天津市兒童醫(yī)院2011—2020 年罕見病住院病例特征分析

閻妍，劉薇，陳欣

（1.天津醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院衛(wèi)生管理學(xué)系，天津 300070；2.天津市兒童醫(yī)院院長辦公室，天津 300134）

罕見病是指發(fā)病率極低的疾病，又稱“孤兒 病”。2018 年5 月，國家衛(wèi)生健康委員會等五部門聯(lián)合公布《第一批罕見病目錄》，共收錄121 種（類）罕見病[1]。2021 年發(fā)布的《中國罕見病定義研究報告2021》中提出，將“新生兒發(fā)病率小于1/萬、患病率小于1/萬、患人數(shù)小于14 萬”的疾病列入罕見病[2]。

兒童罕見病可以被理解為兒童時期發(fā)病的罕見病，亦或罕見病患者的兒童時期[3]。Orphanet 數(shù)據(jù)庫中顯示，5 018 種（81.3%）罕見病記錄了發(fā)病時間[4]，約80%為遺傳病，50%～75%的患者在出生時或兒童期即可發(fā)病，35%的罕見病在1 歲前起病[5]。由此可見，兒童是罕見病主要受累群體[6]。再者，兒童罕見病本身就具有患病率低、臨床罕見、種類繁多、難診難治的特點(diǎn)，所以更應(yīng)引起高度重視。但目前鮮有大樣本兒童病例特征數(shù)據(jù)，從而限制了疾病預(yù)防、診療和政策制定。因此，對兒童罕見病進(jìn)行流行病學(xué)研究，了解兒童罕見病的疾病分布及種類，對兒童罕見病的早期識別、精準(zhǔn)診斷、有效治療及規(guī)范化管理具有重要意義。本文通過分析天津市兒童醫(yī)院近10 年罕見病病例基本信息和流行病學(xué)特征，了解該院乃至天津地區(qū)罕見病收治現(xiàn)狀及特點(diǎn)，為進(jìn)一步開展相關(guān)的臨床研究提供了參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 以天津市兒童醫(yī)院2011—2020 年收治住院的，符合國家頒布的第一批罕見病目錄121 個病種中涉及的兒童罕見病患者1 545 例為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合國家頒布的第一批罕見病目錄121 個病種。（2）選擇首次收治住院的罕見病病例，剔除多次入院做維持治療以及重復(fù)入院的病例。

1.2 研究方法 以ICD-10 編碼為基準(zhǔn)，收集整理包括患者病案號、姓名、性別、民族、年齡、出生日期、入院日期、疾病診斷等信息。原始資料經(jīng)人工篩選復(fù)核建立數(shù)據(jù)庫。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 23.0 軟件對調(diào)查對象基本情況、疾病系統(tǒng)分布以及不同性別、年齡間病種類型及順位變化進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s 表示，組間比較采用單因素方差分析；非正態(tài)分布的計(jì)量資料用M（P25，P75）表示，組間比較采用Kruskal-Wallis 檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)或構(gòu)成比進(jìn)行描述，組間比較使用χ2檢驗(yàn)或Fisher 精確概率法，多個樣本的兩兩比較采用Bonferroni 調(diào)整檢驗(yàn)水準(zhǔn)。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 研究對象基本情況 收集2011 年1 月—2020 年12 月罕見病住院病例1 545 例。其中，男性905 例，占58.58%，女性640 例，占41.42%，男女比例為1.41∶1。年齡按<1 歲、1~<3 歲、3~<6 歲、6 ~<12 歲、12～18 歲分為嬰兒期、幼兒期、學(xué)齡前期、學(xué)齡期和青少年期5 組，在所有罕見病住院病例中3 歲以下兒童最多，占總數(shù)的55.47%。民族分布中，漢族最為常見，占96.63%，回族、滿族等少數(shù)民族占3.37%，見表1。2011—2020 年，各年度住院罕見病例數(shù)波動在103～276 人次，2018—2020 年出現(xiàn)增長高峰。各年度罕見病住院例數(shù)占同期住院總例數(shù)比例波動在0.31%～0.49%。

