腸道微生物群在肺癌診斷與治療中的研究進(jìn)展

趙陽，李雁

上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬市中醫(yī)醫(yī)院腫瘤科，上海200070

肺癌是一種起源于支氣管黏膜上皮或腺體的惡性腫瘤，根據(jù)其病理類型分為小細(xì)胞肺癌（SCLC）和非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），其中SCLC占15%～20%、NSCLC占80%～85%［1-2］。手術(shù)切除仍然是當(dāng)前肺癌最有效的治療手段。但肺癌早期一般癥狀不典型甚至沒有任何癥狀，大多數(shù)患者出現(xiàn)癥狀就診時往往已進(jìn)展至中晚期，錯過了最佳手術(shù)時機(jī)，預(yù)后相對較差。近年來，越來越多學(xué)者致力于無創(chuàng)性生物標(biāo)志物研究，從而對惡性腫瘤早期診斷和靶向治療［3］。微生物群是指形成微生物群落所有物種的總和，包括細(xì)菌、真菌、原生生物等［2］。數(shù)億計的腸道微生物定植于人體腸道形成腸道微生物群，并在腸道中執(zhí)行多種功能，如消化與吸收營養(yǎng)物質(zhì)、維持腸道健康、調(diào)節(jié)免疫平衡等［4］。有研究報道，腸道微生物群失調(diào)與多種惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)［5］。本文結(jié)合文獻(xiàn)就腸道微生物群在肺癌診斷與治療中的研究進(jìn)展作一綜述。

1.道微生物群與肺癌的關(guān)系

腸道微生物群是指存在于人體腸道內(nèi)的微生物群落。人類腸道內(nèi)定植的微生物種類繁多、數(shù)量巨大，總數(shù)量達(dá)到1 × 1014個，是人體細(xì)胞數(shù)量的10倍。這些微生物形成種群密度梯度，種群密度從胃中約1 × 102/mL至結(jié)腸中約1 × 1011/mL。在目前52個公認(rèn)的細(xì)菌門中，有5～7個細(xì)菌門存在于哺乳動物的胃腸道中，其中厚壁菌門、擬桿菌門、放線菌門和變形菌門占主導(dǎo)地位，約占細(xì)菌總數(shù)的97%［6］。

局部微生物群是腫瘤微環(huán)境的重要組成部分，尤其是在黏膜部位（包括肺、皮膚和胃腸道）發(fā)生的惡性腫瘤中。胃腸道中的細(xì)菌及其代謝產(chǎn)物可通過消化或循環(huán)系統(tǒng)與肺相互溝通，如胃內(nèi)容物吸入、吞痰以及腸和肺淋巴結(jié)中免疫細(xì)胞的循環(huán)溝通。此外，腸道和肺內(nèi)的微生物在生命早期還表現(xiàn)出相似的定植特征，腸道和肺對微生物均具有強(qiáng)大的黏膜防御系統(tǒng)［7］。肺癌的發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，涉及遺傳因素、表觀遺傳調(diào)控和體內(nèi)免疫炎癥水平等。腸道微生物群被認(rèn)為是一個強(qiáng)大的“器官”，在人體內(nèi)大部分代謝、營養(yǎng)、免疫等生命過程中起著至關(guān)重要的作用。腸道微生物群失調(diào)會影響細(xì)菌毒素產(chǎn)生以及遺傳毒性和毒力效應(yīng)，通過調(diào)節(jié)代謝途徑、抑制免疫細(xì)胞功能和產(chǎn)生促炎癥細(xì)胞因子，促進(jìn)肺癌的發(fā)生、發(fā)展，在肺癌的診斷與治療中發(fā)揮重要作用［8］。

