二尖瓣環(huán)鈣化危險(xiǎn)因素及其不良預(yù)后

薛業(yè)恒 劉志堅(jiān) 劉曉紅 李秀昌

1. 山東第一醫(yī)科大學(xué)（山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院）研究生部，山東 濟(jì)南 250117；2. 山東第一醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院心內(nèi)科，山東 泰安 271000

二尖瓣環(huán)鈣化（mitral annulus calcification，MAC）指鈣沿二尖瓣環(huán)的慢性累及，通常發(fā)生在二尖瓣后葉，偶爾累及乳頭肌、腱索和左室流出道[1］。二維經(jīng)胸超聲心動圖和計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）是目前診斷MAC 的常用方法。在超聲心動圖下，MAC通常被視為位于房室溝和二尖瓣后葉的明亮回聲密集結(jié)構(gòu)[2］。CT 則可以通過Agatston評分對MAC進(jìn)行準(zhǔn)確量化[3］。MAC與鈣磷代謝異常有關(guān)，并可能導(dǎo)致房顫、卒中及瓣膜功能障礙等。研究MAC 的發(fā)病機(jī)制對于疾病的早期診斷及創(chuàng)新性藥物的探索以改善患者的遠(yuǎn)期預(yù)后具有重要意義。

1 危險(xiǎn)因素

關(guān)于MAC 的病理生理學(xué)機(jī)制及危險(xiǎn)因素尚未完全了解，傳統(tǒng)觀念將MAC視為二尖瓣環(huán)非炎癥性的慢性退行性過程。然而，近些年越來越多的證據(jù)表明MAC是隨年齡進(jìn)展，與脂質(zhì)沉積、慢性炎癥、鈣磷代謝紊亂、血流動力學(xué)壓力等相關(guān)的復(fù)雜過程[4］。

1.1 年齡及性別

年齡是MAC 公認(rèn)的危險(xiǎn)因素，MAC 患病率及嚴(yán)重程度都會隨著年齡的增長而增加。成年人群MAC 的估計(jì)患病率為9% ~ 23%[5-7］，但在年齡超過70 歲的群體中，這一比例顯著提高[2，6］。主動脈瓣鈣化（aortic valve calcium，AVC）常見于男性人群，然而女性是MAC的重要危險(xiǎn)因素。相比男性，女性更常出現(xiàn)中重度MAC（超聲心動圖下MAC 程度 ≥120°），絕經(jīng)后嚴(yán)重的骨質(zhì)流失可能是老年女性易發(fā)生MAC 的原因。此外，女性心臟較小，舒張功能較男性差，血壓升高時(shí)更容易發(fā)生左心室肥大，可能也會導(dǎo)致MAC的發(fā)生[8］。

1.2 心血管危險(xiǎn)因素

MAC與心血管危險(xiǎn)因素密切相關(guān)，研究表明體質(zhì)量指數(shù)升高、糖尿病、高血壓病、高脂血癥以及吸煙是MAC 的重要預(yù)測因素[9］。MAC 患者經(jīng)常同時(shí)伴有冠狀動脈鈣化（coronary artery calcium，CAC）和AVC[10］，這表明MAC很可能是全身動脈粥樣硬化的一種形式，二者在組織病理學(xué)上有明顯的相似之處。有研究將早期瓣膜病變歸因于肌成纖維細(xì)胞激活的機(jī)械應(yīng)力區(qū)域的瓣膜內(nèi)皮損傷，這些改變促進(jìn)瓣膜細(xì)胞向成骨細(xì)胞轉(zhuǎn)化，同時(shí)伴有氧化脂質(zhì)和泡沫細(xì)胞的累積以及明顯的炎癥浸潤[11］。肝細(xì)胞生長因子是一種新型的心血管疾病標(biāo)志物，在心臟和血管內(nèi)皮細(xì)胞受損時(shí)釋放，具有多種心臟保護(hù)功能，而較高的肝細(xì)胞生長因子水平與二尖瓣環(huán)等冠狀動脈外部位的鈣化風(fēng)險(xiǎn)明顯相關(guān)[12］。一項(xiàng)研究初步證實(shí)了禁煙、控制血糖血壓、健康飲食等心血管健康相關(guān)因素與MAC 等冠狀動脈外鈣化的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低及進(jìn)展緩慢存在關(guān)聯(lián)[13］。

