馬瑜婷 矢志源頭創(chuàng)新，攻關腫瘤免疫

華南

馬瑜婷

中國醫(yī)學科學院系統(tǒng)醫(yī)學研究院執(zhí)行副院長、蘇州系統(tǒng)醫(yī)學研究所副所長

復雜的病情，抽絲剝繭，尋蹤覓源；繁瑣的數(shù)據，認真分析，科學研判。聚焦應激與腫瘤免疫，她在腫瘤患者的康復中延展生命的意義；多項原創(chuàng)科研成果，她以嚴謹?shù)膶W術態(tài)度助推醫(yī)學事業(yè)發(fā)展。她是萬千腫瘤患者的健康守門人，是腫瘤免疫領域的“定海神針”，是學生培養(yǎng)與科普宣傳的引航人。敬佑生命顯醫(yī)者仁愛，無私奉獻鑄高尚醫(yī)德。一馬當先，愈挫愈勇，在平凡的崗位上耕不停輟，彰顯堅守與擔當。

心懷熱愛，她從生物學、免疫學專業(yè)一路走來，最終將探索的坐標設定于腫瘤免疫學。

從無到有，她在幾近空白的領域開啟了全新的研究方向，帶團隊、建平臺，持續(xù)推動“應激的免疫識別和免疫調控”理論體系的建立。

肩負使命，她于國際頂級院所獲得博士學位后立即回國，以所學服務祖國。

不僅如此，她還在本就繁忙的科研工作中，擠出時間做科普，致力于通過科普活動激發(fā)青少年的好奇心，吸引年輕人親近科學，接續(xù)投身科學研究工作。

她是馬瑜婷，中國青年科技工作者協(xié)會理事，中國醫(yī)學科學院系統(tǒng)醫(yī)學研究院研究員、執(zhí)行副院長、免疫平臺主任，蘇州系統(tǒng)醫(yī)學研究所副所長。前不久，第二屆鐘南山青年科技創(chuàng)新獎授予馬瑜婷，不足200字的簡短頒獎詞，是她矢志不渝科研創(chuàng)新的寫照——

復雜的病情，抽絲剝繭，尋蹤覓源；繁瑣的數(shù)據，認真分析，科學研判。聚焦應激與腫瘤免疫，她在腫瘤患者的康復中延展生命的意義；多項原創(chuàng)科研成果，她以嚴謹?shù)膶W術態(tài)度助推醫(yī)學事業(yè)發(fā)展。她是萬干腫瘤患者的健康守門人，是腫瘤免疫領域的“定海神針”，是學生培養(yǎng)與科普宣傳的引航人。敬佑生命顯醫(yī)者仁愛，無私奉獻鑄高尚醫(yī)德。一馬當先，愈挫愈勇，在平凡的崗位上耕不停輟，彰顯堅守與擔當。

腫瘤是人類健康的大敵。免疫系統(tǒng)是人體重要防衛(wèi)機制，是維持人體健康的重要武器。近年來，免疫療法已成為腫瘤治療領域的一個重要方向，其原理是通過激活或增強人體免疫系統(tǒng)，使其能夠識別和攻擊癌細胞，從而達到治療腫瘤的目的。腫瘤免疫學由此誕生。

腫瘤免疫也是馬瑜婷的研究方向。但與已有思路不同，她將攻關的焦點對準“細胞應激與免疫調控”。在馬瑜婷看來，“當下以CAR-T和PD-1為代表的免疫療法，主要是基于國外學者發(fā)現(xiàn)的靶點。CAR-T療法在血液腫瘤治療方面取得了喜人進展，對大多數(shù)實體腫瘤卻仍‘束手無策’；以PD-1單抗為代表的免疫檢查點療法取得了概念性的突破，但缺乏精準、廉價的伴隨診斷指標，患者響應率也有待提升。此外，如何應對免疫治療的毒副作用是需要面臨的全新挑戰(zhàn)。”

