益母草堿可溶性微針的制備與初步研究

陳健敏，蔡小真，朱丹虹，李金蘭，陳科元

（1.莆田學院藥學與醫(yī)學技術學院，莆田 351100；2.藥物分析與檢驗醫(yī)學福建省高校重點實驗室，莆田 351100；3.中藥質量研究國家重點實驗室，澳門科技大學，澳門 999078）

益母草堿（leonurine)是從益母草中提取出來的一種有機胺類生物堿，具有廣泛的藥理活性，包括抗血小板聚集、抗纖維化、抗氧化、抗炎鎮(zhèn)痛、降血脂、保護神經(jīng)和心肌等[1-2]。然而，目前益母草堿的相關制劑研究仍然處于臨床前或臨床研究階段，尚未有上市產(chǎn)品。臨床和臨床前研究主要聚焦于益母草堿的口服制劑，但因其半衰期較短，腸道首過效應（intestinal first pass effect，消除90%的益母草堿)等導致益母草堿絕對口服生物利用度非常低（大鼠為4.2%，狗為7.0%)，嚴重限制了口服制劑在臨床上的應用[3]。注射劑可不經(jīng)過胃腸道代謝直接進入體循環(huán)，生物利用度較高，但注射時會引起疼痛和創(chuàng)傷，而且益母草堿水溶性差難以制成針劑，廣泛應用也受到一定限制。因此，開發(fā)滿足臨床需要的益母草堿的新劑型，對其臨床應用具有深遠的意義。

經(jīng)皮給藥系統(tǒng)（transdermal drug delivery systems，TDDS）是指藥物通過皮膚吸收，在局部或全身達到有效血藥濃度，實現(xiàn)預防或治療疾病的一種給藥方式[4]。與傳統(tǒng)給藥方式（口服和注射）相比，經(jīng)皮給藥系統(tǒng)具有很多優(yōu)勢，例如能避免腸道和肝臟的首過效應，使用安全方便，無痛無創(chuàng)口等，在臨床上越來越受到患者的青睞[5]。然而，目前臨床上可用于經(jīng)皮給藥的藥物并不多，主要因為傳統(tǒng)乳膏劑以及現(xiàn)代骨架型、膜控型貼劑等受皮膚角質層的屏障作用，大部分藥物經(jīng)皮滲透的速率和效率較低[6-7]。益母草堿的水溶性差，較難通過皮膚屏障從而導致治療效果不理想[8]?？扇苄晕⑨槪╠issolving microneedles)是結合了皮下注射和經(jīng)皮給藥二者優(yōu)勢的一種新型經(jīng)皮給藥載體，是由針狀突起物排列而成的陣列，每根突起物長約為25～1 000 μm[9]。它將藥物包埋在針狀突起物內，通過穿透角質層，形成小孔道[10]，打破角質層的屏障作用，藥物直接進入皮內，大大提高藥物的經(jīng)皮吸收率[11]?？扇苄晕⑨樀某叽缥⑿。灰子|及皮下神經(jīng)，因此不會引起明顯的疼痛感；穿刺形成的細微通道可以在數(shù)小時內自動愈合，不會造成出血和創(chuàng)傷；使用簡單方便，患者可以在家自行給藥[12]。正因為這些優(yōu)勢，可溶性微針已成為解決難溶性藥物經(jīng)皮遞送難題的有效載體。本文制備益母草堿可溶性微針來促進藥物的經(jīng)皮吸收，通過考察微針的形態(tài)特征、力學強度、體外溶出、皮膚吸收率和皮膚安全性等指標，初步建立益母草堿可溶性微針給藥體系，為其經(jīng)皮給藥制劑的研發(fā)提供理論基礎和數(shù)據(jù)支撐。

1 材料與方法

1.1 試劑 益母草堿（>98%)獲贈于中藥質量研究國家重點實驗室（澳門科技大學)；聚乙烯醇（PVA)、聚乙烯吡咯烷酮（PVP)、羅丹明B、亞甲基藍、三氯乙醛、無水乙醇、甲醇、磷酸二氫鈉·二水和磷酸氫二鈉·十二水均為分析純，購于上海晶純生物科技有限公司；其他試劑均為分析純。

