北京 100700)

膜性腎病(membranous nephropathy,MN)的特征性病理改變?yōu)槟I小球基底膜上皮細(xì)胞下免疫復(fù)合物沉積伴基底膜彌漫增厚[1]。該病是引起成人腎病綜合征(nephrotic syndrome,NS)的最常見(jiàn)原因,約占所有病因的20%,在老年人中可達(dá)50%。MN分為特發(fā)性和繼發(fā)性[2],病因不明的MN被稱(chēng)為特發(fā)性膜性腎病(idiopathic membranous nephropathy,IMN),約占原發(fā)性腎病綜合征(primary nephrotic syndrome,PNS)的30%～40%[3],其中IMN占MN總發(fā)病率的75%～80%[4],約30%～50%的IMN患者逐漸進(jìn)展為終末期腎病[5]。激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide,CTX)或鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑(calcineurin inhibitor,CNI)是改善全球腎臟病預(yù)后組織(Kidney Disease:Improving Global Outcomes,KDIGO) 發(fā)布的IMN臨床實(shí)踐指南中推薦的主要治療方法[6],但有效率低、復(fù)發(fā)率高、易發(fā)生感染和腎功能損傷等并發(fā)癥[7],導(dǎo)致患者反復(fù)住院,甚至危及生命。近年來(lái),中醫(yī)藥治療IMN的臨床研究取得較大進(jìn)展,研究表明,中醫(yī)在提高人血白蛋白、降低尿蛋白,緩解水腫和疲勞等癥狀方面優(yōu)勢(shì)突出,且不良反應(yīng)少[8]。本文對(duì)中醫(yī)藥診治IMN相關(guān)研究進(jìn)行綜述和總結(jié)。

1 中醫(yī)病名

古代醫(yī)籍并未記載“特發(fā)性膜性腎病”病名,根據(jù)IMN大量蛋白尿、高度水腫等臨床癥狀及特征,以往多數(shù)學(xué)者認(rèn)為該病屬于中醫(yī)學(xué)“水腫”“尿濁”范疇。但無(wú)論“水腫”還是“尿濁”都僅反映該病的單一癥狀,不能體現(xiàn)其陰陽(yáng)虛實(shí)的屬性。近年來(lái),學(xué)者對(duì)IMN中醫(yī)病名歸屬提出新的觀點(diǎn),蔡小凡等[9]認(rèn)為IMN亦屬于“膏淋”范疇,劉寶利等[10]認(rèn)為IMN還屬于“虛勞”范疇,此類(lèi)觀點(diǎn)抓住該病虛的本質(zhì)特點(diǎn)進(jìn)行歸類(lèi),但仍難以涵蓋典型的水腫癥狀。余仁歡提出IMN的發(fā)生發(fā)展過(guò)程與《金匱要略》中“水氣病”從風(fēng)水到皮水到正水的過(guò)程相近,并且按照水氣病的理論指導(dǎo)臨床治療,效果滿(mǎn)意,故認(rèn)為應(yīng)當(dāng)歸于“水氣病”范疇[11]。此病名雖然抓住該病水液運(yùn)行異常的實(shí)質(zhì)及動(dòng)態(tài)變化進(jìn)行歸類(lèi),但對(duì)典型尿中白濁的癥狀,《金匱要略》“水氣病”中并無(wú)相關(guān)論述,因此仍缺乏文獻(xiàn)學(xué)的直接證據(jù)。

2 病因病機(jī)