馬瑜婷團隊另辟蹊徑，系統(tǒng)性研究“細胞應激”對腫瘤免疫原性的調控機制，探尋具有較好普適性的免疫治療新靶點。這是利用放化療對腫瘤實施“突襲”后，平時偽裝得“歲月靜好”的癌細胞會釋放“危險信號”從而“暴露身份”，招致免疫細胞的系統(tǒng)性追捕。從博士和博后階段開啟這一研究至今，馬瑜婷在該領域深耕已十五年有余。“應激是一個很有意思的話題。所謂無風不起浪，要打破維持腫瘤快速發(fā)展的舊平衡，建立強大而持久的抗腫瘤免疫新平衡，這中間肯定是需要一個契機去驅動的，而細胞應激很可能就是一個重要‘契機’。腫瘤是一種復雜的疾病。不同類型的腫瘤有不同的特點，即使同一種腫瘤，不同的患者也有較大差異。我們聚焦于細胞應激反應，希望鑒定出調控腫瘤免疫原性的共性分子及信號通路，努力找到更具普適性的腫瘤免疫治療新策略?！?/p>

十余年間，馬瑜婷重點解析了機體內外因素造成的多重應激對腫瘤免疫微環(huán)境、全身抗腫瘤免疫應答的多層次調控機制，旨在助力腫瘤免疫治療新靶點的發(fā)現(xiàn)和驗證，助力原創(chuàng)性藥物和診斷試劑盒的開發(fā)。盡管研究尚處于探索階段，但她對前景充滿信心。“臨床診斷出的腫瘤多已處于中晚期或轉移階段，單憑免疫治療可能勢單力薄，然而合理運用放化療、靶向治療等手段協(xié)同發(fā)力，在減輕腫瘤負荷的同時誘導腫瘤細胞應激，就能夠提升免疫治療的勝算?！彼f，“免疫聯(lián)合療法將是未來發(fā)展的重要趨勢。”

馬瑜婷還特別關注到“壓力應激”對腫瘤發(fā)生、演進和療效的重要影響，試圖解析神經內分泌系統(tǒng)與免疫系統(tǒng)的交互作用，深入探索精神壓力調控抗腫瘤免疫的機制，為腫瘤免疫治療提供新的可能。

這項研究的靈感源自馬瑜婷在法國讀博士期間的一次親身經歷。一次動物實驗進行期間，她突然接到導師電話，讓她主持一場重要的報告會，“我對實驗小鼠的毛發(fā)和尿液輕微過敏，戴上口罩防護原本可以正常工作。那天實驗的時間突然變得特別緊張，再加上即將主持報告會的壓力，我在加速實驗的過程中出現(xiàn)喉頭水腫，呼吸困難，最后出現(xiàn)過敏性休克，全身紅疹?！彼译S身攜帶的安全監(jiān)測設備自動報警，她被及時送到醫(yī)院急救。這一事件激發(fā)了馬瑜婷新的思考：“原本很輕微的過敏癥狀，在緊張情緒下就變得很強甚至致命，那么應激是否能調控腫瘤免疫呢？”當時，導師的興趣并不在此，馬瑜婷無法說服導師支持相關研究，但這個靈感始終縈繞于心。

回國之后，馬瑜婷在細胞應激研究的同時，展開了對壓力應激的積極探索。這又是一個新的方向，“在我們的生活中，很多事情都會影響到我們的精神情緒，那么這些改變是否會對腫瘤患者疾病的發(fā)生發(fā)展過程和治療造成影響？”

從頭搭建平臺、提出假說、創(chuàng)建模型、跨界學習、反復實驗，及時總結再嘗試……馬瑜婷團隊終于取得重要突破，首次證實了：壓力應激、焦慮抑郁的不良情緒會促進腫瘤發(fā)生、進展，并阻礙腫瘤的治療效果。她的團隊找到了壓力應激抑制腫瘤治療效果的“幫兇”——糖皮質激素和TSC22D3，挖掘出壓力應激影響腫瘤患者預后的生物標志物，并發(fā)現(xiàn)用于治療庫欣綜合征的藥物米非司酮，能顯著增強化療和免疫治療的效果，填補了該領域在國際上的空白。

“我們不能簡單地對腫瘤患者說，調整好心態(tài)，保持良好的情緒。將心比心，罹患腫瘤確實很容易誘發(fā)不良情緒。腫瘤（特別是中晚期）往往進展迅速，除了科學的心理疏導，還需要有效的藥物。我們希望挖掘全新靶點，尋找新型藥物，在緩解患者不良情緒的同時，能增強抗腫瘤免疫應答?！瘪R瑜婷說。