1.2 儀器 微針力學強度測試儀（艾得堡儀器，Handpi-NK-50）、電子天平（上海卓精科技有限公司，BSM）、電熱恒溫鼓風干燥箱（上海森信實驗儀器有限公司，DHG-9240B）、智能透皮儀（北京新諾華儀器有限公司，YB-P6）、單反數(shù)碼相機（佳能，700D）、高效液相色譜儀（美國Agilent Technologies 公司，1200 series）、體視顯微鏡（深圳賽克數(shù)碼科技開發(fā)有限公司，SK2500TSH）。

1.3 實驗動物與皮膚模型 動物相關的方法與試驗步驟均嚴格按照莆田學院動物倫理委員會的批件[2020（30）]執(zhí)行。雄性Sprauge-Dawley（SD）大鼠（200±10）g 購于福建省閩侯縣吳氏實驗動物貿易有限公司，飼養(yǎng)在12 h 明暗循環(huán)，溫度為（22±1）℃，相對濕度為40%～60%的動物房中。大鼠離體皮膚模型制備流程如下：大鼠用5%水合氯醛溶液（劑量為0.7 mL/100 g）麻醉處死，再進行脫毛處理，取腹部皮膚，去除皮下脂肪后，用pH 7.4 的磷酸緩沖溶液（PBS）洗凈，分裝于自封袋中，放入冰箱冷凍室（-20℃）儲藏備用。

1.4 分析方法的建立 參考文獻中的方法[13]，采用高效液相色譜法檢測樣品中的益母草堿含量，具體檢測條件如下。色譜柱：Agilent C18色譜柱（4.6 mm×250 mm，5 μm）；流動相:甲醇∶水=70∶30；流速:1.0 mL/min；檢測波長：277 nm；柱溫：30℃；進樣量：20 μL。標準溶液的配制：精密稱取益母草堿30 mg ，用甲醇定容至250 mL 容量瓶中，配成120 μg/mL 的益母草堿儲備液。用甲醇將儲備液分別稀釋成濃度為3.75、7.50、15.00、30.00、60.00 和120.00 μg/mL 的系列標準溶液。按以上色譜條件進樣測定，記錄峰面積。以益母草堿標準溶液的濃度為橫坐標（X），峰面積為縱坐標（Y），繪制線性回歸曲線，獲得標準曲線方程：Y=35 769X-90 856，R2=0.999 4，結果表明益母草堿在濃度范圍3.75～120.00 μg/mL 內有良好的線性關系。

1.5 微針的制備及含量測定 益母草堿可溶性微針的制備參考本課題組之前的方法[14]，分為普通可溶性微針（common dissolving microneedles，CDMNs）和針體載藥微針（tip loaded dissolving microneedles，TDMNs）2 種制備方法，如圖1 所示。分別配制含0.1%和0.2%益母草堿的高分子溶液（5%PVP+5%PVA），按以下流程制備CDMNs:將含藥的高分子溶液按一定量加入PDMS 微針模具中，然后離心讓溶液進入模具微孔，再加入適量的溶液（總體積為500 μL），干燥脫模后得到針體和背襯均含藥的CDMNs。分別配制含1%和2%益母草堿的高分子溶液（5%PVP+5%PVA），按以下流程制備TDMNs：將含藥的高分子溶液50 μL 加入PDMS 微針模具中，然后離心讓溶液進入模具微孔，溶劑揮發(fā)后，再加入適量的不含藥的高分子溶液（15%PVP+15%PVA），干燥脫模后得到針體含藥的TDMNs。為了考察藥物在CDMNs和TDMNs 兩種類型微針針體的分布情況，用刀片小心地將微針針體切下，分別將切下的針體和殘留的背襯溶解于適量PBS 中，采用高效液相色譜法檢測其中的益母草堿的含量。

圖1 益母草堿可溶性微針制備流程示意圖Fig 1 Schematic diagram of leonurine soluble microneedle preparation process