2.道微生物群及其代謝產(chǎn)物作為肺癌診斷的潛在生物標(biāo)志物

GUI等［9］研究報道，與健康人群相比，肺癌患者腸道菌群失調(diào)表現(xiàn)為微生物多樣性降低，在科和屬水平上微生物群的結(jié)構(gòu)更復(fù)雜，呈現(xiàn)出更多不同的或特殊的微生物組，如腸桿菌科、鏈球菌、普雷沃菌等。NSCLC患者腸道中腸桿菌科、毛螺菌科的豐度高于健康人群，而雙歧桿菌、片球菌和乳酸桿菌的豐度低于健康人群［10］。AN等［11］研究發(fā)現(xiàn)，肺腺癌與肺鱗癌患者在腸道微生物群的多樣性方面比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但各自擁有獨(dú)特的微生物群。QIN等［12］對不同病理類型肺癌患者腸道微生物分析發(fā)現(xiàn)，非典型腺瘤增生/腺癌患者腸道微生物群與健康人群相似，而侵襲性腺癌患者腸道菌群的結(jié)構(gòu)組成與健康人群差別較大。此外，肺癌患者腸道微生物群變化與性別、年齡具有相關(guān)性。LIU等［13］研究發(fā)現(xiàn)，隨著NSCLC患者年齡增長，腸道微生物群的整體多樣性呈下降趨勢。ZHANG等［14］研究報道，擬桿菌科、瘤胃球菌科和硒蟲科在女性NSCLC患者腸道中相對豐富，而毛螺菌科、腸桿菌科、鏈球菌科、真桿菌科和雙歧桿菌在男性NSCLC患者腸道中相對豐富。

腸道微生物群通過對食物殘渣分解產(chǎn)生一系列代謝產(chǎn)物，從而維持各臟器的生理功能。腸道微生物群的主要代謝產(chǎn)物有短鏈脂肪酸、脂多糖、膽汁酸、三甲胺-N-氧化物、氨基酸等。惡性腫瘤患者可出現(xiàn)不同程度腸道菌群失調(diào)，其產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物也隨之改變。ZHENG等［15］研究發(fā)現(xiàn)，肺癌患者腸道微生物群中類固醇生物合成、膽汁分泌和碳水化合物代謝途徑增加。在NSCLC患者腸道中普氏菌屬、芽孢桿菌屬和羅氏菌屬豐度顯著增加，并且血液中神經(jīng)酸、全反式維甲酸水平與普氏菌屬豐度呈負(fù)相關(guān)關(guān)系［16］。發(fā)生惡病質(zhì)的肺癌患者在腸道微生物組成、宏基因組功能途徑和相關(guān)血漿代謝產(chǎn)物方面表現(xiàn)出顯著差異，其血漿中支鏈氨基酸、甲基組胺和維生素消耗顯著；此外，發(fā)生惡病質(zhì)的肺癌患者腸道微生物群脂多糖生物合成能力顯著增強(qiáng)［17］。

以上研究表明，腸道微生物群及其代謝產(chǎn)物在肺癌患者與正常人群之間、不同病理類型肺癌患者之間、不同年齡或性別肺癌患者之間存在顯著差異。因此，腸道微生物群及其代謝產(chǎn)物可作為肺癌診斷的潛在生物標(biāo)志物。糞便中腸道微生物群可用來區(qū)分腫瘤類型，如克雷伯菌、鏈球菌的相對豐度可用于區(qū)分食管鱗癌、肺癌患者與健康人群，嗜血桿菌的絕對豐度可將肺癌患者與健康人群區(qū)分開來［18］?？铝炙咕诜蜗侔┗颊吣c道中的豐度下降，而在SCLC患者腸道中的豐度升高，多酸光岡菌和異斯卡多維亞菌屬在肺鱗癌患者腸道中顯著富集，并且這兩種微生物是區(qū)分不同類型肺癌潛在的生物標(biāo)志物［19］。在氣陰兩虛型肺癌患者中，腸道微生物群在門水平上改變最顯著的是厚壁菌門、擬桿菌門和變形菌門，在屬水平上改變最顯著的是糞桿菌屬、普雷沃菌屬和雙歧桿菌屬。經(jīng)線性判別分析鑒定，普雷沃菌屬和鏈球菌可能是氣陰兩虛型肺癌診斷的生物標(biāo)志物［20］。ZHENG等［15］研究發(fā)現(xiàn)，嗜黏蛋白阿克曼菌在肺癌晚期階段顯著富集，提示該菌可能是肺癌惡性進(jìn)展的生物標(biāo)志物。腸道微生物組和血清代謝譜具有較強(qiáng)的協(xié)同作用。隨著肺癌進(jìn)展，L-纈氨酸逐漸減少，而與L-纈氨酸關(guān)聯(lián)最強(qiáng)的毛螺菌科_UCG-006豐度也逐漸降低。提示肺癌發(fā)生可能是L-纈氨酸和毛螺菌科_UCG-006通過氨酰-tRNA生物合成途徑相互調(diào)節(jié)的結(jié)果，L-纈氨酸有可能成為肺癌診斷的潛在生物標(biāo)志物［20］。NI等［21］通過代謝組學(xué)與腸道微生物組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，早期NSCLC患者高表達(dá)的代謝產(chǎn)物鞘脂和脂肪酰基，而侵襲性肺腺癌特征性腸道微生物包括代表侵襲性肺腺癌等級類型1的勞特氏菌屬和海桿菌屬以及代表侵襲性肺腺癌等級類型2的多雷亞菌屬；聯(lián)合分析發(fā)現(xiàn)，腸道微生物群與血清代謝譜密切相關(guān)，Muri菌屬和巴氏梭菌是二者聯(lián)系的腸道核心菌屬，這為NSCLC早期診斷、預(yù)后評估以及侵襲性肺腺癌分級判定提供了新的生物標(biāo)志物。