日復一日科研攻關，馬瑜婷帶領團隊建立起完備的腫瘤免疫學、神經內分泌學、行為學、細胞生物學及生物信息平臺等等，已在《科學》《自然醫(yī)學》等國際高水平學術期刊上發(fā)表論文50余篇，SCI總他引超過7300次，多項科研成果獲得國內外專利。

雖然腫瘤免疫學看上去是基礎學科，但馬瑜婷的課題都來源于臨床治療的迫切需要，因此，理論與實踐、實驗室與臨床的距離非但不遙遠，反而緊密相連。馬瑜婷認為：“之前絕大多數(shù)腫瘤免疫藥物和療法主要是基于國外學者發(fā)現(xiàn)的靶點研發(fā)的，但在國家的大力支持下，中國免疫學家們已經取得許多非常重要的研究成果。如今，我們也擁有了很好的硬件設施和學術交流環(huán)境，我們的目的是助力研發(fā)創(chuàng)新藥物，找到治療腫瘤更好的辦法，減少患者的痛苦?！?/p>

馬瑜婷對生物學的熱情，始于中學階段。生物老師精彩的講解激發(fā)了她對這門學科最初的興趣。而高考前一個月，陪伴她長大的爺爺罹患腫瘤，最終飽受折磨而離世。這段痛苦且煎熬的經歷，又促使她對醫(yī)學產生了興趣。

帶著對生命的敬畏與思考，馬瑜婷大學時報考了華中科技大學生命科學與技術學院。為了進一步確定自己未來的研究方向，本科期間她幾乎聽遍了所有專業(yè)選修課，其中包括由同濟醫(yī)學院施靜教授講授的神經生物學。一次課后與施靜交流時，馬瑜婷偶然談及自己對免疫學最感興趣，很希望系統(tǒng)性學習相關知識。施教授熱情地推薦了同濟醫(yī)學院的免疫學系，而馬瑜婷則興奮地請求施教授代為轉達自己的求學意愿，并主動留下聯(lián)系電話。

“萬萬沒想到，一個月后，我居然接到同濟醫(yī)學院免疫學系龔非力教授的電話。”馬瑜婷回憶道，“大學畢業(yè)前，我有機會去世界500強企業(yè)工作或出國深造，但最終，我還是選擇跨專業(yè)報考龔教授的研究生。這不僅因為我對免疫學的濃厚興趣，更是出于對龔教授人格魅力的深深崇敬。”

免疫學是公認難度很大的一門課程，涉及很多很細節(jié)的內容，而且?guī)缀趺織l規(guī)則背后總存在例外，并且發(fā)展更新非常快。龔非力一方面肯定馬瑜婷的勇氣和熱情，鼓勵她加入到免疫學的學習研究行列；另一方面，也客觀指出了她的不足，以及學習免疫學的枯燥艱辛。“生物學是學習醫(yī)學的基礎，生物學學習過程會讓我對基礎理論有比較充分的認識，能夠幫助我刨根問底地探究醫(yī)學相關的重大現(xiàn)象，這是我的優(yōu)勢所在，但是同時，本科階段在臨床醫(yī)學方面訓練的缺失，讓我對疾病的認知不像醫(yī)學專業(yè)同學那么清晰和深刻。”馬瑜婷深知自己的優(yōu)勢與不足，但內心中的向往，還是使她決心報考。

“免疫學的研究與多種疾病的發(fā)生和治療密切相關，對研究者來說，更有現(xiàn)實意義，更具有挑戰(zhàn)性、緊迫性，也更能激發(fā)責任感。”在距離考試僅剩的一個月里，馬瑜婷將所有專業(yè)書在頭腦中“轉碼”成動畫，記憶并理解，最終以專業(yè)排名第一的成績被錄取到同濟醫(yī)學院免疫學系，師從龔非力教授。