1.6 微針的力學強度及穿刺能力表征 采用PVP和PVA 混合物作為基質材料制備的CDMNs 已被本課題組證實具有足夠的力學強度和穿刺能力[15]。因此，本部分采用本課題組之前報道的方法[16]，只對TDMNs 進行力學強度測試。簡單來說，將TDMNs 針體朝上置于微針力學強度測試儀的測試臺上，用鋁制平底探頭（直徑10 mm)以0.5 mm/min 的恒定速度垂直向下移動至微針的尖端，記錄位移和力值，直至達到預設的最大位移（0.5 mm)。當作用力達到5、10、15、20、25、30 、35 和40 N 時，用相機觀察并拍攝TDMNs 的形貌變化。為了測試TDMNs 體外穿刺能力，開展了鋁箔紙穿刺試驗和鼠皮穿刺試驗。將鋁箔紙（厚度:10 μm)放置在PDMS 微針模具上，再將TDMNs 置于鋁箔紙上，然后在其背部施加適當?shù)膲毫Ρ３? min，取出鋁箔紙放置于白紙上，用2%亞甲基藍溶液涂抹鋁箔上的微孔，觀察染色液是否通過微孔而使白紙染色，最后用相機拍照記錄。取出冷凍保存的離體大鼠皮膚，用PBS 浸泡1 h 使其恢復活性，將皮膚墊在柔軟的橡膠片上，將TDMNs置于鼠皮上，用拇指按壓1 min 后取出TDMNs，鼠皮用2%亞甲基藍溶液染色1 min，觀察并拍照。按以下公式計算TDMNs 的穿刺效率（penetration efficiency，PE)，PE%=（染色孔數(shù)/微針數(shù)）×100%。

1.7 微針的體外溶出和模擬皮膚釋放 采用本課題組之前報道的方法研究益母草堿的體外溶出[17]，步驟如下：用雙面膠將CDMNs 或TDMNs 固定在塑料片上，然后針體朝下扣在Franz 透皮杯的接收池上，再將給藥池扣在塑料片上，夾上馬蹄鐵，然后往接收池中加入PBS 溶液。將Franz 透皮杯置于水浴中（37℃)，磁子以350 r/min 的速度攪拌，開始實驗。在試驗開始后的0.5、1、2、4、8 和16 min，分別從接收池中取出全部溶液，并立即加入等量的PBS。為了模擬藥物在皮膚中釋放，采用目前評價可溶性微針體外釋放的較為合理的方法[18]，以Parafilm 作為皮膚模型，將微針刺穿Parafilm 后形成一個半封閉體系，再按體外溶出試驗步驟進行實驗。在實驗開始后的1、2、3、4 和5 h，從接收池中取出全部溶液，并立即加入等量的PBS。所有實驗至少重復3 次（n=3)，所得樣品均采用高效液相色譜法進行檢測。計算每個時間點的藥物累積釋放量，再將其對時間作圖。

1.8 微針的皮膚溶解及經(jīng)皮釋放 將活化的鼠皮平鋪在柔軟的橡膠板上，用拇指按壓微針使其刺入皮膚，然后將微針和鼠皮一起放置于1%的瓊脂上，以防止鼠皮水分過度流失而干燥變硬，更好的模擬體內環(huán)境；分別在15、30 、60 min 后取出微針，在顯微鏡下觀察并拍照記錄。采用智能透皮儀研究CDMNs（或TDMNs）的經(jīng)皮釋放規(guī)律，具體步驟如下：將CDMNs 刺入皮膚后，將其和皮膚作為一個整體放置在接收池上，用透明膠帶固定，再扣上給藥池，夾上馬蹄鐵，然后往接收池中加入PBS 作為接收液。將Franz 透皮杯置于水浴中（37℃)，磁子以350 r/min 的速度攪拌，開始試驗。在實驗開始后的1、3、6、12 和24 h，從接收池中取出全部溶液，并立即加入等量的接收液。試驗結束后，先用刮刀將鼠皮表面殘留的CDMNs 刮取，鼠皮表面再用接收液清洗，二者合并后，用適量接收液稀釋后待測。皮膚對藥物的吸收率=（A-B）/A×100%，其中A 為微針中總藥量；B 為未進入皮膚的藥量。200 μL 含益母草堿500 μg 或1 000 μg 的懸濁液（含0.1% 羧甲基纖維素鈉）作為對照組，按上述步驟操作。