腸道微生物群作為肺癌診斷的生物標(biāo)志物具有無創(chuàng)、方便、成本低等特點(diǎn)。然而，目前的研究主要聚焦于NSCLC患者腸道微生物群的特點(diǎn)，未來還需進(jìn)一步探索SCLC患者腸道微生物群的特點(diǎn)。此外，為了發(fā)現(xiàn)更多可早期標(biāo)記肺癌及其不同病理類型的生物標(biāo)志物，研究者需進(jìn)行更深入的基礎(chǔ)與臨床研究，并通過增加樣本量來驗證這些生物標(biāo)志物的診斷準(zhǔn)確度。

3.道微生物群對肺癌治療的影響

3.1.道微生物群對肺癌放化療的影響 腸道微生態(tài)調(diào)節(jié)與放化療結(jié)合可為肺癌提供新的治療策略。在臨床工作中發(fā)現(xiàn)，無論放療反應(yīng)如何，肺癌患者生存率提高與腸道微生物群更高的多樣性相關(guān)?；熕幬飼茐哪c道上皮細(xì)胞，造成腸道菌群失調(diào)，引起胃腸道反應(yīng)。ZHANG等［14］研究發(fā)現(xiàn)，化療后出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)的患者比化療后未出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)的患者明串珠菌科豐度顯著升高，提示明串珠菌科與化療所致的胃腸道反應(yīng)具有相關(guān)性。TIAN等［22］研究發(fā)現(xiàn)，丁酸梭菌可降低肺癌患者化療引起的腹瀉，減輕全身炎癥反應(yīng)，并維持體內(nèi)菌群平衡。MARTINI等［23］研究發(fā)現(xiàn)，瓊脂桿菌屬、經(jīng)黏液真桿菌屬豐度升高可能是使用靶向藥物西妥昔單抗+阿維魯單抗治療NSCLC患者預(yù)后良好的潛在生物標(biāo)志物。ZHAO等［19］對一期化療肺癌患者腸道微生物群分析發(fā)現(xiàn)，變形鏈球菌和卡氏腸球菌與更好的化療效果相關(guān)，而乳酸明串珠菌和惰性真桿菌與較差的化療效果相關(guān)。