表1 1 545 例罕見病患者基本情況Tab 1 Basic information of the 1 545 cases of patients with rare diseases

2.2 罕見病系統(tǒng)分類基本情況 根據(jù)ICD-10 編碼歸類，罕見病住院患者共涉及21 個疾病系統(tǒng)分類中的11 個分類，位于首位的為內(nèi)分泌、營養(yǎng)和代謝疾?。?2.75%），其次為循環(huán)系統(tǒng)疾?。?4.79%），第3 位為神經(jīng)系統(tǒng)疾?。?0.87%），其后依次為血液及造血器官疾病以及某些涉及免疫機(jī)制的疾患（10.55%），先天性畸形、變形和染色體異常（10.36%），腫瘤（5.5%），耳和乳突疾?。?.69%），泌尿生殖系統(tǒng)（1.04%），眼和附器疾?。?.26%），肌肉骨骼系統(tǒng)和結(jié)締組織疾病（0.13%），呼吸系統(tǒng)疾?。?.06%）。11類疾病中男性病例居多，其中“血液和造血器官疾病以及某些涉及免疫機(jī)能的異?！蹦行圆±龜?shù)明顯高于女性，男女比例為3.94∶1。其次為耳和乳突疾病（1.59∶1）、神經(jīng)系統(tǒng)疾?。?.58∶1）、內(nèi)分泌、營養(yǎng)和代謝疾病（1.57∶1）。采用χ2檢驗(yàn)對各系統(tǒng)罕見病的性別比例進(jìn)行統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)各系統(tǒng)罕見病存在性別差異（χ2=55.586，P<0.01），符合相關(guān)疾病遺傳方式規(guī)律，見表2。

表2 1 545 例罕見病患者疾病類型及性別比例[n（ %）]Tab 2 Systematic distribution and gender ratio of the 1 545 cases of patients with rare diseases[n（ %）]

血液及造血器官疾病和某些涉及免疫機(jī)制的疾患，先天性畸形、變形和染色體異常病例數(shù)在2018—2019 年明顯增多。神經(jīng)系統(tǒng)疾病病例數(shù)較高年份出現(xiàn)在2019—2020 年。

2.3 病例數(shù)前十位罕見病病種基本情況 2011—2020 年，該院接診的住院病例涉及第一批罕見病目錄（121 個病種）中的79 種罕見病，病例數(shù)居于前十位的罕見?。ǖ?0 位并列兩位）共有913 例患者，占病例總數(shù)的59.09%。前五位病種依次為特發(fā)性心肌病、甲基丙二酸血癥、血友病、結(jié)節(jié)性硬化和肝豆?fàn)詈俗冃?，占比分別為21.04%、8.22%、4.14%、4.08%及3.75%。

2.3.1 不同性別前十位病種排位情況 將913 例患者按照性別進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，男性患者537 例，女性患者376 例。男女患者比例為1.43∶1，男性發(fā)病率高于女性。其中，男女比例相差較大的疾病為進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良和血友病，男女比例分別為32∶1 和20.33∶1。男性前五位病種與總體排序無差異，女性前五位病種與總體略有差別，見表3。

表3 不同性別前十位病種排位情況[n（ %）]Tab 3 Sequence changes of the top ten types of diseases of different gender[n（ %）]

2.3.2 不同年齡前十位病種發(fā)病率 前十位病種中，嬰兒期（<1 歲）患者人數(shù)居于首位，共377 例，占比41.29%。排名前三位的疾病為特發(fā)性心肌病、甲基丙二酸血癥、21-羥化酶缺乏癥。其次為幼兒期（1~<3 歲），共173 例，占比18.95%。排名前三位的疾病為特發(fā)性心肌病、朗格漢斯組織細(xì)胞增生癥、視網(wǎng)膜惡性腫瘤。采用χ2檢驗(yàn)或Fisher 確切概率法，對前十位罕見病的年齡分布進(jìn)行差異檢驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)各罕見病在年齡分布上差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05），見表4。

表4 前十位病種年齡分布[n（ %）]Tab 4 Age distribution of the top ten types of diseases[n（ %）]

