前額葉皮質(zhì)長期恐懼記憶印跡細(xì)胞介導(dǎo)疼痛長久化

恐懼可以影響疼痛。一方面，恐懼鎮(zhèn)痛。在危險(xiǎn)面前，恐懼鎮(zhèn)痛對生存至關(guān)重要，阿片類和內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)參與其中。另一方面，恐懼加劇疼痛。由先前疼痛引起的長期聯(lián)想性恐懼記憶是慢性疼痛的一個(gè)關(guān)鍵易感因素。對疼痛的恐懼可以誘發(fā)回避行為并加劇疼痛?？謶旨觿√弁吹纳窠?jīng)生物學(xué)機(jī)制不清。既往影像學(xué)研究表明，人的內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)，相當(dāng)于小鼠的前邊緣皮層，參與長期恐懼記憶的存儲(chǔ)及提取。德國海德堡大學(xué)Rohini Kuner 團(tuán)隊(duì)最新研究發(fā)現(xiàn)，前額葉皮質(zhì)長期恐懼記憶印跡細(xì)胞介導(dǎo)疼痛長久化。主要方法：小鼠前額葉皮質(zhì)注射病毒，并持續(xù)通過飲水給予多西環(huán)素 (Doxycycline, Dox)。當(dāng)撤去Dox (DoxOFF) 后，第一個(gè)刺激模態(tài)（如聲音等）激活的印跡細(xì)胞可以標(biāo)記上mCherry。1 天以后，給予第二個(gè)刺激模態(tài)（如足底注射辣椒素Capsaicin 等），標(biāo)記自然Fos 的表達(dá)。該方法可以分別標(biāo)記兩種刺激模態(tài)激活的神經(jīng)元。主要結(jié)果：（1）小鼠通過足底電擊 (foot shock) 匹配聲音 (cue) 建立條件性恐懼記憶 (cued fear conditioning)。3 周后，首先標(biāo)記第一個(gè)刺激模態(tài)，即恐懼記憶提?。╢ear recall，只有聲音沒有足底電擊）。1 天以后，標(biāo)記第二個(gè)刺激模態(tài)，即足底注射辣椒素(Capsaicin)。15%的前額葉神經(jīng)元在恐懼記憶提取和緊張性疼痛 (tonic pain) 時(shí)被共標(biāo)，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于偶然共標(biāo)比例(1.7%)。（2）采用光遺傳學(xué)抑制前額葉皮質(zhì)的恐懼記憶印跡細(xì)胞，可以降低恐懼記憶，并緩解辣椒素引起的緊張性疼痛。光遺傳學(xué)激活前額葉皮質(zhì)的恐懼記憶印跡細(xì)胞，可以增強(qiáng)恐懼記憶，并加劇辣椒素引起的緊張性疼痛。該結(jié)果提示，緊張性的疼痛感知包含了來自先前疼痛經(jīng)歷的長期恐懼記憶的深刻痕跡。（3）采用光遺傳學(xué)抑制前額葉皮質(zhì)的恐懼記憶印跡細(xì)胞，不僅降低恐懼記憶，還可以緩解神經(jīng)病理性疼痛和慢性炎癥痛。結(jié)論：前額葉皮質(zhì)長期恐懼記憶印跡細(xì)胞介導(dǎo)疼痛長久化。該研究為抑制預(yù)期恐懼來減少慢性疼痛提供了依據(jù)，并為開發(fā)針對慢性疼痛和恐懼共病病人的前額葉回路的干預(yù)措施提供了科學(xué)基礎(chǔ)。