1.3 慢性腎臟疾病

慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）人群腎功能的損害伴隨著鈣、磷酸鹽和維生素D的代謝紊亂，這會導(dǎo)致繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)，致使血管、心臟瓣膜和心肌的鈣化[14］。高磷血癥是CKD的標(biāo)志，過量的磷酸鹽會沉積在血管中膜或內(nèi)膜中，并且磷酸鹽可以激活血管平滑肌細(xì)胞的成骨樣骨分 化[15］。鈣 敏 感 受 體（calcium sensing receptor，CaSR）存在于內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞和心肌細(xì)胞中，甲狀旁腺細(xì)胞的CaSR 受刺激會抑制甲狀旁腺激素的合成和釋放，從而防止病理性鈣化。然而，在慢性尿毒癥患者中該受體表達(dá)減少，會導(dǎo)致血管平滑肌細(xì)胞向成骨細(xì)胞轉(zhuǎn)化并加速血管鈣化[15］。增強(qiáng)CaSR活性的藥物即擬鈣劑可以限制血管鈣化的發(fā)生和進(jìn)展[14］，但仍不確定是否可以減慢MAC的進(jìn)展。磷酸鹽與MAC的發(fā)生有更直接且顯著的關(guān)聯(lián)，在一項(xiàng)納入了2 070 例慢性腎功能不全隊(duì)列的研究中，發(fā)現(xiàn)其中331例（16.0%）患有MAC，研究證實(shí)了MAC 的存在與腎小球?yàn)V過率降低和磷酸鹽升高獨(dú)立相關(guān)[16］。在另一項(xiàng)基于社區(qū)的老年人隊(duì)列研究中同樣發(fā)現(xiàn)血清磷酸鹽濃度的升高與MAC 相關(guān)，但并未發(fā)現(xiàn)血清鈣、甲狀旁腺激素以及25-羥基維生素D濃度與MAC存在顯著關(guān)聯(lián)[17］。

胎球蛋白A 和成纖維細(xì)胞生長因子23（fibroblast growth factor 23，F(xiàn)GF-23）是人體鈣磷代謝的重要調(diào)節(jié)因子。FGF-23 可以增加磷酸鹽排泄同時(shí)抑制骨化三醇的合成以減少腸道中磷酸鹽的吸收。在CKD 人群中，F(xiàn)GF-23 比甲狀旁腺激素上調(diào)更早，較高的FGF-23 是腎功能障礙的敏感標(biāo)志物[18］。胎球蛋白A 則可以結(jié)合鈣和磷酸鹽并形成不活躍的復(fù)合物來阻止鈣化的進(jìn)展[19］。然而，兩種標(biāo)志物均未顯示與主動脈環(huán)鈣化（aortic annular calcification，AAC）或AVC 存在顯著關(guān)聯(lián)[19］。相比胎球蛋白A和磷酸鹽水平，F(xiàn)GF-23在腎功能不全人群中升高更早并且在提示MAC 方面具有更突出的作用[20］。能否通過檢測FGF-23水平協(xié)助診斷MAC以及針對FGF-23 研究合適的治療靶點(diǎn)可能是未來關(guān)注的方向。