3.2.道微生物群對肺癌免疫治療的影響 免疫療法是當(dāng)前最具前景的腫瘤治療方法，但不同患者對免疫療法的反應(yīng)不一。腸道和肺內(nèi)的微生物群在免疫治療中具有重要作用?？诜p歧桿菌可增強(qiáng)樹突狀細(xì)胞功能，促進(jìn)腫瘤微環(huán)境中CD8+T細(xì)胞啟動和聚集，其治療效果與程序性細(xì)胞死亡蛋白1（PD-1）及其配體1抑制劑相當(dāng)。雙歧桿菌聯(lián)合免疫療法能夠顯著抑制腫瘤生長，表明通過調(diào)整微生物群可提高免疫治療效果［14］。在小鼠中，兩歧雙歧桿菌菌株通過引起抗腫瘤宿主免疫反應(yīng)，與PD-1阻斷或奧沙利鉑治療協(xié)同降低腫瘤負(fù)擔(dān)，這可能與增強(qiáng)免疫刺激分子和代謝產(chǎn)物的生物合成來增強(qiáng)干擾素γ的產(chǎn)生有關(guān)［24］。腸道微生物群在免疫治療致敏中起著至關(guān)重要的作用。人參是一種天然的免疫調(diào)節(jié)劑。人參多糖聯(lián)合αPD-1單克隆抗體可通過增加微生物代謝產(chǎn)物戊酸和降低L-犬尿氨酸及犬尿氨酸/色氨酸，增強(qiáng)αPD-1單克隆抗體的抗腫瘤反應(yīng)，通過改變腸道微生物群使NSCLC患者對αPD-1單克隆抗體更敏感［25］。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）是治療NSCLC最有前景的免疫療法之一，但I(xiàn)CIs在不同患者中的療效參差不齊。晚期NSCLC患者腸道微生物群多樣性與抗PD-1免疫治療反應(yīng)有強(qiáng)烈的相關(guān)性。腸道微生物群高度多樣性患者表現(xiàn)出增強(qiáng)的記憶T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞特征。這些發(fā)現(xiàn)為預(yù)測和評估針對NSCLC的抗PD-1免疫療法具有重要意義［26］。腸道微生物群的多樣性增加與ICIs良好的治療反應(yīng)相關(guān)，而抗生素誘導(dǎo)的微生物失調(diào)與不良的治療反應(yīng)相關(guān)。腸道微生物群變化還與免疫治療相關(guān)性腹瀉相關(guān)。抗PD-1抗體治療后，一些肺癌患者會出現(xiàn)免疫治療相關(guān)性腹瀉。有研究發(fā)現(xiàn)，在無免疫治療相關(guān)性腹瀉的肺癌患者中擬桿菌屬豐度較高，而厚壁菌屬豐度較低［27］。

3.3.道微生物群對肺癌其他治療方法的影響 腸道微生物群的結(jié)構(gòu)受飲食、環(huán)境和遺傳因素影響，其結(jié)構(gòu)和功能改變會影響機(jī)體免疫力。老年人群腸道微生物多樣性下降，通過個性化營養(yǎng)來改善腸道微生物群狀況，能夠提高機(jī)體免疫力，降低肺癌的發(fā)生風(fēng)險［28］。營養(yǎng)不良和缺乏活動是引起肺癌病情加重和肺功能喪失的主要風(fēng)險因素。越來越多證據(jù)表明，微生物多樣性降低與不正確的生活方式有關(guān)。因此，保持健康的生活方式對于肺癌防治至關(guān)重要。有研究發(fā)現(xiàn)，每天口服纖細(xì)裸藻水提取物可通過改善腸道微生物群來延緩肺癌生長［29］。西黃丸是一種經(jīng)典的抗癌中藥配方，可用于各種惡性腫瘤的治療或輔助治療。有研究報道，西黃丸與安洛替尼聯(lián)合治療能夠顯著抑制肺癌小鼠腫瘤生長，經(jīng)測序分析發(fā)現(xiàn)，這與西黃丸能夠增加有益細(xì)菌類桿菌和g_norank_f_Muribaculaceae比例有關(guān)［30］。

通過補(bǔ)充外源性益生菌或通過改善生活方式提高內(nèi)源性有益腸道微生物群，可影響肺癌放化療、免疫治療和其他治療的效果，但由于個體差異，其治療效果參差不齊。通過補(bǔ)充益生元、益生菌來恢復(fù)各種有益細(xì)菌之間的平衡，能夠延長肺癌患者生存時間并提高其生活質(zhì)量。

綜上所述，腸道微生物群失調(diào)與肺癌的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，腸道微生物群及其代謝產(chǎn)物可作為肺癌診斷的潛在生物標(biāo)志物，具有無創(chuàng)、方便、成本低等特點(diǎn)，但目前的研究主要聚焦于NSCLC，未來還需進(jìn)一步探索在SCLC中的應(yīng)用。另外，腸道微生物群變化還能影響肺癌的治療效果，對肺癌患者腸道微生物群分析并進(jìn)行個體化腸道微生態(tài)調(diào)節(jié)，能夠提高抗腫瘤效果，減少治療副作用。