三年后，馬瑜婷赴法國十一大學讀博士。巴黎給她的第一印象是基礎設施比國內陳舊，但“從實驗室硬件設施到科研技能，包括一些先進的方法，比國內有一定程度的領先，取得了一系列成果，解決了一些更為重大的科學問題。我覺得那段時間中國正在快速追趕，所以我很珍惜這樣的機會，抱著開拓視野、增長見識的態(tài)度前往學習”。

于是，馬瑜婷每周實驗近80小時，是大家眼中的“工作狂”。她拼命閱讀文獻，密集安排實驗，苦苦思索突破口，即便在家也爭分奪秒思考科研。最終，她用扎實的數(shù)據發(fā)表了一系列高水平論文，申請了國際專利，提前獲得免疫學博士學位，并成為歐洲腫瘤免疫學院首位博士生獎的獲獎人。

這種熱愛與內心的驅動，至今未曾改變。蘇州獨墅湖畔，系統(tǒng)所8樓是馬瑜婷的課題組，實驗室和她辦公室的燈，經常亮到很晚。

2015年，馬瑜婷放棄國外優(yōu)厚的待遇，帶著國際化的視野、扎實的學術基礎、對未來科研方向的思考和信心，回國加入中國醫(yī)學科學院蘇州系統(tǒng)醫(yī)學研究所。

坐落在蘇州工業(yè)園區(qū)的系統(tǒng)所，是由中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院與江蘇省、蘇州市、蘇州工業(yè)園區(qū)合作共建的新型研究機構。彼時系統(tǒng)所剛剛成立一年，設施尚未齊全，實驗用具也沒有配備到位，甚至電話也沒有裝好。馬瑜婷是這里的首批員工，當時所里條件簡陋。最初階段，她經常拎著冰盒，到其它單位的平臺租用設備做實驗。

但馬瑜婷不以為苦，也從沒有將自己的選擇置于“高尚”的位置?！皩W好本事回來服務祖國，是一件理所當然的事情。同時，我也很喜歡蘇州這座城市?！?/p>

在系統(tǒng)所，馬瑜婷擔任課題負責人，帶領年輕的團隊探索腫瘤免疫學更多未知的可能。目前，她的團隊共有師生17人，她認為規(guī)模剛剛好，“不求大，只求精”，才能兼顧到每位同學的科研方向和實驗狀況。“我們的科研資源很寶貴，要把精力投入到最有意義的地方。我們的課題不能光憑個人興趣，而是必須帶著國家醫(yī)學發(fā)展需要的使命感。能帶領大家共同瞄準最關鍵的、與人民生命健康息息相關的科學問題，是很有意義和前景的事業(yè)。”

學術交流密切、討論開放包容、試劑耗材管理科學、成員間互信互助、實驗記錄嚴格規(guī)范、數(shù)據分析嚴謹細致，是馬瑜婷課題組的風格。她會悉心向學生傳授自己的經驗、思路、技巧，并認真聽取學生的想法，帶領整個團隊高效運轉。在和學生們討論課題、設計實驗時，馬瑜婷總是強調“端正態(tài)度，把每次預實驗都當作正式實驗，想在前、準備充分、注重技術細節(jié)和對照設置，避免反復無謂的浪費”。同時，她又十分尊重學生的科研思路，并盡可能為他們提供更高更廣闊的平臺。“攻克腫瘤需要一代又一代人的持續(xù)努力，希望我們的團隊成員在這條道路上能走得更快更遠。”

不論哪個領域，科研都是一條充滿坎坷的路，且無捷徑可尋。每一次創(chuàng)新，都是對這位青年科學家方向判斷和堅定性的挑戰(zhàn)。系統(tǒng)所運行初期，實驗動物中心還未建好，而她的一個重要項目，需要大量實驗小鼠和長周期飼養(yǎng)。租用外部公司的動物房，每只小鼠的飼養(yǎng)成本翻了7倍。一邊是“燒錢”的實驗，一邊是可能面臨的失敗風險，是否還繼續(xù)？最終，馬瑜婷頂住壓力，破釜沉舟，最終獲得了理想的成果。

每一次創(chuàng)新，都是未知之途的拓荒，馬瑜婷和團隊也是如此?！按罅康膶嶒炇覕?shù)據中，最終能夠用于論文發(fā)表的數(shù)據可能不到全部實驗結果的十分之一。但不論遇到什么困難，都要定下心來堅持實事求是。只要方向正確，十年磨一劍，終會做出一些真正有意義有價值的成果。多一分成果，就能多一種幫助腫瘤患者減少痛苦的可能?！?/p>