1.9 體內皮膚水分流失（TEWL）實驗 一般來說，皮膚若受損嚴重則表現(xiàn)出較高的TEWL 值，如果受損程度較小或皮膚完整則表現(xiàn)出較低的TEWL 值，因此可以利用TEWL 值的大小評價皮膚的受損程度和愈合情況[19]。在實驗前1 d，利用剃毛刀將雄性大鼠腹部皮膚的毛發(fā)剃除，殘留毛發(fā)再使用脫毛膏處理。采用水合氯醛麻醉大鼠后，將TDMNs 作用于腹部皮膚，5 min 后移除，采用經(jīng)皮水分流失測試儀記錄每個固定時間點（0、10、30 min、1、2、3、4、5 和6 h）的經(jīng)皮水分流失（transepidermal water loss，TEWL）情況，并用單反數(shù)碼相機記錄大鼠腹部皮膚的恢復情況。將靠近TDMNs 作用位點的臨近部位皮膚作為空白對照。實驗重復3 次（n=3)，TEWL 值以g/（m2·h)表示。

1.10 統(tǒng)計學處理 每個試驗至少重復3 次（n=3)，結果用±s 表示。采用單因素方差分析（ANOVA）和學生t 檢驗對有關數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析，P<0.05 被認為具有顯著性差異。

2 結果

2.1 微針形貌表征及劑量控制 干燥脫模后，得到背襯平整、針型完整、針體形態(tài)飽滿的12×12 陣列（長寬為10 mm×10 mm)的CDMNs，每片微針陣列上有144 根針體，如圖2A 和2C 所示。每根針體為四棱錐形，棱錐高為680 μm，各針體之間的間距為600 μm。針體頂部的橫切面為四邊形，兩邊長約20 μm和10 μm，針體頂部面積約為200 μm2。為了更清楚的展示TDMNs 中藥物的分布，在含藥的高分子溶液中加入0.01%的羅丹明B，所制備的TDMNs 如圖2B 和2D 所示。TDMNs 的各個形貌特征均與CDMNs 相同，但藥物主要集中在微針的針體上，證明通過不同的工藝能夠將藥物富集在針體上。

圖2 CDMNs 和TDMNs 的形貌特征Fig 2 Morphological characteristics of CDMNs and TDMNs

為掌握微針的制備工藝對藥物分布的影響，對CDMNs 和TDMNs 的針體和背襯的載藥量情況進行了分析，結果如表1 所示。0.1%CDMNs 的針體載藥量（tip drug loaded）和背襯載藥量（backing drug loaded）分別為（9.88±2.36)和（475.04±18.14）μg，二者之和為實際載藥量（actual drug loaded）（484.92±16.68）μg；理論載藥量（theoretical drug loaded）為500 μg，由此計算載藥效率（drug loading efficiency）為（96.98±3.33）%。1%TDMNs 的針體載藥量和背襯載藥量分別為（456.85±14.82）和（31.49±3.12）μg，載藥效率為（97.67±3.68）%。因0.1%CDMNs 和1%TDMNs 的投入總藥量相同，載藥效率方面沒有顯著差異，但是藥物在針體和背襯中的分布大大不同。1%TDMNs的針體載藥量是0.1%CDMNs 的46 倍，表明TDMNs能夠有效地將藥物富集在針體上，但因擴散作用，也有少量藥物分布在背襯中。當投藥量翻倍后，TDMNs和CDMNs 針體和背襯載藥量均按比例增加，表明可以通過控制投藥量來準確控制微針中的藥物劑量。

表1 不同類型微針中的藥物分布和載藥效率（ ±s）Tab 1 Drug distribution and drug loading efficiency in different types of microneedles（ ±s）

表1 不同類型微針中的藥物分布和載藥效率（ ±s）Tab 1 Drug distribution and drug loading efficiency in different types of microneedles（ ±s）

組別 針體載藥量（μg) 背襯載藥量（μg) 實際載藥量（μg) 理論載藥量（μg) 載藥效率（%)0.1%CDMNs 9.88±2.36 475.04±18.14 484.92±16.68 500 96.98±3.33 0.2%CDMNs 24.35±4.28 958.03±27.25 992.26±24.33 1 000 99.23±2.43 1%TDMNs 456.85±14.82 31.49±3.12 488.34±18.43 500 97.67±3.68 2%TDMNs 913.71±26.38 72.54±5.66 986.25±22.64 1 000 98.62±2.26

