不同種類(lèi)降壓藥與骨質(zhì)疏松癥相關(guān)性研究進(jìn)展

李菊琴

青海大學(xué)附屬醫(yī)院老年一科,青海 西寧 810000

高血壓(hypertension,HTN)和骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis,OP)是影響中老年人群的兩種常見(jiàn)慢性疾病。OP由骨量減少和骨組織微結(jié)構(gòu)變化決定,導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥相關(guān)骨折風(fēng)險(xiǎn)增加,除給患者帶來(lái)痛苦和心理情緒的變化外,也給社會(huì)帶來(lái)了巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[1]。研究發(fā)現(xiàn)兩種疾病之間具有許多共同的危險(xiǎn)因素并相關(guān)[2],因此高血壓的管理可以為維持骨骼健康發(fā)揮作用。隨著高血壓患病率的不斷增加,降壓藥被廣泛使用,但目前關(guān)于不同種類(lèi)降壓藥對(duì)骨密度的影響或骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險(xiǎn)的結(jié)論尚未完全統(tǒng)一,本文通過(guò)總結(jié)近年來(lái)關(guān)于不同種類(lèi)降壓藥與骨質(zhì)疏松癥相關(guān)研究,對(duì)高血壓患者選擇合適降壓藥提供臨床指導(dǎo)。

1 利尿劑

1.1 噻嗪類(lèi)

噻嗪類(lèi)利尿劑(thiazide diuretics,TZD)長(zhǎng)期以來(lái)被廣泛用作降壓藥,研究發(fā)現(xiàn)該類(lèi)藥物在降壓的同時(shí)還能有效改善骨密度及降低骨折風(fēng)險(xiǎn)。一方面通過(guò)抑制遠(yuǎn)端小管中的氯化鈉協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白來(lái)減少尿鈣排泄,其次增加腸道鈣的吸收從而抑制甲狀旁腺素的分泌進(jìn)而減少骨吸收;另一方面刺激成骨細(xì)胞分化和通過(guò)抑制碳酸酐酶來(lái)抑制破骨細(xì)胞的骨吸收,對(duì)骨細(xì)胞產(chǎn)生直接影響[3]。一項(xiàng)關(guān)于高血壓患者使用噻嗪類(lèi)利尿劑與整體骨折風(fēng)險(xiǎn)的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)噻嗪類(lèi)藥物能夠降低骨折風(fēng)險(xiǎn)[4];同樣其他研究也發(fā)現(xiàn)TZD的使用能顯著增加絕經(jīng)后婦女抗骨質(zhì)疏松治療時(shí)的骨密度[5]。然而最近的一項(xiàng)薈萃分析表明噻嗪類(lèi)藥物并不能降低髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)[6],還有研究發(fā)現(xiàn)TZD對(duì)腰椎骨密度的積極影響僅在使用藥物超過(guò)365 d時(shí)才會(huì)出現(xiàn)[7]。噻嗪類(lèi)利尿劑導(dǎo)致的低鈉血癥、體位性低血壓和跌倒可能抵消其對(duì)骨密度的有利影響及骨折風(fēng)險(xiǎn)的降低[8]。

1.2 袢利尿劑

目前關(guān)于袢利尿劑與骨質(zhì)疏松癥相關(guān)性研究相對(duì)較少,研究發(fā)現(xiàn)袢利尿劑主要通過(guò)增加尿鈣排泄、改變血漿甲狀旁腺素水平的晝夜節(jié)律影響骨轉(zhuǎn)換導(dǎo)致骨密度降低,還可能因利尿劑的使用誘發(fā)體位性低血壓、電解質(zhì)紊亂等發(fā)生跌倒,從而增加骨折風(fēng)險(xiǎn)[9]。瑞典一項(xiàng)針對(duì)59 246例高血壓患者使用不同種類(lèi)降壓藥與髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性研究發(fā)現(xiàn)使用袢利尿劑與髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[10]。同樣,Batteux等[11]對(duì)骨質(zhì)疏松癥與常見(jiàn)藥物暴露相關(guān)性的研究證實(shí)了袢利尿劑能夠誘導(dǎo)骨質(zhì)疏松癥和(或)增加骨折風(fēng)險(xiǎn)。雖然目前關(guān)于該類(lèi)藥物與骨質(zhì)疏松癥的相關(guān)性研究較少,但基本都支持袢利尿劑與骨質(zhì)流失或增加骨折風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。