3 討論

調(diào)查顯示，2011—2020 年，該院累計(jì)收治罕見病住院病例1 545 例，占全部住院病例的0.41%。在系統(tǒng)分布方面，前五位占病例總數(shù)的89.32%。分析發(fā)現(xiàn)前五位罕見病類型10 年間順位變化不大，故前五位系統(tǒng)疾病也是今后防治的重點(diǎn)。此外，本研究病例大多來自天津市，部分涉及河北、山東等地，可能和所在地區(qū)、生活環(huán)境也有一定的關(guān)聯(lián)性，尚需進(jìn)一步研究確定。

從各年度病例數(shù)分布來看，2018—2020 年出現(xiàn)增長高峰，分析原因一方面可能是基于近年來國家對于罕見病的相關(guān)保障政策陸續(xù)出臺，罕見病日益受到重視，兒科醫(yī)師對于罕見病的認(rèn)知、診治能力也在不斷加強(qiáng)，且由于大多數(shù)罕見病為遺傳性疾病，隨著基因檢測技術(shù)的飛速發(fā)展和醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)研究的不斷深入，罕見病診斷率也得到大幅提升[7]。另一方面，隨著大健康理念的不斷深入，兒童健康體檢以及健康科普知識的宣傳和教育，提高了大眾對疾病的認(rèn)知和關(guān)注水平，能夠及時發(fā)現(xiàn)患兒患病并早期就診。

在罕見病性別分布方面，男性病例多于女性病例。不同類型的罕見病中男女比例差別較大，進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良和血友病男女比例相差最高。進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良是一組以骨骼肌進(jìn)行性無力、萎縮為主要臨床表現(xiàn)的異質(zhì)性基因缺陷性疾病。以杜氏型進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良（duchenne muscular dystrophy，DMD）最常見。血友病是由于凝血因子缺陷所致。此兩種疾病均為X 連鎖隱性遺傳，男性發(fā)病多于女性[8]，也與池歡[9]報道的重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院罕見病住院患者疾病特征分析統(tǒng)計(jì)結(jié)果相一致。前十位病種中，特發(fā)性心肌病、甲基丙二酸血癥為男性和女性排名前兩位病種，應(yīng)引起高度重視。對疑似特發(fā)性心肌病患者進(jìn)行基因檢測可幫助早期確診[10]。甲基丙二酸血癥的患者父母應(yīng)進(jìn)行基因分析，遺傳咨詢，同時聯(lián)合新生兒期篩查，可實(shí)現(xiàn)疾病的早期診斷及干預(yù)[11]。因此，關(guān)注遺傳相關(guān)兒童罕見病臨床診斷技術(shù)，加強(qiáng)孕前檢查、孕中監(jiān)測、圍產(chǎn)期管理，是下一步降低出生缺陷、優(yōu)質(zhì)生育、減少罕見病發(fā)病的研究方向。

在年齡分布方面，研究結(jié)果顯示，嬰幼兒期是兒童罕見病的主要發(fā)生人群，約占總數(shù)的55.47%。各年齡段主要的罕見病不同，嬰兒期主要為甲基丙二酸血癥，肝豆?fàn)詈俗冃远喟l(fā)于學(xué)齡期，可能與不同罕見病的發(fā)病年齡不同有關(guān)[12]。由于罕見病高發(fā)于出生時或兒童期，因此早期識別、早期治療尤為重要，且相關(guān)的知識普及、健康傳播也應(yīng)引起全社會的關(guān)注和重視。此外，罕見病屬于長期管理的病種，長幼銜接、序貫治療、為患者提供連續(xù)的健康服務(wù)，也是今后罕見病患者全生命周期照護(hù)的關(guān)鍵。

綜上所述，本研究調(diào)查統(tǒng)計(jì)雖為一家醫(yī)療機(jī)構(gòu)的住院病例資料，有一定的局限性，但作為天津市唯一一家三級甲等綜合性兒科醫(yī)院，上述資料仍具有較強(qiáng)的流行病學(xué)意義，能為進(jìn)一步開展相關(guān)的臨床研究提供參考。