1.4 炎癥

多種炎癥標(biāo)志物已被證實(shí)與MAC 存在密切關(guān)聯(lián)。一項(xiàng)弗雷明漢研究發(fā)現(xiàn)C 反應(yīng)蛋白與MAC 而非AVC獨(dú)立相關(guān)[21］，而MESA則確定了炎性細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）是MAC 的危險(xiǎn)因素[9］。心外膜脂肪組織可以分泌炎性細(xì)胞因子導(dǎo)致動脈粥樣硬化的進(jìn)展，研究表明心外膜脂肪厚度增加與MAC 之間也存在關(guān)聯(lián)[22-23］。中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比值（neutrophil-lymphocyte ratio，NLR）和血小板-淋巴細(xì)胞比值（platelet-lymphocyte ratio，PLR）是2種新興的血清炎癥標(biāo)志物，研究證實(shí)MAC患者NLR和PLR水平高于非MAC患者，2種炎癥標(biāo)志物對MAC均具有一定的診斷價(jià)值[25］。盡管如此，MAC與炎癥的關(guān)系仍有爭議，Bortnick 等[19］研究發(fā)現(xiàn)在調(diào)整各種傳統(tǒng)心血管危險(xiǎn)因素后，IL-6 以及巨噬細(xì)胞活化標(biāo)志物sCD14 與MAC 并未存在明顯關(guān)聯(lián)。在Fox 的研究中同樣發(fā)現(xiàn)了這一點(diǎn)[26］，炎癥在MAC進(jìn)展過程中所起的作用仍不確定，二者之間的關(guān)聯(lián)可能因?yàn)榫哂泄餐奈ｋU(xiǎn)因素如年齡、高脂血癥、慢性腎臟疾病、糖尿病等，但也存在炎癥在MAC 發(fā)生及進(jìn)展過程中發(fā)揮重要作用的可能，未來需探索是否存在可以更準(zhǔn)確預(yù)測瓣環(huán)鈣化的炎癥標(biāo)志物。

18F-氟化鈉是血管和瓣膜鈣化活性的標(biāo)志物，被用于研究動脈粥樣硬化和主動脈瓣狹窄（aortic valve stenosis，AVS），而18F-氟代脫氧葡萄糖則被視為一種炎癥標(biāo)志物。研究表明其與CT-MAC評分存在明確關(guān)聯(lián)，相比性別、腎功能不全和局部炎癥活動，瓣環(huán)鈣含量是MAC 進(jìn)展的最強(qiáng)預(yù)測因子，原因可能是瓣膜內(nèi)的鈣會增加機(jī)械應(yīng)力和損傷風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致炎癥和鈣化活性增加，瓣環(huán)的鈣化也會誘導(dǎo)自身進(jìn)一步鈣化形成惡性循環(huán)，打破這種循環(huán)可能是未來治療的合適靶點(diǎn)[27］。

1.5 其他因素

發(fā)生肥厚型心肌病和AVS時(shí)，左室收縮壓峰值及二尖瓣關(guān)閉壓力升高，進(jìn)而二尖瓣張力增加，也會加速瓣環(huán)的鈣化[28］。在MESA 隊(duì)列中證明了，左心室肥厚與MAC的患病率和嚴(yán)重程度相關(guān)，這種關(guān)聯(lián)與高血壓或其他動脈粥樣硬化危險(xiǎn)因素?zé)o關(guān)[29］。此外，某些結(jié)締組織疾病也與MAC 的發(fā)生有關(guān)[4］，但具體機(jī)制仍有待研究。

2 MAC與不良心血管事件

作為亞臨床動脈粥樣硬化疾病的標(biāo)志物，MAC與65歲以下人群嚴(yán)重阻塞性冠狀動脈疾?。ㄖ辽?支冠狀動脈血管狹窄程度 ≥ 70%）的患病率增加密切相關(guān)[30］。Kato 等[31］研究發(fā)現(xiàn)MAC 還與射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭再住院率之間具有顯著相關(guān)性，這可能與MAC導(dǎo)致左心室舒張功能障礙有關(guān)。