2 鈣通道阻滯劑

鈣通道阻滯劑(calcium channel blockers,CCB)通過(guò)阻滯電壓依賴(lài)L型鈣通道,減少細(xì)胞外鈣離子內(nèi)流、減弱心肌收縮力、降低心肌氧耗量,從而減慢心率、降低血壓。目前關(guān)于該類(lèi)藥物對(duì)骨密度影響或骨折風(fēng)險(xiǎn)結(jié)果并不相同。Zhang等[12]利用卵巢切除誘導(dǎo)的骨質(zhì)流失小鼠進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn),非洛地平可以通過(guò)抑制絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases,MAPK)通路磷酸化抑制破骨細(xì)胞分化和吸收,并改善小鼠雌激素依賴(lài)性骨丟失。雖然動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示出積極影響,Wu等[13]調(diào)查長(zhǎng)春市社區(qū)高血壓患者骨質(zhì)疏松癥患病率的研究發(fā)現(xiàn)CCB的使用增加了OP患病率,可能與此類(lèi)藥物抑制細(xì)胞外鈣離子內(nèi)流有關(guān)。然而瑞典人群的研究表明與非使用者相比,未發(fā)現(xiàn)CCB的使用與發(fā)生髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)之間存在顯著關(guān)聯(lián)[10]。因此需要更多的研究來(lái)明確該類(lèi)降壓藥與骨質(zhì)疏松癥的相關(guān)性。

3 腎素-血管緊張素醛固酮系統(tǒng)抑制劑

腎素-血管緊張素醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin aldosterone system,RAAS)是人體內(nèi)一種重要的調(diào)節(jié)體液、電解質(zhì)平衡和血壓的內(nèi)分泌系統(tǒng)[14]。經(jīng)典RAAS途徑:腎臟球旁細(xì)胞分泌腎素,激活血管緊張素原轉(zhuǎn)變?yōu)檠芫o張素Ⅰ,又在血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(angiotensin-converting enzyme,ACE)作用下形成血管緊張素Ⅱ(Angiotensin Ⅱ,AngⅡ),AngⅡ是目前已知最有效的升壓物質(zhì)。研究發(fā)現(xiàn)RAAS成分也在骨組織中表達(dá)并參與骨代謝,一方面AngⅡ通過(guò)與血管緊張素1型受體(angiotensin type 1 receptor,AT1R)結(jié)合抑制成骨細(xì)胞分化,另一方面上調(diào)核因子-κB受體活化因子配體(receptor activator of nuclear factor-kappa B ligand,RANKL)誘導(dǎo)骨吸收,導(dǎo)致骨量減少[15]。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotension-converting enzyme inhibitors,ACEI)或血管緊張素受體阻滯劑(angiotensin receptor blockers,ARB)抑制RAAS不僅可以降低血壓,還具有減少骨質(zhì)流失或降低骨折風(fēng)險(xiǎn)等積極作用,但目前關(guān)于兩類(lèi)藥物對(duì)骨骼的影響存在爭(zhēng)議。

3.1 ARB

ARB通過(guò)選擇性阻斷AngⅡ與AT1R結(jié)合(AngⅡ受體有兩種類(lèi)型:AT1R和AT2R)降低血壓。隨著RAAS成分在骨組織中的發(fā)現(xiàn),越來(lái)越多人開(kāi)始研究其中的可能機(jī)制,大部分研究都支持ARB能夠減少骨質(zhì)流失或降低骨折風(fēng)險(xiǎn)。Kutlu等[16]在去卵巢大鼠骨質(zhì)疏松模型研究中發(fā)現(xiàn)替米沙坦能夠逆轉(zhuǎn)由雌激素缺乏引起的骨量減少,該作用部分通過(guò)降低骨硬化蛋白(Sclerostin,Scl,骨形成的負(fù)調(diào)控因子,通過(guò)拮抗Wnt/β連環(huán)蛋白通路及調(diào)節(jié)RANKL來(lái)改變骨轉(zhuǎn)換)水平表達(dá)。在一項(xiàng)使用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合氯沙坦治療進(jìn)行性骨干發(fā)育異常(camurati-engelmann disease,CED,是一種罕見(jiàn)的常染色體顯性遺傳性硬化性骨病,該類(lèi)患者表現(xiàn)為顱骨和皮質(zhì)增厚,脊柱和髖部骨質(zhì)疏松和低促性腺素性功能減退癥)28個(gè)月[17],觀察到脊柱和臀部的骨量改善以及青春期發(fā)育。然而也有研究發(fā)現(xiàn)使用ARB類(lèi)藥物的高血壓患者骨密度與未使用者相比無(wú)明顯差異[18]。