近年來(lái),中醫(yī)學(xué)者根據(jù)臨床研究對(duì)IMN的病因病機(jī)提出新的觀點(diǎn)。核心病機(jī)方面,楊洪濤提出IMN病機(jī)本質(zhì)乃脾腎虧虛為本,邪毒禍亂為標(biāo),認(rèn)為“風(fēng)、濕、瘀”為患,終致脾腎俱損,陰陽(yáng)俱虛,濁毒內(nèi)蘊(yùn),腎絡(luò)閉阻,臟腑衰敗[12];王小琴認(rèn)為IMN的病機(jī)總屬本虛標(biāo)實(shí),其中本虛以脾腎陽(yáng)虛、氣陰兩虛為主,邪實(shí)包括濕、熱、瘀、毒[13];高福祥認(rèn)為IMN病機(jī)屬正虛邪實(shí),正虛多責(zé)之脾腎肺三臟,以脾腎陽(yáng)虛為發(fā)病之本,在臟腑虛損基礎(chǔ)上繼發(fā)瘀血等實(shí)邪侵?jǐn)_是疾病發(fā)生發(fā)展的重要環(huán)節(jié)[14]。在標(biāo)實(shí)方面,風(fēng)邪致病得到學(xué)者重視,何靈芝認(rèn)為IMN以脾腎陽(yáng)虛、風(fēng)邪內(nèi)伏、濕瘀互結(jié)為基本病機(jī),可因外邪引動(dòng)而急性發(fā)病[15];何邦友[16]認(rèn)為外感風(fēng)濕與內(nèi)生風(fēng)濕所致的風(fēng)濕內(nèi)擾于腎是IMN的重要病機(jī);周盈等[17]明確提出“正氣虧虛、風(fēng)邪犯腎”為IMN的基本病機(jī),“腎中伏風(fēng)”于正氣不足時(shí)乘虛作亂,或受其他外在因素鼓動(dòng)伺機(jī)而發(fā),導(dǎo)致IMN發(fā)病。越來(lái)越多的學(xué)者強(qiáng)調(diào)瘀血致病,陳志強(qiáng)認(rèn)為IMN病機(jī)以脾腎虧虛為本,瘀血阻絡(luò)、濕濁中阻為標(biāo)[18];占永立認(rèn)為IMN病機(jī)以肺脾腎虧虛為本,血瘀、水停為標(biāo),血瘀貫穿疾病整個(gè)病程[19];張翥教授認(rèn)為IMN的基本病機(jī)為氣虛血瘀,腎絡(luò)瘀阻[20];甘安平等[21]認(rèn)為瘀可貫穿整個(gè)疾病進(jìn)程。隨著腎臟病理學(xué)的快速發(fā)展,有學(xué)者結(jié)合病理變化微觀辨證,提出“積”是IMN發(fā)病的重要因素,呂宏生提出IMN病機(jī)為正虛為本,風(fēng)、濕、積、瘀為標(biāo)[22];劉寶利等[10]認(rèn)為IMN病機(jī)為脾腎陽(yáng)虛,無(wú)力運(yùn)化水濕,陽(yáng)虛生寒,寒濕與瘀血、水飲等相互交織,日久成積,浸淫肌膚發(fā)為水腫。

3 臨床辨證分型

近年來(lái),IMN的大樣本臨床辨證分型研究取得較大進(jìn)展。辨證分型方面,以往研究認(rèn)為脾腎兩虛是主要證型,但究竟脾腎兩虛以氣虛為主還是陽(yáng)虛為主,多以專(zhuān)家個(gè)人經(jīng)驗(yàn)論之,并無(wú)大數(shù)據(jù)證據(jù)支撐。劉紅華[23]通過(guò)對(duì)357例患者的回顧性分析得出IMN患者的中醫(yī)證型以脾腎兩虛、濕熱瘀阻為主,本證有氣虛、陽(yáng)虛,其中以氣虛為主,標(biāo)證有濕熱、血瘀、水濕、濕濁,居首位者是血瘀證,其次是濕熱證;王駿等[24]對(duì)94例成人IMN的中醫(yī)證型及中藥組方應(yīng)用情況分析得出IMN中醫(yī)本證以脾腎氣虛證為主,中醫(yī)標(biāo)證以濕熱證、血瘀證為主;魏靜靜[25]發(fā)現(xiàn)IMN的中醫(yī)本虛證中以脾腎氣虛證最多見(jiàn),標(biāo)實(shí)證中以水濕證最多見(jiàn)。血瘀證組的低密度脂蛋白高于濕熱證組,濕熱證組甘油三酯高于水濕證組,濕濁證組血肌酐均高于濕熱證組、水濕證組和血瘀證組。以上3位學(xué)者均認(rèn)為IMN以脾腎氣虛為主,然而是否存在實(shí)證或者陰虛證,仍是臨床長(zhǎng)期爭(zhēng)論的問(wèn)題。劉玉旋[26]認(rèn)為IMN中醫(yī)證候包括虛證、實(shí)證和虛實(shí)夾雜證,其中以虛實(shí)夾雜證為最多。虛證主要有脾腎氣虛證和脾腎陽(yáng)虛證;實(shí)證中最多的是濕熱證;虛實(shí)夾雜證中脾腎氣虛、肺腎氣虛證易兼水濕證,脾腎陽(yáng)虛證易兼濕濁證,肝腎陰虛、氣陰兩虛證易兼血瘀證。王思微[27]認(rèn)為IMN患者的中醫(yī)證型分布存在差異,本虛證以脾腎氣虛證較多,標(biāo)實(shí)證以血瘀證較多;血清micorRNA-217的表達(dá)在脾腎氣虛證中較高;在氣陰兩虛證中較低。閆蕾等[28]得出IMN證候類(lèi)型總屬本虛標(biāo)實(shí)、虛實(shí)夾雜。最常見(jiàn)的虛證依次是脾腎氣(陽(yáng))虛、氣陰兩虛、肝腎陰虛;實(shí)證以血瘀證最為常見(jiàn),其次為濕熱證、水濕證、濕濁證等。以上3位學(xué)者基于臨床提出IMN存在實(shí)證以及陰虛證,雖然深化了中醫(yī)對(duì)該病的認(rèn)識(shí),但也使臨床診斷變得更加復(fù)雜。此外,IMN主要證型為脾腎陽(yáng)虛證,而不僅僅是氣虛證,這也在一些學(xué)者的研究中得到了證實(shí),張文華[29]認(rèn)為IMN患者中醫(yī)辨證本虛證以脾腎陽(yáng)虛證居多,標(biāo)實(shí)證以血瘀證為主。劉照等[30]采用回顧性調(diào)查的方式對(duì)80例IMN患者進(jìn)行中醫(yī)辨證分型后發(fā)現(xiàn)脾腎陽(yáng)虛證最多,其中腎絡(luò)瘀阻證病程最長(zhǎng),濕熱蘊(yùn)結(jié)證病程最短,并且腎絡(luò)瘀阻證、濕熱蘊(yùn)結(jié)證血小板水平明顯高于脾腎陽(yáng)虛證。