2.2 微針的力學強度和穿刺能力 用微針力學強度測試儀對2%TDMNs 的力學強度進行測試，結果如圖3A 所示。TDMNs 在20 N 及以內的作用力下，沒有發(fā)現(xiàn)明顯的變形，表明TDMNs 能夠承受至少20 N 的作用力；每片微針共有144 根針體，即每根針體能承受至少0.14 N 的壓力。隨著作用力的增大，TDMNs 的針體逐漸發(fā)生彎曲，但未發(fā)現(xiàn)微針折斷的情況，表明它有足夠的韌性。以鋁箔模擬皮膚進行穿刺實驗，結果如圖3B 所示，在鋁箔上形成了微孔陣列。通過這些微孔，可以將亞甲基藍溶液染色到白紙上，如圖3C 所示，表明TDMNs 有效穿刺鋁箔，確實形成了144 個孔道，穿刺效率PE 為100%。TDMNs 作用于鼠皮的結果如圖3D 所示，微針針體有部分溶解，同時在鼠皮上留下了144 個微孔，亞甲基藍染色后每個孔都有著色，同時，在顯微鏡下可看到明顯的鼠皮被穿透后留下的孔洞，PE 為100%，表明微針有足夠的硬度可以穿刺皮膚、突破角質層。

圖3 TDMNs 的力學強度測試及穿刺實驗Fig 3 Mechanical strength test and puncture test of TDMNs

2.3 微針的體外溶出和在模擬皮膚中釋放 CDMNs和TDMNs 的體外溶出實驗結果如圖4A 和4B 所示。隨著時間的延長，1%TDMNs 中釋放的藥物逐漸增加，到8 min 時已基本完全釋放；0.1%CDMNs 中的藥物釋放更快，在4 min 時已基本完全釋放。在2%TDMNs 和0.2%CDMNs 中的藥物釋放也發(fā)現(xiàn)同樣的規(guī)律，主要原因可能是CDMNs 的針體和背襯都含藥物，藥物與釋放介質接觸的面積較大，藥物溶出速率較快。從圖4B 可以看出，在3 min 內CDMNs 和TDMNs 均有50%的藥物釋放，在8 min 藥物釋放率達到峰值，在95%左右。研究結果如圖4C 和4D 所示。對比同劑量的CDMNs 和TDMNs，發(fā)現(xiàn)TDMNs的釋放量在每個時間節(jié)點都比CDMNs 高，具有顯著性差異（P<0.05），這結果與體外溶出剛好相反。例如，如圖4C 所示，1%TDMNs在2 h 時已經(jīng)釋放約400 μg，而0.1%CDMNs 才釋放約256 μg，高劑量組也發(fā)現(xiàn)同樣的規(guī)律。導致這一現(xiàn)象的主要原因在于：當微針針體穿刺模擬皮膚后，只有微針的針體直接暴露在接收液中，而TDMNs 針體上的藥物含量遠高于CDMNs 針體上的藥物，所以導致藥物較快釋放。從圖4D 可以看出，TDMNs 在1.5 h 時釋放率達到50%，而CDMNs 在2 h 時才達到50%，不同劑量的TDMNs（或CDMNs）的藥物釋放率基本一致，沒有顯著性差異（P>0.05）；然而對比TDMNs 和CDMNs，發(fā)現(xiàn)TDMNs 的釋放率均顯著（P<0.05）高于CDMNs，表明針體載藥微針的藥物釋放率更高，更有利于藥物的遞送和釋放。

圖4 微針體外溶出和在模擬皮膚中釋放Fig 4 Microneedle dissolution in vitro and release in simulated skin

2.4 微針的皮膚溶解及皮膚吸收率 TDMNs 刺入皮膚后的溶解情況如圖5A 所示，發(fā)現(xiàn)微針刺入皮膚后隨著時間的延長而逐漸溶解，在30 min 時溶解接近一半，而到60 min 針體基本溶解完全。這表明TDMNs作用于皮膚至少需要停留60 min，才能保證藥物的有效釋放。TDMNs 和CDMNs 的經(jīng)皮釋放規(guī)律如圖5B 和5C 所示，TDMNs 藥物的釋放速率和釋放量均高于同等劑量的CDMNs，而同等劑量的懸濁液各個時間點的藥物濃度均低于檢測限，故無數(shù)據(jù)展示。如圖5B 所示，0.1%CDMNs 在1、3、6、12 和24 h 的釋放量均顯著低于1%的TDMNs（P<0.05），24 h 的累積滲透量為143.40 μg，只有TDMNs 的60%（241.64 μg）；0.2%CDMNs 在1、3、6、12 和24 h的釋放量均顯著低于2%的TDMNs（P<0.05），24 h的累積滲透量為236.08 μg，只有TDMNs 的50%（467.06 μg）。從圖5C 可以看出，TDMNs 的藥物遞送效率均顯著高于CDMNs（P<0.05），而同類型的微針之間沒有顯著性差異（P>0.05）。通過測試未進入皮膚的殘留藥量，進一步獲得1%TDMNs、2%TDMNs、0.1%CDMNs 和0.2%CDMNs 的藥物皮膚吸收率分別為（64.73±6.37）%、（63.83±5.92）%、（33.54±3.67）%和（27.26±2.42）%。一般透皮貼片的皮膚吸收率為3%～5%[20]，CDMNs 的吸收率是傳統(tǒng)的10 倍左右，而TDMNs 則高出了將近20 倍。