3.2 ACEI

ACEI通過(guò)抑制ACE活性,減少AngⅡ生成降低血壓。同樣,關(guān)于ACEI對(duì)骨密度影響的研究也并不一致。有研究表明[13]ACEI的長(zhǎng)期使用(>2年)與降低骨折風(fēng)險(xiǎn)有關(guān),反之則風(fēng)險(xiǎn)增加;然而Holloway-Kew等[18]研究發(fā)現(xiàn)與非使用者相比,使用ACEI類(lèi)藥物的女性股骨頸、腰椎骨密度較低,男性患者沒(méi)有發(fā)現(xiàn)差異。Zhang等[19]研究發(fā)現(xiàn)ACEI能夠減輕高血壓大鼠的骨惡化,使用卡托普利12周時(shí)降低了大鼠的血壓和血清AngⅡ濃度,但增加了血清緩激肽濃度,而激肽受體阻滯劑能進(jìn)一步減少骨質(zhì)流失,從而表明了ACEI對(duì)骨質(zhì)流失的影響并不通過(guò)經(jīng)典的RAAS介導(dǎo),可能部分通過(guò)激肽系統(tǒng)(kinin-kallikrein system,KKS,是一種內(nèi)源性多蛋白級(jí)聯(lián)反應(yīng),該系統(tǒng)在血管舒張、平滑肌收縮、心臟保護(hù)、血管通透性和血壓控制中起著至關(guān)重要的作用[20])介導(dǎo),從而解釋了ACEI的使用與骨質(zhì)流失增加有關(guān),而ARB則沒(méi)有影響。

另外,不同研究之間出現(xiàn)差異的一個(gè)原因可能是遺傳因素,研究發(fā)現(xiàn)RAAS相關(guān)基因的多態(tài)性與骨質(zhì)疏松性骨折的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)[21],強(qiáng)化了遺傳因素在骨質(zhì)疏松癥及其并發(fā)癥的發(fā)病機(jī)制中的重要性。另一種可能性與存在兩種AngⅡ受體有關(guān),ACEI抑制AngⅡ的產(chǎn)生,但ARB只特異性阻斷AT1R,通過(guò)AT2R介導(dǎo)的功能仍然持續(xù),目前尚不清楚是否影響骨骼。關(guān)于AngⅡ在骨代謝中作用的研究表明,它可能是一種預(yù)防高血壓患者骨質(zhì)流失的治療方法。以上研究表明關(guān)于RAAS抑制藥物預(yù)防與年齡相關(guān)的骨質(zhì)流失方面具有性別和種族特異性。

4 β受體拮抗劑

交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮使血壓升高,β受體拮抗劑(beta-blockers,BB)能夠選擇性地與β腎上腺素能受體(beta-adrenergic receptors,β-ARs,包括β1-AR、β2-AR和β3-AR)結(jié)合有效降低血壓。研究發(fā)現(xiàn)高血壓與骨髓中酪氨酸羥化酶的表達(dá)增加(反映了交感神經(jīng)的興奮)有關(guān)[22],交感神經(jīng)過(guò)度活躍增加了骨吸收并減少骨形成,從而導(dǎo)致骨折。除了心肌、支氣管平滑肌外,Khosla等[23]研究發(fā)現(xiàn)在人骨細(xì)胞中也含有β1-AR和β2-AR,且主要通過(guò)β1-AR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)人體骨代謝。一項(xiàng)針對(duì)敘利亞40歲以上絕經(jīng)后高血壓女性服用β受體拮抗劑的平均總腰椎骨密度與未服用兩者的女性相比顯著增加[24],同樣另一項(xiàng)研究也發(fā)現(xiàn)了這種相關(guān)性[25]。此外,基因研究也為該類(lèi)藥物對(duì)骨骼影響提供了依據(jù),Nevola等[26]對(duì)社區(qū)老年人血液微小核糖核酸(MicroRNA,miRNA)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)9種miRNA與股骨、腰椎骨密度和BB使用有關(guān),且與非使用者相比骨密度增加。然而最新的薈萃分析指出使用β受體拮抗劑并不能降低髖部骨折發(fā)生率[6]。雖然β受體拮抗劑不是治療高血壓的首選藥物,但該類(lèi)降壓藥對(duì)于骨質(zhì)疏松癥風(fēng)險(xiǎn)增加的高血壓患者的骨骼可能有額外益處。

綜上所述,不同種類(lèi)降壓藥對(duì)骨密度的影響或骨折風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)聯(lián)似乎是復(fù)雜和個(gè)體化的,目前除了袢利尿劑與更大的骨折風(fēng)險(xiǎn)相關(guān),其他降壓藥對(duì)骨骼影響的結(jié)論仍無(wú)定論。對(duì)于人群研究,可能需要結(jié)合遺傳、流行病學(xué)、隨機(jī)研究以及口服降壓藥過(guò)量導(dǎo)致體位性低血壓等不良反應(yīng)對(duì)于老年人跌倒的影響等多種因素。由于降壓藥的廣泛應(yīng)用,因此在規(guī)劃高血壓患者長(zhǎng)期降壓治療時(shí),還應(yīng)考慮降壓藥對(duì)骨骼的影響。