4 中醫(yī)藥治療IMN的臨床研究

中醫(yī)藥治療IMN的有效性及安全性得到了大樣本臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。近5年取得明顯進(jìn)展的臨床研究主要以溫陽(yáng)化積法、益氣活血祛濕法、益氣養(yǎng)陰法、扶正祛風(fēng)法治療IMN為主,均顯示出較好的療效。

4.1 溫陽(yáng)化積法

此法是近年來(lái)新提出治療IMN的方法,也是經(jīng)方治療IMN的代表治則,由劉寶利基于臨床而創(chuàng)立。最新的臨床研究采用多中心、非隨機(jī)、單臂臨床試驗(yàn),目標(biāo)值設(shè)定為35.0%,收集184例少陰太陰證型的IMN患者,以麻黃附子湯合腎著湯[麻黃15克,黑順片15克(先煎),炙甘草6克,干姜20克,茯苓30克,麩炒白術(shù)20 g]治療,結(jié)果提示,麻黃附子湯合腎著湯治療IMN療效顯著,可有效降低患者24 h尿蛋白,提高人血白蛋白水平,治療組緩解率為61.4%,明顯高于目標(biāo)值35%[31]。

4.2 益氣活血祛濕法

陳以平等[32]曾于2012年開(kāi)展1項(xiàng)前瞻性、多中心、隨機(jī)、對(duì)照臨床試驗(yàn),采用以參芪膜腎顆粒(黃芪、蒼術(shù)、白術(shù)、當(dāng)歸、半枝蓮等)為基礎(chǔ)的綜合中藥方案治療IMN,取得較好的效果。近年來(lái),學(xué)者基于此法則組方,開(kāi)展大量臨床研究。王作鳳[33]采用回顧性分析研究,將使用血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(angiotensin Ⅱ receptor blocker,ARB)聯(lián)合基礎(chǔ)治療的30例患者作為對(duì)照組,在此基礎(chǔ)上服用益氣通絡(luò)保腎方(黃芪,白術(shù),白芍,白茅根,土茯苓,車(chē)前子,枳殼,雞血藤,僵蠶,三七,地龍,紅曲)的30例患者作為治療組,實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療組總有效率為86.67%,對(duì)照組總有效率為73.33%,發(fā)現(xiàn)益氣通絡(luò)保腎方治療氣虛瘀水交阻型IMN效果顯著。高海娟等[34]采用回顧性分析將141例IMN患者根據(jù)用藥方案分為西藥組(西藥標(biāo)準(zhǔn)療法)、中西藥結(jié)合組(芪地固腎方+西藥標(biāo)準(zhǔn)療法)和中藥組(芪地固腎方),觀察3組患者治療后臨床療效、復(fù)發(fā)率及不良反應(yīng)等。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示治療6個(gè)月后,中西藥結(jié)合組和西藥組總有效率72.34%、68.09%,高于中藥組,治療12個(gè)月時(shí)3組有效率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,治療18個(gè)月后中藥組和中西藥結(jié)合組總有效率75.76%、78.72%,高于西藥組。芪地固腎方(黃芪30～90 g,地黃30～45 g,芡實(shí)30 g,荊芥10 g,白花蛇舌草30 g,丹參15～30 g)能提高IMN緩解率,在促進(jìn)中醫(yī)證候療效、降低復(fù)發(fā)率上更具優(yōu)勢(shì)。崔海蘭等[35]采用前瞻性隊(duì)列研究方法,共納入164例IMN患者,所有納入患者均接受常規(guī)基礎(chǔ)治療,中醫(yī)組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上接受中醫(yī)疏利分消法(黃芪、連翹、魚(yú)腥草、苦杏仁、厚樸、土茯苓、水蛭等)治療。西醫(yī)組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上接受規(guī)范化免疫抑制方案,且不接受中醫(yī)辨證治療或接受中醫(yī)辨證治療累積少于2周。結(jié)果顯示中醫(yī)組的總有效率(總有效率=完全緩解率+部分緩解率)高于西醫(yī)組。疏利分消法可顯著降低IMN患者的尿蛋白,提升血漿白蛋白,改善腎功能,其療效優(yōu)于單純免疫抑制方案,且具有更高的安全性。謝恂等[36]隨機(jī)選取180例IMN患者,分為常規(guī)組和對(duì)照組,常規(guī)組患者予以醋酸潑尼松片加CTX治療,觀察組在常規(guī)組治療基礎(chǔ)上再給予雷公藤多苷加益氣活血利水法治療(黃芪30 g,赤芍、當(dāng)歸、川芎、桃仁、白術(shù)、茯苓各20 g,穿山龍15 g,甘草10 g)。結(jié)果顯示觀察組治療總有效率為90.00%,高于常規(guī)組67.78%。西藥+益氣活血利水法+雷公藤多苷治療可有效改善患者臨床癥狀,降低足細(xì)胞標(biāo)記蛋白(podocalyxin,PCX)等相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo),提高總療效,且不良反應(yīng)較少。