MAC是心房顫動的獨(dú)立預(yù)測因子，并且與房顫患者并發(fā)不良心臟事件風(fēng)險(xiǎn)及死亡風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立相關(guān)[32-35］。有研究表明，MAC 患者發(fā)生房顫的風(fēng)險(xiǎn)是無MAC患者的接近4倍[33］，MAC的嚴(yán)重程度和進(jìn)展速度不僅可以預(yù)測房顫的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，甚至可能是左房異常的替代標(biāo)志物[36］。MAC導(dǎo)致瓣膜的反流，從而使心房擴(kuò)大，或者M(jìn)AC導(dǎo)致心房傳導(dǎo)功能障礙以及動脈粥樣硬化或炎癥等因素，可能是MAC患者容易發(fā)生房顫的機(jī)制[35］。MAC 還與腦卒中有共同的危險(xiǎn)因素，并且是缺血性卒中的獨(dú)立預(yù)測因子[37］。Kim 等[38］利用超聲心動圖對MAC 的結(jié)構(gòu)和功能特征進(jìn)行評分，其中包括MAC 活動度、提示干酪樣壞死的典型回聲密集腫塊以及功能性二尖瓣狹窄，結(jié)果顯示在調(diào)整年齡、性別、血脂異常、心房顫動和感染性心內(nèi)膜炎病史后，MAC評分與納入患者卒中病史獨(dú)立相關(guān)，但未顯示MAC的厚度與卒中具有明顯關(guān)聯(lián)，這與既往一項(xiàng)研究得出的MAC厚度與腦卒中風(fēng)險(xiǎn)增加呈線性相關(guān)的結(jié)論相反[39］。與厚度相比，MAC 評分所反映的復(fù)雜特征可能是卒中風(fēng)險(xiǎn)更有效的替代標(biāo)志物，具有高危特征的MAC可能是栓塞的原因[38］。盡管已有MAC 導(dǎo)致的鈣化性腦栓塞的罕見報(bào)道[40］，但目前并不認(rèn)為MAC引起的栓塞是由鈣栓子脫落至大腦動脈等部位直接引起，而可能與MAC導(dǎo)致或并存的頸動脈粥樣硬化、房顫或全身炎癥反應(yīng)等有關(guān)。

3 MAC與二尖瓣功能障礙

瓣環(huán)鈣化患者發(fā)生二尖瓣功能障礙（mitral valve dysfunction，MVD）的概率明顯增加。MVD 通常定義為中重度的二尖瓣反流（mitral regurgitation，MR）或二尖瓣狹窄（mitral stenosis，MS），其中MAC導(dǎo)致MR 更為常見，這與二尖瓣括約肌樣收縮功能減弱有關(guān)。二尖瓣后葉鈣化導(dǎo)致瓣葉抬高，與前葉接合的面積減小，從而使腱索伸長且容易斷裂，也可能會導(dǎo)致反流的發(fā)生[1］。MAC 導(dǎo)致MS的原因則可能是由于侵犯瓣口區(qū)域?qū)е聰U(kuò)張減弱或鈣化延伸到二尖瓣小葉，限制了瓣葉（主要是前葉）在舒張期的擴(kuò)張[41-42］。Kato等[7］的回顧性研究發(fā)現(xiàn)MAC患者發(fā)生MVD 的可能性是無MAC 患者的2 倍（分別為16%、6.6%），且與隨訪期間死亡率較高相關(guān)。MAC 導(dǎo)致的瓣膜狹窄稱為退行性二尖瓣狹窄（degenerative mitral stenosis，DMS），盡管二尖瓣狹窄通常由風(fēng)濕性疾病引起，但隨著人們預(yù)期壽命的增加，MAC 伴發(fā)DMS 變得越來越普遍。相比風(fēng)濕性二尖瓣狹窄，DMS 的診斷和治療更為困難[43-44］。有研究發(fā)現(xiàn)DMS的進(jìn)展與MAC的基線嚴(yán)重程度有關(guān)，重度MAC 患者的MS 進(jìn)展較輕度鈣化患者更快[45］。然而，近期一項(xiàng)研究表明，DMS 進(jìn)展與動脈粥樣硬化危險(xiǎn)因素及基線平均跨二尖瓣壓力梯度相關(guān)而非MAC嚴(yán)重程度[46］。

4 展望

MAC 與心血管危險(xiǎn)因素及全身動脈鈣化之間的關(guān)聯(lián)表明MAC 很可能是動脈粥樣硬化的一種形式，不僅如此，其對預(yù)測心血管疾病和瓣膜疾病的發(fā)生發(fā)展具有重要價(jià)值。針對瓣環(huán)鈣化的危險(xiǎn)因素進(jìn)行調(diào)整如減肥、控制血糖、調(diào)脂治療、調(diào)節(jié)體內(nèi)鈣磷代謝以及靶向炎癥療法的有效性在未來需要進(jìn)一步明確。目前關(guān)于MAC 的病理生理機(jī)制及其導(dǎo)致心血管和其他系統(tǒng)不良預(yù)后原因的研究仍存在局限性，未來全面系統(tǒng)的研究將為MAC患者遠(yuǎn)期預(yù)后的改善提供更多依據(jù)。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突