正是歷經千百次磨礪，馬瑜婷才真正找到壓力應激抑制腫瘤治療效果的“幫兇”——糖皮質激素，證實壓力會干擾免疫系統(tǒng)的正常機能，人體缺乏了有效的免疫屏障，會極容易受到外源性病原微生物和內源性癌變細胞的侵擾。

也正是在大量藥物篩選后，馬瑜婷發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)中藥成分三氧化二砷（砒霜）能高效誘導免疫原性細胞死亡。按照特定的程序處理腫瘤細胞，就可以將“邪惡”的腫瘤細胞轉變?yōu)榭深A防并治療腫瘤的個性化全細胞疫苗。

“研究壓力應激的人，如果自己連抗壓都不過關，那恐怕也不是個合格的研究者。”馬瑜婷半開玩笑半認真地說。在課題組走廊的墻壁上，有一句話在一系列課題介紹中格外顯眼：“實驗難免有失敗，但科研沒有死胡同，潛心思索的人總會迎來柳暗花明?！瘪R瑜婷說，這是她的工作信條。

擔任諸多國際頂尖雜志主編、副主編、審稿人的經歷，讓馬瑜婷對科研課題的潛力和質量有了敏銳的判斷。求真務實、精益求精的科學精神，又使得她在自己團隊日常科研中關注最關鍵的科學問題，扎實開展每一步的工作，“我們發(fā)表的成果，不論關于預防、診斷還是治療，最終都與醫(yī)學息息相關，我們希望也要求成果是非常扎實的?！?/p>

如今，馬瑜婷團隊的成果越發(fā)受到矚目。前不久，馬瑜婷受歐洲腫瘤免疫學院邀請，到學術會議上作報告。接下來，她還將參加一系列海外學術交流活動，把自己和團隊的成果與國際同行分享?！艾F(xiàn)階段，我們團隊和更多的國內團隊，研究水平已經達到國際一流?，F(xiàn)在，我們不再是追趕，有時是并跑，甚至在某些領域成為領跑。”這樣的快速進步，在馬瑜婷看來，源于足夠的謙虛精神、主動的學習心態(tài)和開放的國際交流合作，更源于國家對基礎科研領域不斷加大力度的支持和投入。

如今，馬瑜婷在系統(tǒng)所建立實驗室已近8年，系統(tǒng)所也發(fā)生了翻天覆地的變化——一期工程已經完全建起來，“我們有三棟樓，包括10層的實驗大樓、國際最高標準的研究平臺和實驗室，可飼養(yǎng)2萬只小鼠的SPF級實驗動物中心和P2實驗室。我們獲批參與兩個全國重點實驗室組建，在優(yōu)秀人才招募和培養(yǎng)、科研投入和產出、國內外學術交流合作等各方面都大幅躍升?！爆F(xiàn)在的系統(tǒng)所，已成為頗具影響力的生物醫(yī)藥創(chuàng)新高地。

置身其中，馬瑜婷切身感受到黨和政府對科技創(chuàng)新的高度重視和深切希望，對科研工作者的關心愛護，“新時代科技改革發(fā)展的歷史成就，我親身經歷、感受至深。”科技創(chuàng)新貴在發(fā)現(xiàn)重大科學問題，產生原創(chuàng)理論，打破固有觀念，迎難而上，聚焦突破。這樣，才有可能盡早把科研條件轉化成有用的知識，再把知識變?yōu)橹委煱悬c、生物標志物，最后推動藥物和診斷試劑的開發(fā)。馬瑜婷說，這些年，中國免疫學發(fā)展突飛猛進，很多前輩和優(yōu)秀的同行以實際行動做出了榜樣，科研成果已經從量的積累逐步轉變?yōu)橘|的飛躍?！艾F(xiàn)在，腫瘤免疫學迎來大發(fā)展時期，我們希望將自己的青春和創(chuàng)造力付諸于此，希望與更多志同道合者同行，以更多成果和產品轉化，守護人民生命健康。”

責任編輯 陳晰