2.5 經(jīng)皮水分流失及皮膚愈合情況 TDMNs 作用于大鼠腹部皮膚后，測試TEWL 值并記錄皮膚的恢復情況，結果如圖6 所示。圖6A 表明，當TDMNs 作用于大鼠皮膚后，皮膚的TEWL 值升高到（43.5±2.12）g/（m2·h），是空白對照組[（8.9±1.56）g/（m2·h）]的4.9 倍；從圖6B 可以明顯看出，微針作用后在皮膚表面形成了數(shù)百個微孔。隨著時間的延長，TEWL 值逐漸下降，但在4 h 之前，TDMNs 的TEWL 值仍然顯著高于空白對照組（P<0.05），表明皮膚在逐漸的愈合；從圖6B 也可以看出微針作用形成的微孔逐漸愈合。當時間延長至5 h 后，TDMNs 的TEWL 值[（11.25±1.36）g/（m2·h）]與空白對照組[（10.25±1.27）g/（m2·h）]已經(jīng)沒有顯著性差異（P>0.05），表明皮膚的角質層已基本恢復了屏障作用；6 h 時TDMNs 的TEWL 值已恢復正常水平。另外，在6 h 后，皮膚上的微孔也已肉眼不可見，而且沒有明顯的紅腫現(xiàn)象。

圖6 經(jīng)皮水分流失及皮膚愈合情況Fig 6 TEWL and skin healing

3 討論

本文成功制備了2 種類型的益母草堿可溶性微針，并對其基本理化性質和經(jīng)皮給藥特性進行了表征和研究。制備可溶性微針的材料可分為韌性材料和脆性材料2 類，研究表明韌性材料制得的微針平整度不理想，且產(chǎn)生皺縮現(xiàn)象，而脆性材料制備出來的微針有較大的硬度但容易斷裂，使用單一材料制備的微針都存在一定缺陷[21]，同時有研究證明皮膚穿透所需的力小于0.1 N/針[22]，而本文制得的兩種可溶性都采用了PVA（韌性材料）和PVP（脆性材料）混合材料作為基質，使其具有足夠的韌性和強度，并且TDMNs 每根針體能承受至少0.14 N 的壓力，表明了本文所制備的微針有足夠的力學強度且能有效地刺入模擬皮膚和大鼠皮膚。微針中的益母草堿能有效地在不同媒介中釋放，而TDMNs 在大鼠皮膚中的吸收率高達63%左右，表明了TDMNs科研大大促進了益母草堿的經(jīng)皮吸收，而益母草堿在高血脂小鼠模型改善實驗中的高劑量為20 mg/（kg·d）[23]，小鼠按20 g 計算，每次給藥只需要益母草堿400 μg，因此一片TDMNs 即可滿足動物實驗的劑量要求，該研究的結果為接下去的動物實驗提供了基礎數(shù)據(jù)支撐。當TDMNs 作用于大鼠皮膚后，皮膚的TEWL 值升高，表明微針打破了皮膚的角質層的屏障作用，在5～6 h 后皮膚的TEWL 值即恢復到正常水平，且未發(fā)現(xiàn)明顯的紅腫現(xiàn)象，表明皮膚已恢復完整性，這些結果都與文獻報道的結果一致[24-25]，同時表明了TDMNs 對于皮膚是相對安全的。以上結果表明，本文制備的益母草堿可溶性微針是一種有潛力的新型經(jīng)皮給藥制劑，為益母草堿的臨床應用提供了新的思路和途徑。接下來本課題組將研究益母草堿可溶性微針的藥動學，并構建高血脂動物模型開展藥效學研究。