4.3 益氣養(yǎng)陰法

此法近年來(lái)臨床研究較少,但從氣陰兩虛立法是對(duì)以上2種方法的補(bǔ)充。蔡朕等[37]將62例拒絕應(yīng)用激素及免疫抑制劑治療的IMN氣陰兩虛型患者分為觀察組34例及對(duì)照組28例,對(duì)照組應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitor,ACEI)和ARB治療,觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上應(yīng)用參芪地黃湯(黨參15 g,黃芪20 g,熟地黃15 g,山藥15 g,茯苓20 g,澤瀉10 g,牡丹皮10 g,山茱萸15 g)為主方加味治療,結(jié)果顯示觀察組治療8、16、24周后中醫(yī)證候療效分別56.25%、81.25%、90.63%,對(duì)照組為38.46%、53.84%、69.23%,觀察組優(yōu)于對(duì)照組,參芪地黃湯對(duì)于氣陰兩虛型IMN有較明顯療效。

4.4 扶正祛風(fēng)法

此法由王暴魁基于IMN核心病機(jī)為脾腎虧虛、風(fēng)邪入腎而提出,以風(fēng)邪為切入點(diǎn),從風(fēng)論治IMN,為中醫(yī)藥治療此病提供新的思路。蔡倩等[38]采用回顧性分析將86例IMN患者按照治療方法不同分為對(duì)照組和觀察組,每組43例,對(duì)照組以常規(guī)西醫(yī)治療,觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用扶正祛風(fēng)方(黃芪30 g,穿山龍20 g,牛膝15 g)加減。結(jié)果顯示觀察組臨床控制率、總有效率為37.21%、88.37%,高于對(duì)照組的20.93%、74.42%。扶正祛風(fēng)方可抑制尿蛋白形成,改善腎臟微循環(huán),提高免疫功能,從而增強(qiáng)IMN療效。

5 討論

大量臨床研究表明中醫(yī)藥治療IMN療效確切,不良反應(yīng)小且安全性高,臨床取得了良好的效果。不足在于研究樣本的數(shù)量有限,數(shù)據(jù)存在不確定性,不利于臨床大規(guī)模推廣,且研究方法過(guò)于單一,缺乏嚴(yán)格的多中心隨機(jī)對(duì)照雙盲實(shí)驗(yàn)支撐,證據(jù)級(jí)別不高。在治療方法方面,中醫(yī)藥治療IMN都是應(yīng)用湯藥治療,針灸、泡洗、熏蒸等雖有應(yīng)用,但在臨床療效、不良作用等方面缺乏大樣本的研究和報(bào)道,有待進(jìn)一步完善。此外,對(duì)于IMN的中醫(yī)病名歸屬,只是根據(jù)單純1項(xiàng)臨床癥狀進(jìn)行命名,并未結(jié)合發(fā)病特點(diǎn)、病變臟腑等進(jìn)行統(tǒng)一分類(lèi)、歸納,缺乏一定的規(guī)范化標(biāo)準(zhǔn),亟待完善。針對(duì)IMN特有的病因病機(jī)進(jìn)行辨證分型,太過(guò)復(fù)雜而繁瑣,有些證型甚至陰陽(yáng)相對(duì),孰是孰非難以確定。因此,建立統(tǒng)一的辨證標(biāo)準(zhǔn)和療效評(píng)價(jià)體系,形成權(quán)威性較高的臨床指南,對(duì)今后中醫(yī)藥治療IMN的研究具有重要意義。